DE3441636C2

DE3441636C2 - Ultraviolett-Absorber, enthaltend neue Chalkon-Derivate

Info

Publication number: DE3441636C2
Application number: DE3441636A
Authority: DE
Inventors: Genji Imokawa; Naotake Takaishi; Tohru Tejima; Koichi Nakamura; Michihiro Hattori; Shinichi Masuda
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1983-11-17
Filing date: 1984-11-14
Publication date: 1994-10-20
Anticipated expiration: 2004-11-15
Also published as: DE3441636A1; GB8427998D0; GB2149789A; GB2149789B; FR2555167B1; FR2555167A1; JPS60109544A; JPH0329057B2; US4584190A

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs.

Ultraviolettstrahlen führen bekanntermaßen zu verschiedenen Veränderungen der Haut. Unter dermatologischen Gesichtspunkten wird eine grobe Einteilung der Ultraviolettstrahlen auf der Basis der Wellenlängen vorgenommen, und zwar in eine langwellige Ultraviolettstrahlung von 400 bis 320 nm, eine mittelwellige Ultraviolettstrahlung von 320 bis 290 nm und eine kurzwellige Ultraviolettstrahlung unter 290 nm. Diese Strahlen werden als UV-A, UV-B bzw. UV-C bezeichnet.

Eine typische Quelle für UV-Strahlen, denen ein Mensch ausgesetzt sein kann, stellt das Sonnenlicht dar. Bei den ultravioletten Strahlen aus dem Sonnenlicht, welche die Erdoberfläche erreichen können, handelt es sich um UV-A und UV-B. UV-C wird innerhalb der Ozonschicht absorbiert und erreicht kaum die Erdoberfläche. Unter den Ultraviolettstrahlen, welche die Erdoberfläche erreichen, wirkt UV-B unter Bildung von Erythema und Blasen und führt zu Hautveränderungen, wie einer beschleunigten Bildung von Melanin oder einer Pigmentierung. Derartige Erscheinungen treten auf, falls die Haut mit einer Lichtmenge bestrahlt wird, welche ein bestimmtes Niveau übersteigt. Im Gegensatz dazu hat man bisher angenommen, daß UV-A keine wesentlichen Veränderungen der Haut bewirkt. In jüngster Zeit wurde jedoch durch Elektronenmikroskopie sowie durch histochemische Techniken festgestellt, daß die Haut sogar durch UV-A-Bestrahlung verändert wird. Es wurde speziell festgestellt, daß die Energie von UV-A im Unterschied zu UV-B bis ins Innere der Haut vordringt und zu geringfügigen chronischen Änderungen bei den elastischen Fasern der Blutgefäßwände und des Bindegewebes führt. Man nimmt an, daß diese Änderungen zu einer beschleunigten Alterung der Haut führen. Es ist ferner bekannt, daß UV-A auch im Sinne einer Melanisierung der Haut wirkt (zeitlich beschränkte Melanisierung), und zwar unmittelbar nach Bestrahlung der Haut, und ferner im Sinne einer Steigerung der degenerativen Wirkung von UV-B auf die Haut wirkt. Man nimmt daher an, daß UV-A einer der Faktoren ist, der zur Entwicklung und Ausbreitung von Muttermalen und Sommersprossen führt.

Es ist somit wichtig, die Haut nicht nur gegenüber UV-B, sondern auch gegenüber UV-A zu schützen, und zwar unter dem Gesichtspunkt, die Haut vor einer vorzeitigen Alterung und der Entwicklung und Ausbreitung von Muttermalen und Sommersprossen zu bewahren.

Bisher sind jedoch nur wenige Untersuchungen der Wirkung von UV-A auf die Haut durchgeführt worden, und es stehen lediglich wenige Substanzen zur Verfügung, welche in der Lage sind, bei Applikation auf die Haut eine wirksame Absorption von UV-A zu bewirken. Die bekannten Verbindungen umfassen Dibenzoylmethan-Derivate und Zimtsäure-Derivate (DE-OS 27 28 241 und 27 28 243 sowie JS-OS 51-61641, 52-46056, 57-59840 und 57-197209).

