CA1246600A - Derives du 3-benzylidene camphre, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents de protection contre les rayons uv et en tant que medicaments - Google Patents
Derives du 3-benzylidene camphre, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents de protection contre les rayons uv et en tant que medicamentsInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux dérivés de 3-benzylidène camphre répondant à la formule générale: <IMG> (I) dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2, -COO?M?, -CHO, -CH(OR4)2 ou -CH2OR4, R2 étant un radical alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maxium 20 atomes de carbone, éventuellement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, M désignant un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, et R4 désignant H, alkyle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone. Les composés selon l'invention sont utiles en tant qu'agents de protection contre les rayons UV et comme médicaments pour le traitement des affections dermatologiques et rhumatismales; ils présentent également une activité antitumorale.
Description
iz~
La présente invention est relative à de nouveaux composés dérivés du 3-benzylidène camphre, ainsi qu'~ leur procédé de préparation et à leur utilisation pour la protec--tion contre le rayonnement ultraviolet dans le domaine cosmétique et en tant que médicaments.
On sait que les radiations lumineuses de longueurs d'onde comprises entre 280 et 400 nm permettent le brunisse-ment de l'épiderme humain et que les rayons de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm connus sous la dénomina-tion W-B provoquent également des érythèmes et des br~lures cutanées qui peuvent nuire au développement du bronzage.
On connait déjà l'utilisation de composés actifs dans la zone de longueurs d'onde 280-320 nm précitée. Le brevet américain No. 3.781.417 décrit à titre d'absorbeur d' W-B le 3-(4'-méthylbenzylidène)-camphre dont le maximum d'absorption se situe à 297 nm. Ce composé présente une bonne solubilité dans les huiles, mais est insoluble dans l'eau.
D'autres dérivés du benzylidène camphre sont également connus pour posséder des propriétés d'absorption dans la zone de longueurs d'onde 280-320 nm. Il s'agit des dérivés du benzylidène camphre comportant un radical ammonium quaternai-re sur le noyau benzénique en position para par rapport au radical bornylidene selon le brevet frangais ~o, 2.199.971, des dérivés du benzylidène camphre sulfonés sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzénique selon les brevets fran~ais ~os 2.~82.426 et 2.236.515, des dérivés du p-méthylbenzylidène camphre substitués sur le groupe p-méthyle selon les brevets franc,ais 30 ~os 2.383.904, 2.402.647 et 2.421.878.
On sait par ailleurs que les con,stituants entrant dans les préparations cosmétiques et en particulier certains colorants des compositions tinctoriales, des laques colorées pour cheveux, des shampooings, des lotions de mise en plis, des produits de maquillage tels que les crèmes teintées, les vernis à ongles, les bâtons de rouge à lèvres, ne possèdent pas toujours une stabilité suffisante à la lumière et qu'ils se dégradent sous l'action des radiations lumineuses.
Il est apparu souhaitable d'élargir le ~roupe de composés susceptibles d'absorber les rayons W-B, présentant une bonne solubilité dans les solvants et supports cosméti-ques usuels et protégeant aussi bien l'épiderme humain que les divers produits sensibles à ces radiations par application sur la peau ou incorporation aux produits, préparations et compositions sensibles à ces radiations.
La Demanderesse a découvert que certains dérivés du 3-benzylidène camphre présentaient, de manière surprenante, de bonnes propriétés filtrantes vis-à-vis des rayons W-B, étaient parfaitement solubles dans les solvants cosmétiques usuels et présentaient une bonne stabilite thermique et une excellente stabilité photochimique.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de 3-benzylidène camphre répondant à la formule générale:
R
~ (I) ~ 13 R ~ Rl L 6~
dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et Rl désigne un groupement -COOR2, -CONHR2, -C0 ~M~, -CH0, -CH~OR4)2 ou -CH20R4, dans lequel:
R2 est un radical alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au ma~imum 20 atomes de carbone, éventuel-lement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N (R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxylalkyle en Cl à C4, et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels R et R' ne désignent pas simultanément un radical méthyle ou éthyle.
Parmi les radicaux R2 et R4 préférés, on peut citer les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, 2-éthylhexyle.
Selon la nature du substituant Rl, les composés de ~ormule (I) selon l'invention sont hydrosolubles ou liposolu-bles. Lorsque Rl désigne un groupement -COOR2 ou -CO~HR2, ils sont solubles dans les huiles, lorsque Rl désigne -COO~M~, M
étant aifférent d'un atome d'hydrogène, ils sont solubles dans l'eau.
:~2~ 0 La présente invention vise également un procédé de préparation des composés nouveaux de formule (I).
Les composés de formule (I) sont obtenus selon les trois schémas réactionnels suivants:
1) R = H et R' = méthyle ou éthyle -~ bromation ~ hydrolyse ~>
(II) (III) ~ ~ condensation oxydation ~ +(alkyle-0)2PCH2CooR2 (VI) WITTIG-HOR~ER
~3 ~
~ CH ~ ~ C
H0 R' 0 R' (IV) (V) ~ +(alkyle-0~2 P-ON
R' CH
¦I) C2~2 Ce procédé est une succession de 4 synthèses clas-siques, la premiare étant une bromation généralement effectuée en milieu solvant inerte à l'aide d'un agent de bromation tel que le N-bromosuccinimide, à la température de reflux du mélange. Cette bromation est suivie d'une hydrolyse à la sou-de, à une température voisine de 100C, du dérivé bromé obtenu.
La troisième étape consiste en une oxydation d'un alcool secondaire en cétone à l'aide par exemple d'un mélange bichromate de potassium/acide sulfurique concentré. La der-nière étape est une réaction connue sous le nom de condensa-tion de WITTIG que l'on peut définir comms étant la condensa-tion d'un sel de triarylphosphonium sur une fonction carbonyle pour conduire à un groupement ou à un composé insaturé. Cette condensation s'effectue dans un solvant polaire comme le té-trahydrofuranne en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium; en général, dans le cas où le cation associé ~ la base est le sodium, on ajoute aussi de très faibles quantités de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane qui a pour fonction d'augmenter la basicité du milieu. Dans le procédé de l'in-vention~ on utilise un phosphonate de formule (VI) au lieu d'unsel de phosphonium, o~ alkyle désigne de préférence méthyle ou éthyle et R2 a la signification précitée, il s'agit donc d'une condensation de WITTIG modifiée (réaction de WITTIG-HORNER).
La présente invention est relative à de nouveaux composés dérivés du 3-benzylidène camphre, ainsi qu'~ leur procédé de préparation et à leur utilisation pour la protec--tion contre le rayonnement ultraviolet dans le domaine cosmétique et en tant que médicaments.
On sait que les radiations lumineuses de longueurs d'onde comprises entre 280 et 400 nm permettent le brunisse-ment de l'épiderme humain et que les rayons de longueurs d'onde comprises entre 280 et 320 nm connus sous la dénomina-tion W-B provoquent également des érythèmes et des br~lures cutanées qui peuvent nuire au développement du bronzage.
On connait déjà l'utilisation de composés actifs dans la zone de longueurs d'onde 280-320 nm précitée. Le brevet américain No. 3.781.417 décrit à titre d'absorbeur d' W-B le 3-(4'-méthylbenzylidène)-camphre dont le maximum d'absorption se situe à 297 nm. Ce composé présente une bonne solubilité dans les huiles, mais est insoluble dans l'eau.
D'autres dérivés du benzylidène camphre sont également connus pour posséder des propriétés d'absorption dans la zone de longueurs d'onde 280-320 nm. Il s'agit des dérivés du benzylidène camphre comportant un radical ammonium quaternai-re sur le noyau benzénique en position para par rapport au radical bornylidene selon le brevet frangais ~o, 2.199.971, des dérivés du benzylidène camphre sulfonés sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzénique selon les brevets fran~ais ~os 2.~82.426 et 2.236.515, des dérivés du p-méthylbenzylidène camphre substitués sur le groupe p-méthyle selon les brevets franc,ais 30 ~os 2.383.904, 2.402.647 et 2.421.878.
On sait par ailleurs que les con,stituants entrant dans les préparations cosmétiques et en particulier certains colorants des compositions tinctoriales, des laques colorées pour cheveux, des shampooings, des lotions de mise en plis, des produits de maquillage tels que les crèmes teintées, les vernis à ongles, les bâtons de rouge à lèvres, ne possèdent pas toujours une stabilité suffisante à la lumière et qu'ils se dégradent sous l'action des radiations lumineuses.
Il est apparu souhaitable d'élargir le ~roupe de composés susceptibles d'absorber les rayons W-B, présentant une bonne solubilité dans les solvants et supports cosméti-ques usuels et protégeant aussi bien l'épiderme humain que les divers produits sensibles à ces radiations par application sur la peau ou incorporation aux produits, préparations et compositions sensibles à ces radiations.