Es besteht somit ein großer Bedarf hinsichtlich der Entwicklung von Schutzmitteln, welche in der Lage sind, schädliche UV-A zu absorbieren und die menschliche Haut in wirksamer Weise vor dieser Strahlung zu schützen. Derartige Schutzmittel sollten den folgenden Anforderungen genügen:

(1) Es hat eine maximale Absorptionskapazität bei einer Wellenlänge im Bereich von 350 nm;
(2) es hat einen befriedigend hohen molaren Absorptionskoeffizienten bei der obigen Wellenlänge;
(3) es hat eine geringe Absorptionsfähigkeit für sichtbares Licht, da eine Anfärbung von kosmetischen Mitteln nicht erwünscht ist, d. h. die Absorptionsfähigkeit sollte oberhalb 400 nm nahezu Null sein (ε0);
(4) es hat eine hohe Stabilität gegenüber Hitze und Licht;
(5) es hat keine toxischen, reizenden oder andere schädliche Wirkungen gegenüber der Haut;
(6) es hat eine gute Kompatibilität mit kosmetischen Substraten;
(7) es wird bei Applikation auf die Haut nicht leicht perkutan absorbiert oder durch Schwitzen entfernt, d. h. seine Wirksamkeit ist dauerhaft.

Bei Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, daß bestimmte Derivat-Typen des Chalkons, einer bekannten Pflanzenkomponente, die obigen Anforderungen erfüllen und somit wirksam zum Schutz der Haut gegenüber UV-A eingesetzt werden können.

Es hat sich insbesondere gezeigt, daß bereits ein Gehalt von nur 2 Gewichts-% der neuen Verbindungen der unten stehenden Formel (I) zu einer drastischen Erhöhung des Hautschutzfaktors gegen UV-A-Strahlen führt. Die kürzeste UV-A-Bestrahlungszeit, die bei einer nicht behandelten Haut zur Entwicklung von Erythema führt, wird bei Anwendung eines erfindungsgemäßen Mittels auf mehr als das 6fache verlängert. Ein Hautschutzfaktor von 6 oder mehr bedeutet eine hervorragende UV-A-Schutzwirkung. Es ist hierbei zu berücksichtigen, daß auf dem Markt der Sonnenschutzmittel bereits Mittel mit einem Lichtschutzfaktor von 4 oder darunter wertvolle Handelsprodukte darstellen. Derartigen Handelsprodukten sind die erfindungsgemäßen Erzeugnisse mit einem Lichtschutzfaktor von etwa 6 bis 8 weit überlegen.

Es ist andererseits kein Stand der Technik bekannt, der die Lichtschutzwirkung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. die erzielbaren hohen Lichtschutzfaktoren nahelegt. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel und das Ausmaß der Wirksamkeit sind somit im Hinblick auf den Stand der Technik überraschend.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung eines Ultraviolett-Absorbers mit hervorragender Schutzwirkung gegenüber UV-A. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Ultraviolett-Absorber, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt von 0,1 bis 20 Gewichts-% eines Chalkon-Derivats der allgemeinen Formel (I)

wobei R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und R₂ eine lineare oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.

In Fig. 1 sind als graphische Darstellung die SPF-Werte der erfindungsgemäßen Produkte 1 bis 7 und der Vergleichsprodukte 1 und 2 dargestellt.

Die neuen Chalkon-Derivate der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Man kann insbesondere gemäß der nachfolgenden Reaktionssequenz 4-Methoxybenzaldehyd und 4-Hydroxyacetophenon einer Kondensationsreaktion unterwerfen, um 4-Alkoxy-4′-hydroxychalkon (II) zu erhalten, gefolgt von einer Acylierung, wobei ein angestrebtes Chalkon-Derivat (I) erhalten wird.

wobei R₁ und R₂ jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.

Das Ausgangsmaterial Hydroxychalkon (II), wobei R₁ für eine Methylgruppe steht, ist bekannt [T. Szell et al., Can. J. Chem., 42, 2417 (1964); Can J. Chem., 43, 2134 (1965); D. Vorlander, Chem. Ber., 58, 118 (1925); G. Sipos et al., Chem. Abstr., 59, 5059 (1963)]. Es kann unter Verwendung von Säuren- oder Basenkatalysatoren in hoher Ausbeute hergestellt werden.

Die Acylierung des Hydroxychalkons (II) kann durchgeführt werden, indem man eine herkömmliche Acylierungsreaktion anwendet. Man kann beispielsweise ein Verfahren anwenden, bei dem ein korrespondierendes Carbonsäure anhydrid [(R₂CO)₂O] mit der Verbindung (II) umgesetzt wird, wobei man Pyridin oder ein Natriumsalz einer korrespondierenden Carbonsäure einsetzt. Man kann auch ein Verfahren anwenden, bei dem ein Säurechlorid (R₂COCl) umgesetzt wird unter Verwendung von Basenkatalysatoren, welche keine Nucleophilie aufweisen.

Bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) steht R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R₂ ist eine lineare oder verzweigte aliphatische Kohlenwasser stoffgruppe mit 2 bis 24 und vorzugsweise 4 bis 20 Koh lenstoffatomen.

Die erfindungsgemäßen Ultraviolett-Absorber werden er halten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) bekannten Substraten für Kosmetika auf herkömmliche Weise zusetzt. Die Absorber können in Form von Cremes, Lösungen, Ölen, Sprays, Stiften, Emulsionen, Fondcremes und Salben bereitet werden.

Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Substraten für Salben oder Cremes vermischt werden, erhält man ölige oder nicht-ölige Anti-Sonnenbrandsalben oder Hautcremes. In ähnlicher Weise erhält man bei Vermischen der Verbindung mit Lösungsmitteln (oder gegebenenfalls Emulgatoren) Anti-Sonnenbrandöl, -lotionen oder Haut schutzmittel. Die für die obigen Zwecke geeigneten Substrate oder Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, wie feste oder flüssige Paraffine, Kristallöl, Ceresin, Ozokerit und Montanwachs; Pflanzenöle, tierische Öle und Fette sowie Wachs, wie Olivenöl, Erdwachs, Karnaubawachs, Lanolin und Spermöl; aliphatische Säuren und Ester derselben, wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Glycerin-monostearat, Glycerin-distearat, Glycerin-monooleat, Isopropylmyristat, Isopropylstearat und Butylstearat; sowie Alkohole, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Palmitylalkohol und Hexyldodecylalkohol. Darüber hinaus kann man mehrwertige Alkolole, welche als Feucht haltemittel dienen, wie Glykol, Glycerin oder Sorbit, ebenfalls verwenden.

Die Menge an Verbindung (I) in dem Ultraviolett-Absorber kann je nach dem Typ der Präparation variieren und ist nicht kritisch. Es reicht aus, wenn eine wirksame Menge der Verbindung (I) vorliegt. Die Menge beträgt im allgemeinen 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Mittel.

Die Verbindung (I) kann als alleiniger wirksamer Bestandteil des erfindungsgemäßen Ultraviolett-Absorbers vorliegen. Bei der Verwendung als Anti-Sonnenbrand-Kosmetikum ist es jedoch bevorzugt, andere UV-B-Absorber in Kombination zu verwenden. Bespiele der UV-B-Absorber umfassen p-Methylbenzyliden-D,L-campher oder dessen Natriumsulfonat, Natrium-2-phenylbenzimidazol-5-sulfonat, Natrium- 3,4-dimethylphenylglyoxylat, 4-Phenylbenzophenon, Isooctyl- 4-phenylbenzophenon-2′-carboxylat, p-Methoxycinnamat, 2-Phenyl-5-methylbenzoxazol und p-Dimethylaminobenzoat.

Außer den obigen Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Ultraviolett-Absorber außerdem verschiedene Additive umfassen. Geeignete Additive sind beispielsweise W/O- und O/W-Emulgatoren. diese Emulgatoren sind im Handel erhältlich. Darüber hinaus seien erwähnt: Verdickungsmittel oder Additive, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Tragant, Agar-Agar und Gelatine. Falls erforderlich, können Parfüme, Konservierungsstoffe, Feuchthaltemittel, Emul sionsstabilisatoren, medizinische Wirkstoffe und/oder physiologisch zulässige Farbstoffe zugesetzt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Untersuchungs beispielen, Bezugsbeispielen und Beispielen näher erläutert.