La Demanderesse a découvert que certains dérivés du 3-benzylidène camphre présentaient, de manière surprenante, de bonnes propriétés filtrantes vis-à-vis des rayons W-B, étaient parfaitement solubles dans les solvants cosmétiques usuels et présentaient une bonne stabilite thermique et une excellente stabilité photochimique.
La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de 3-benzylidène camphre répondant à la formule générale:
R
~ (I) ~ 13 R ~ Rl L 6~
dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et Rl désigne un groupement -COOR2, -CONHR2, -C0 ~M~, -CH0, -CH~OR4)2 ou -CH20R4, dans lequel:
R2 est un radical alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au ma~imum 20 atomes de carbone, éventuel-lement substitué par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N (R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxylalkyle en Cl à C4, et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels R et R' ne désignent pas simultanément un radical méthyle ou éthyle.
Parmi les radicaux R2 et R4 préférés, on peut citer les radicaux: méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, 2-éthylhexyle.
Selon la nature du substituant Rl, les composés de ~ormule (I) selon l'invention sont hydrosolubles ou liposolu-bles. Lorsque Rl désigne un groupement -COOR2 ou -CO~HR2, ils sont solubles dans les huiles, lorsque Rl désigne -COO~M~, M
étant aifférent d'un atome d'hydrogène, ils sont solubles dans l'eau.
:~2~ 0 La présente invention vise également un procédé de préparation des composés nouveaux de formule (I).
Les composés de formule (I) sont obtenus selon les trois schémas réactionnels suivants:
1) R = H et R' = méthyle ou éthyle -~ bromation ~ hydrolyse ~>
(II) (III) ~ ~ condensation oxydation ~ +(alkyle-0)2PCH2CooR2 (VI) WITTIG-HOR~ER
~3 ~
~ CH ~ ~ C
H0 R' 0 R' (IV) (V) ~ +(alkyle-0~2 P-ON
R' CH
¦I) C2~2 Ce procédé est une succession de 4 synthèses clas-siques, la premiare étant une bromation généralement effectuée en milieu solvant inerte à l'aide d'un agent de bromation tel que le N-bromosuccinimide, à la température de reflux du mélange. Cette bromation est suivie d'une hydrolyse à la sou-de, à une température voisine de 100C, du dérivé bromé obtenu.
La troisième étape consiste en une oxydation d'un alcool secondaire en cétone à l'aide par exemple d'un mélange bichromate de potassium/acide sulfurique concentré. La der-nière étape est une réaction connue sous le nom de condensa-tion de WITTIG que l'on peut définir comms étant la condensa-tion d'un sel de triarylphosphonium sur une fonction carbonyle pour conduire à un groupement ou à un composé insaturé. Cette condensation s'effectue dans un solvant polaire comme le té-trahydrofuranne en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium; en général, dans le cas où le cation associé ~ la base est le sodium, on ajoute aussi de très faibles quantités de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane qui a pour fonction d'augmenter la basicité du milieu. Dans le procédé de l'in-vention~ on utilise un phosphonate de formule (VI) au lieu d'unsel de phosphonium, o~ alkyle désigne de préférence méthyle ou éthyle et R2 a la signification précitée, il s'agit donc d'une condensation de WITTIG modifiée (réaction de WITTIG-HORNER).
2) R = méthyle ou éthyle et R' = H
0 ~ 1l condensation +(alkyle-0)2P-CH ~ C-0-alkyle O R WITTIG-HORNER
~VII) (VIIIj JO
C / réduction ~ / R oxydation
0 ~ 1l condensation +(alkyle-0)2P-CH ~ C-0-alkyle O R WITTIG-HORNER
~VII) (VIIIj JO
C / réduction ~ / R oxydation
3 +(alkyle-O)2P-0~
f = o CH20H
0- alkyle (IX) ~ condensation ~ ~ R
~b +(alkyle-o)2pcH2cooR
(VI) WITTIG-HORNER
C
H CH=C~COOR2 (XI) (I) La première et la quatrième étapes sont des con~ensa-tions de WITTIG-HORNER utilisant un phosphonate dans lequel alkyle désigne de préférence méthyle ou éthyle, effectuées dans les conditions opératoires définies ci-dessus en 1).
Les deuxième et troisième étapes utilisant des procé-dés classiques qui sont la réduction d'un groupe carbalcoxy à
l'aide d'un réducteur puissant tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium en milieu solvant inerte pour o~tenir l'alcool primaire et l'oxydation de cette fonction alcool en fonction aldéhyde par action par exemple du chlorochromate de pyridi-nlum.
3) R et R' désiqnent simultanémen-t méthyle ou éthyle On peut faire réagir le 1-(2'-oxo-3'-bornylidène)-1-(4'-formylphényl) éthane ou le 1~(2'-oxo-3-bornylidène)-1-t4'-formylphényl) propane obtenu dans la 3e étape du schéma réactionnel 2) ci-dessus, avec un organomagnésien de formule R'MgX où R' désigne méthyle ou éthyle et X est un atome d'halogène, tel que le bromure ou l'iodure de méthyl ou éthyl magnésium, pour convertir l'aldéhyde en alcool secondaire, que l'on soumet à une oxydation pour obtenir la cétone, que l'on condense enfin avec un phosphonate de formule (VI) selon la réaction de WITTIG-HOR~ER pour obtenir les composés recher-chés.
Dans les trois schémas réactionnels ci-dessus, on obtient les composés (I) dans lesquels Rl désigne -COOR2. Par saponification, ces composés sont transformés en acides cor-respondants dans lesquels Rl désigne -COOH, qui peuvent etre salifiés par une base alcaline ou une amine pour conduire aux composés (I) où Rl désigne COOe ~, ~ étant un ion alcalin ou un groupement ~(R3)4.
Par un procédé connu, on peut également transformer l'acide en chlorure d'acide par action du trichlorure de phosphore, le chlorure d'acide réagissant ensuite a~ec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CON~R2.
Les esters de formule (I) dans laquelle Rl désigne -COOR2 peuvent ~tre réduits pour former les alcools, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CH20H. Par oxydation des alcools, on obtient les aldéhydes correspondants.
Les acétals de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CH(OR4)2 dérivent des aldéhydes par addition sur ceux-ci o d'alcanols, de cycloalcanols ou d'alcools aralkyliques en milieu acide. Ils peuvent également atre obtenus par addition d'aldéhydes sur le composé de formule (I? dans laquelle R
désigne -CH20H, en milieu acide.
Les éthers de Eormule (I) dans laquelle Rl désigne -CH20R4 sont obtenus à partir des alcools correspondants, par action d'un halogénure d'alkyle, de cycloalkyle ou d'aralkyle.
Les composés selon l'invention de -Eormule (I) sont illustrés par les exemples non limitatiEs suivants:
Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle:
o R H R~ = -CH3 et Rl = -C-OC2 S
~
~ J
1) Préparation du 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre de formule:
~ ~0 ~ CH
Br CH3 On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 34,8 g de 4'-éthyl-3-benzylidène-camphre, 25 g de N-bromosuccinimide et 0,300 g d'azo-bis-isobutyronitrile dans 500 cm de CC14. On laisse revenir à température ambiante et on filtre le succinimide. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau et le solvant est évapo-ré. On obtient 37 g de 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre.
2) Préparation du 4'-hydroxyéthyl-3-benzylidène-camphre de formule:
CHOH
On chauffe à 100C pendant 6 heures une suspension de 30 g de 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre obtenu ci-dessus dans 200 cm de soude 3N. En fin de réaction, le pro-duit est extrait ~ l'éther. La phase organique est lavée a l'eau puis séchée sur sulfate de soude. Après évaporation, on obtient 21 g de 4'-hydroxyéthyl-3-benzylidène-camphre.
3) Préparation du 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre de formule:
~, ~
C
0~ ~
_ g _ On dissou-t 14 g de bichromate de potassium dans 12 g d'eau sulfurique concentré et 75 g de glace. On ajoute 20 g de 4'-hydroxyethyl-3-benæylidène-camphre.
On chauffe à 80 C pendant 15 minutes puis on laisse refroidir. On extrait à l'éther, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit est puri-fié par chromatoyraphie sur gel de silice (élution au dichlorométhane).
On obtient 8,2 g de 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre.
10 4) Condensation du 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre avec le phosphonoacétate de triéthyle.