Untersuchungsbeispiel 1

Es werden Cremes mit einem Gehalt von 2% der erfindungs gemäßen Verbindungen verwendet zur Bestimmung eines Hautschutzeffekts gegenüber UV-A-Bestrahlung. Bei diesem Test wird eine Creme mit der Formulierung gemäß Beispiel 9 (erfindungsgemäßes Produkt 4) eingesetzt. Ferner werden Cremes eingesetzt, bei denen das in der Creme- zusammensetzung von Beispiel 9 verwendete 4-Methoxy-4′- palmitoyloxychalkon ersetzt wurde durch 4-Methoxy-4′- methyl-verzweigt.-isostearoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt 1), 4-Methoxy-4′-lineares-stearoyloxychalcon (erfindungsgemäßes Produkt 2), 4-Methoxy-4′- oleoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt 3), 4-Methoxy- 4′-octanoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt 5), 4-Methoxy-4′-hexanoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt 6) bzw. 4-Methoxy-4′-propanoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt 7). Der Test wurde gemäß dem Verfahren von Gschnait et al [Archives of Dermatological Research 263, 181-188 (1978)] durchgeführt. Dabei wurden, genauer gesagt, Meerschweinchen auf dem Rücken rasiert, um die Haut freizulegen. Die Empfindlichkeit gegenüber UV-A wurde gesteigert, indem man den Meerschweinchen 8-Meth oxypsoralen intracelial verabreichte. Anschließend wurden die erfindungsgemäßen Cremes 1 bis 7 auf die freigelegte Haut in einer Menge von 2 mg/cm² appliziert.

15 min nach der Applikation wird die UV-A-Bestrahlung durchgeführt. 24 h nach der Bestrahlung wird die Haut daraufhin untersucht, ob sich Erythema entwickelt haben oder nicht. Die kürzeste UV-A-Bestrahlungszeit, welche zum Auftreten von Erythema auf der Haut führt, wird be stimmt. Diese kürzeste Zeit wird verglichen mit der kürzesten UV-A-Bestrahlungszeit, die zur Entwicklung von Erythema auf einer nichtbehandelten Haut führt. Gemäß der folgenden Gleichung wird ein Sonnenschutz-Faktor (im folgenden als SPF abgekürzt) berechnet. Auf der Basis dieses Faktors wird der Hautschutzeffekt der jeweiligen Verbindungen bestimmt. Zu Vergleichszwecken wird die in Beispiel 9 verwendete Cremebasis allein (Ver gleichsprodukt 1) sowie Vaseline (Vergleichsprodukt 2) verwendet.

Die Ergebnisse dieses Tests zeigen, daß die Cremebasis allein und Vaseline die Haut vor ultraviolettem Licht nicht schützen können. Andererseits zeigen die Cremes mit einem Gehalt an 2% der erfindungsgemäßen Verbindungen SPF-Werte von etwa 6 bis 8 und schützen somit die Haut wirksam gegen UV-A-Licht.

Bezugsbeispiel 1 Synthese von 4-Methoxy-4′-hydroxychalkon

In 5 l einerEthanollösung, umfassend 500 g (3,67 Mol) Anisaldehyd und 500 g (3,67 Mol) 4-Hydroxyacetophenon, tropft man eine wäßrige Lösung (600 ml) von 250 g Natrium hydroxid ein, und zwar während etwa 80 min in einem Stickstoffstrom. Anschließend wird das Gemisch auf 50°C erhitzt und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es werden 2 l 12%ige Chlor wasserstoffsäure zugesetzt und dann 4 l Wasser. Danach scheiden sich Kristalle ab. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und rasch mit Ethanol gewaschen. Anschließend werden sie unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 750 g der angestrebten Verbindung erhält (2,95 Mol, Ausbeute 80%). Die Verbindung wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält hellgelbe, prismatische, gereinigte Kristalle. Der Schmelzpunkt und verschiedene spektrale Daten der Verbindung stimmen mit denen einer Referenzverbindung überein; Fp. 189,5°C (188 bis 190°C bei der Referenzverbindung).