A une solution de 1,58 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 20 cm3 de THF anhydre, on ajoute 0,35 g d'hy-drure de sodium à 50% dans l'huile et 0,30 g de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane. On introduit goutte à'goutte une solution de 2 g de 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre dans 10 cm3 de THF anhydre. On agite pendant 1 heure à tempéra-ture ambiante. On verse le mélange réactionnel dans l'eau froide. On extrait à l'éther, on lave la phase organique 20 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à
l'eau. on évapore le solvant et purifie le produit par chroma~ographie sur gel de silice (éluant : toluène-acétate d'éthyle 95: 5). On obtient 1,3 g de liquide épais jaune p~le possédant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
Calculé78,~1 -7,95 - 13,64 Trouvé78, 36 7,97 13,67 ~) max = 315 nm~ = 35 800 (méthanol) 30 Exemple 2 Préparation d'un composé de formule générale (I) ~24~
dans laquelle:
H3 et Rl CO2H
CH3/~
On dissout 1 g de composé obtenu dans l'exemple 1 dans 25 cm d'ethanol. On ajoute 5 cm3 de soude 3~ et on chauffe au reflux pendant 1 heure~ On ajoute 25 cm3 d'eau et on distille l'alcool. On acidifie par HCl 3~ et on filtre.
On lave et on sèche sous vide. On obtient 0, a g d'acide, possédant les caractéristiques suivante&:
Analyse élémentaire:
20Calculé 77,78 7,41 14,81 Trouvé 77,72 7,37 14,91 ~ max = 318 nm ~ = 30 000 (éthanol) Exemple 3 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle:
R = H, R ' = -CH3 et Rl = -C-NH-C2H5 ~2~
~o ~3 ~C~ C2H5 On ajoute 2 g d'acide o~tenu dans l'exemple 2 à
30 cm de benzène et 1 g de trichlorure de phosphore. On chauffe sous azote à 50C jusqu'à dissolution du produit.
Après l heure de chauffage, on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 20 cm3 d'éther et ajouté
-youtte à goutte ~ -30C à une solution de 1 g d'éthylamine dans 10 cm3 d'éther. Le mélange réactionnel est ramené à
température ambiante. On agite pendant 2 heures puis on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,5 g de produit possédant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
C H ~ 0 Calculé 78,63 8,26 3,99 9,12 Trouvé 78,60 8,30 3,96 9,14 ~ max = 318 nm ~ = 36 000 (éthanol) Exemple 4 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle-1l R = CH R' = H et R = C-OC H
~H3 ~' W
On ajoute 1,66 g de camphoroquinone et 3 g de 4-méthoxycarbonyl-phényléthylphosphonate de diéthyle à une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de tétra-hydrofuranne contenant 0,05 g de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclo-pentadécane. On agite à température ambiante pendant une nuit.
Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Après distillation du solvant, le prodult est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane + 5% d'acétate dléthyle).
he composé obtenu est dissous dans 50 cm d'éther.
On ajoute 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et on agite pendant une nuit à température ambiante. L'excès d'hydrure est détruit par de l'acétate d'éthyle. On dilue à l'eau, on extrait à l'éther et on sèche la phase organique. Après distillation du solvant, on obtient 0,9 g de produit qui est remis en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre. On ajoute 1,9 g de c~lorochromate de pyridinium e-t on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante.
On dilue par 50 cm d'éther, on filtre sur CELITE (marque de commerce) et on évapore le solvantO Après purification sur gel de silice (solvant : hexane + 2% d'acétate d'éthyle), le produit est ajouté à une solution de 0,4 g de phosphono-acétate de-triethyle dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne conte-nant 0,1 g d'hydrure de sodium et 0,01 de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure à
température ambiante puis on dilue à l'éther. On filtre la solution sur CELITE et on purifie le produit par chromatogra-phie sur gel de silice (solvant : hexane + 2% d'acétate d'é-thyle). On obtient 0,5 g de produit possédant l@s caracté-ristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
. C ~ O
Calculé 78,41 7,9513,64 Trouvé 78,45 7,9913,55 max = 306 nm ~ = 25 000 (chlorofoxme) La présente invention a également pour objet une -composition cosmétique contenant comme agent de protection contre les rayons W-B, au moins un dérivé de 3-benzylidène-camphre de formule (I) selon l'invention dans un milieu cosmétiquement.acceptable.
La composition cosmétique selon l'invention, lorsqu'elle est utilisée comme composition destinée à protéger l'épiderme humain contre les rayons ultraviolets, peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellement utilisées pour ce type de composition. Elle se présente notam-ment sous forme de solution, de lotion, d'émulsion telle qu'une crème ou un lait, de gel hydroalcoolique ou alcoolique, de bâtonnet solide ou être conditionnée en aérosol.
Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques ha-bituellement utilisés dans ce ty~e de composition tels que des épaississants, des adoucissants, des humectants, des surgraissants, des émollients, des mouillants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, :Lo?.~ O
des huiles, des cires, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau, des bactéricides ou tou-t autre ingrédient habituellement utilisé
en cosmétique~
Le composé de formule (I) est présent notamment dans des proportions comprises entre 0,5 et 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Comme solvant de solubilisation, on peut utiliser un monoalcool ou un polyol in~érieur ou leurs mélanges, ou une solution hydroalcoolique. Les monoalcools ou polyols particulièrement préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol ou la glycérine.
Une forme de réalisation de l'invention est une émulsion sous ~orme de crème ou de lait protecteurs comprenant en plus des composés de foxmule (I), des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras et notamment des -triglycérides d'acides gras, des acides gras, de la lanG-line, des huiles naturelles ou synthétiques, des cires, en présence d'eau.
Une autre forme de réalisation est constituée de lotions telles que des lotions oléoalcooliques à base d'un alcool inférieur tel que l'éthanol, ou d'un glycol tel que le propylèneglycol et/ou d'un polyol tel que la glycérine et d'esters d'acides gras tels que les triglycérides d'acides gras.
~a composition cosmétique de l'invention peut également être un gel hydroalcoolique comprenant un ou plu-sieurs alcools inférieurs tels que l'éthanol, le propylène-glycol ou la glycérine et un épaississant, en présence d'eauO
La présente invention vise également les composi-tions cosmétiques anti-solaires contenant au moins un composé
de formule (I) qui peu-t être associé à d'autres filtres solai-res spécifiques du rayonne~ent UV-B et/ou du rayonnement W-A
et compatibles avec les composés selon 1Cinvention. On peut donc ainsi obtenir une formulation filtrant l'ensemble des rayonnements W-B et W-A.
La présente invention vise également les crèmes de jour protectrices contenant au moins un composé de formule (I) associé à au moins un filtre UV-A.
Les composés selon l'invention peuvent 8tre associés à des filtres W-B constitués par des composés liposolubles ou par des huiles ayant des propriétés filtrantes telles qu'-en par-ticulier l'huile de café. A titre de filtres solaires W-B lipophiles, on peut citer les dérivés de l'acide sali-cylique tel que le salicylate de 2-éthylhexyle, le salicylate -d'homomenthyle, les dérivés de l'acide cinnamique tels que le p-méthoxycinnamate de 2-éthylhexyle, le p-méthoxycinnamate de 2-éthoxyéthyle, les dérivés de l'acide p-aminobenzolque tels que le p-aminobenzoate d'amyle, le p-diméthylaminoben-zoate de 2-éthylhexyle, les dérivés de benzophénone tels que 20 la 2-hydroxy-2'-méthoxybenzophénone, la 2,2'-dihydroxy 4-méthoxybenzophénone, les dérivés du camphre tels que le 3-(4'-méthyl benzylidène) camphre associés éventuellement avec le 4-isopropyldibenzoylméthane ou le 3-benzylidène camphre.
A titre de filtres solaires hydrosolubles filtrant les rayons UV-B pouvant é~alement être associés aux filtres liposolubles ou hydrosolubles de l'invention à condition d'etre compatibles avec ces derniers, on pèut citer les dérivés du benzylidène camphre décrits dans les brevets fran-c,ais Nos 2.199.971, 2.236.515 et 2.383.904 de la Demanderesse et plus particulièrement le méthylsulfate de 4-(2-oxo-3-bornylidène-méthyl3 phényltriméthylammonium, les sels de :~ri~
l'acide 4-(2-oxo-3-bornylidèneméthyl) benzènesulfonique, de l'acide 2-méthyl-5-(2-oxo-3-bornylidèneméthyl) benzènesul~oni-que et de l'acide 2-phénylbenzimidazole-5-sulfonique.
Les composés selon l'invention peuvent aussi etre associés à des filtres W-A parmi lesquels on peut citer les dérivés du dibenzoylméthane.
Il est entendu que la liste de filtres solaires utilisés en association avec les composés de formule (I) selon l'invention qui est indiquée ci-dessus n'est pas limita-tive.