Beispiel 1 Synthese von 4-Methoxy-4′-methyl-verzweigt.-isostearoyl- oxychalkon

10,17 g (0,04 Mol) 4-Methoxy-4′-hydroxychalkon, erhalten in Bezugsbeispiel 1, und 6,33 g (0,080 Mol) Pyridin werden in 100 ml Methylenchlorid aufgelöst, das zuvor mit Calciumchlorid getrocknet wurde. Dazu tropft man eine ge trocknete Methylenchlorid(20 ml)-Lösung von Methyl-verzweigt.- isostearoylchlorid innerhalb von 10 min unter Eiskühlung und unter Rühren. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und 20 min refluxiert, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen, dem konz. Chlorwasser stoffsäure zugesetzt wurde, um das Gemisch sauer zu machen (pH=1). Anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, nachfolgend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält die angestrebte Verbindung im wesentlichen quantitativ. Der Schmelzpunkt und die spektralen Daten der Verbindung sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Beispiele 2 bis 7

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt. Anstelle des Methyl-verzweigt.-isostearoylchlorids verwemdet man jedoch Propionylchlorid, Hexanoylchlorid, Octanoylchlorid, Palmitoylchlorid, Stearoylchlorid bzw. Oleoylchlorid, wobei man die jeweils angestrebten Verbindungen erhält. Die Schmelzpunkte und verschiedene spektrale Daten dieser Verbindungen sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

Beispiel 8 Creme vom O/W-Typ

Eine Masse der folgenden Rezeptur wird auf herkömmliche Weise verarbeitet, um eine Creme vom O/W-Typ zu erhalten.

Rezeptur
Gew.-%
4-Methoxy-4′-methyl-verzweigt.-isostearoyloxychalkon
2,0
Stearinsäure	1,0
oleophiles Monostearin-glycerid	2,0
Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat	1,0
Cetylalkohol	1,0
Stearylalkohol	1,0
Squalen	10,0
flüssiges Paraffin	20,0
Vaseline	5,0
Butylparaben	0,1
Methylparaben	0,1
Triethanolamin	1,0
Glycerin	10,0
Parfüm	geeignete Menge
Wasser	Rest
	100,0

Beispiel 9 Creme vom W/O-Typ

Eine Masse der folgenden Rezeptur wird zur Herstellung einer Creme vom W/O-Typ verwendet.

Rezeptur
Gew.-%
4-methoxy-4′-palmitoyloxychalkon
2,0
Sorbitan-sesquioleat	4,0
Aluminiumstearat	0,5
Cetylalkohol	4,0
flüssiges Paraffin	16,0
Squalen	10,0
Isopropylmyristat	5,0
Natriumbenzoat	0,3
Glycerin	10,0
Parfüm	geeignete Menge
Wasser	Rest
	100,0

Beispiel 10 Emulsion vom O/W-Typ

Eine Masse der folgenden Rezeptur wird zur Herstellung einer Emulsion vom O/W-Typ verwendet.

Rezeptur
Gew.-%
4-Methoxy-4′-octanoyloxychalkon
3,0
Stearinsäure	2,0
Sorbitan-monostearat	1,5
Polyoxyethylen-sorbitan-monostearat	1,0
Cetylalkohol	0,4
Stearylalkohol	0,3
Isopropylmyristat	7,0
Squalen	5,0
flüssiges Paraffin	5,0
festes Paraffin	2,0
Ethylparaben	0,1
Methylparaben	0,1
Carbopol	0,2
Kaliumhydroxid	0,4
Parfüm	geeignete Menge
Wasser	Rest
	100,0

Beispiel 11 Lotion

Eine Masse der folgenden Rezeptur wird zur Herstellung einer Lotion verwendet.

Rezeptur
Gew.-%
4-Methoxy-4′-hexanoyloxychalkon (erfindungsgemäßes Produkt)
2,0
Polyoxyethylen(23)-laurylether	4,0
Ethanol	10,0
Glycerin	3,0
Dipropylenglykol	7,0
Milchsäure	0,05
Natriumlactat	0,12
Methylparaben	0,1
Parfüm	geeignete Menge
Farbstoff	geringe Menge
Wasser	Rest
	100,0

Claims

Ultraviolett-Absorber, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,1 bis 20 Gewichts-% eines Chalkon-Derivats der allgemeinen Formel (I) wobei R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und R₂ eine lineare oder verzweigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.