Les compositions anti-solaires selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions, lotions, émul-sions telles qu'une crème ou un lait, sous forme d'huiles, de gels gras, de gels hydroalcooliques ou alcooliques ou être conditionnées en aérosol ou en batonnets solides. Elles peuvent contenir les adjuvants cosmétiques susmentionnées habituellement utilisés dans ce type de compositions.
La présente invention vise également les composi-tions cosmétiques colorées ou non contenant au moins un composé
de ~ormule (I) ~ titre d'agent de protection contre les rayons W-B.
Ces compositions peuvent etre constituées par des compositions capillaires telles que les laques pour cheveux, les lotions de mise en plis éventuellement traitantes ou démêlantes, les shampooings, les shampooings colorants, les compositions tinctoriales pour cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les crèmes de traitement pour l'épiderme, les fonds de teint, les batons de rouge à l~vres, ainsi que par toute autre cornposition cosmé-tique pouvant présenter du fait de ses constituants des pro-blèmes de stabilité à la lumière au cours du stockage.
~æ~
L'invention a également pour objet un procédé de protection de l'épiderme humain contre les rayons W consis-tant à appliquer sur la peau au moins un composé de formule (I) contenu dans un milieu cosmétiquement acceptable et éventuellement associé à d'autres agents absorbant les rayons W-A et/ou W-s.
L'invention vise également un procédé de protection des compositions cosmétiques colorees contre les rayons W-B
consistant à incorporer à ces compositions au moins un composé de formule (I).
La Demanderesse a en outre découvert au cours de ses recherches, que les dérivés de 3-benzylidène camphre de formule (I) présentaient une activité pharmacologique inté-ressante dans le domaine du traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou a~fections dermatologiques inflammatoires et allergiques, ainsi qu'une activité antitumorale.
L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient acti~, dans un support ou excipient non toxique.
Une telle composition peut 8tre utilisée dans le traitement topique et systémique de néoplasies bénignes ou malignes, de lésions prémalignes ainsi que dans la pro-phylaxie systémique et topique de ces affections. Elle con-vient en outre dans le traitement des dermat~ses telles que l'acné ou le psoriasis. Elle peut également 8tre utilisée par voie orale en vue de traiter certaines affections rhuma-tismales telles que par exemple la polyarthrite chronique.
Les composés de ~ormule (I) sont généralement administrés par voie orale à une dose journalière d'environ o 2 Jug ~ 5 mg par kg, de préférence 10 ~ug à 2 mg par kg.
Les composi-tions par voie topique contiennent de préérence de 0,0005% ~ environ 5% en poids de composé de ~ormule (I).
Comme support ou excipient de la composition pharma-ceutique de l'invention, on peut utiliser tous supports ou excipients conventionnels non toxiques, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le support.
L'invention est illustrée par les exemples d'application non limitatifs ci-après.
EXEMPLES DE FORMULATIO~
Exemple 5 Crame de jour protectric~
- Composé de l'exemple 1 1 g
f = o CH20H
0- alkyle (IX) ~ condensation ~ ~ R
~b +(alkyle-o)2pcH2cooR
(VI) WITTIG-HORNER
C
H CH=C~COOR2 (XI) (I) La première et la quatrième étapes sont des con~ensa-tions de WITTIG-HORNER utilisant un phosphonate dans lequel alkyle désigne de préférence méthyle ou éthyle, effectuées dans les conditions opératoires définies ci-dessus en 1).
Les deuxième et troisième étapes utilisant des procé-dés classiques qui sont la réduction d'un groupe carbalcoxy à
l'aide d'un réducteur puissant tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium en milieu solvant inerte pour o~tenir l'alcool primaire et l'oxydation de cette fonction alcool en fonction aldéhyde par action par exemple du chlorochromate de pyridi-nlum.
3) R et R' désiqnent simultanémen-t méthyle ou éthyle On peut faire réagir le 1-(2'-oxo-3'-bornylidène)-1-(4'-formylphényl) éthane ou le 1~(2'-oxo-3-bornylidène)-1-t4'-formylphényl) propane obtenu dans la 3e étape du schéma réactionnel 2) ci-dessus, avec un organomagnésien de formule R'MgX où R' désigne méthyle ou éthyle et X est un atome d'halogène, tel que le bromure ou l'iodure de méthyl ou éthyl magnésium, pour convertir l'aldéhyde en alcool secondaire, que l'on soumet à une oxydation pour obtenir la cétone, que l'on condense enfin avec un phosphonate de formule (VI) selon la réaction de WITTIG-HOR~ER pour obtenir les composés recher-chés.
Dans les trois schémas réactionnels ci-dessus, on obtient les composés (I) dans lesquels Rl désigne -COOR2. Par saponification, ces composés sont transformés en acides cor-respondants dans lesquels Rl désigne -COOH, qui peuvent etre salifiés par une base alcaline ou une amine pour conduire aux composés (I) où Rl désigne COOe ~, ~ étant un ion alcalin ou un groupement ~(R3)4.
Par un procédé connu, on peut également transformer l'acide en chlorure d'acide par action du trichlorure de phosphore, le chlorure d'acide réagissant ensuite a~ec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CON~R2.
Les esters de formule (I) dans laquelle Rl désigne -COOR2 peuvent ~tre réduits pour former les alcools, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CH20H. Par oxydation des alcools, on obtient les aldéhydes correspondants.
Les acétals de formule (I) dans laquelle Rl désigne -CH(OR4)2 dérivent des aldéhydes par addition sur ceux-ci o d'alcanols, de cycloalcanols ou d'alcools aralkyliques en milieu acide. Ils peuvent également atre obtenus par addition d'aldéhydes sur le composé de formule (I? dans laquelle R
désigne -CH20H, en milieu acide.
Les éthers de Eormule (I) dans laquelle Rl désigne -CH20R4 sont obtenus à partir des alcools correspondants, par action d'un halogénure d'alkyle, de cycloalkyle ou d'aralkyle.
Les composés selon l'invention de -Eormule (I) sont illustrés par les exemples non limitatiEs suivants:
Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle:
o R H R~ = -CH3 et Rl = -C-OC2 S
~
~ J
1) Préparation du 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre de formule:
~ ~0 ~ CH
Br CH3 On chauffe pendant une heure au reflux une solution de 34,8 g de 4'-éthyl-3-benzylidène-camphre, 25 g de N-bromosuccinimide et 0,300 g d'azo-bis-isobutyronitrile dans 500 cm de CC14. On laisse revenir à température ambiante et on filtre le succinimide. La phase organique est lavée au bicarbonate de sodium puis à l'eau et le solvant est évapo-ré. On obtient 37 g de 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre.
2) Préparation du 4'-hydroxyéthyl-3-benzylidène-camphre de formule:
CHOH
On chauffe à 100C pendant 6 heures une suspension de 30 g de 4'-bromoéthyl-3-benzylidène-camphre obtenu ci-dessus dans 200 cm de soude 3N. En fin de réaction, le pro-duit est extrait ~ l'éther. La phase organique est lavée a l'eau puis séchée sur sulfate de soude. Après évaporation, on obtient 21 g de 4'-hydroxyéthyl-3-benzylidène-camphre.
3) Préparation du 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre de formule:
~, ~
C
0~ ~
_ g _ On dissou-t 14 g de bichromate de potassium dans 12 g d'eau sulfurique concentré et 75 g de glace. On ajoute 20 g de 4'-hydroxyethyl-3-benæylidène-camphre.
On chauffe à 80 C pendant 15 minutes puis on laisse refroidir. On extrait à l'éther, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore le solvant sous pression réduite. Le produit est puri-fié par chromatoyraphie sur gel de silice (élution au dichlorométhane).
On obtient 8,2 g de 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre.
10 4) Condensation du 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre avec le phosphonoacétate de triéthyle.
A une solution de 1,58 g de phosphonoacétate de triéthyle dans 20 cm3 de THF anhydre, on ajoute 0,35 g d'hy-drure de sodium à 50% dans l'huile et 0,30 g de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane. On introduit goutte à'goutte une solution de 2 g de 4'-acétyl-3-benzylidène-camphre dans 10 cm3 de THF anhydre. On agite pendant 1 heure à tempéra-ture ambiante. On verse le mélange réactionnel dans l'eau froide. On extrait à l'éther, on lave la phase organique 20 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à
l'eau. on évapore le solvant et purifie le produit par chroma~ographie sur gel de silice (éluant : toluène-acétate d'éthyle 95: 5). On obtient 1,3 g de liquide épais jaune p~le possédant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
Calculé78,~1 -7,95 - 13,64 Trouvé78, 36 7,97 13,67 ~) max = 315 nm~ = 35 800 (méthanol) 30 Exemple 2 Préparation d'un composé de formule générale (I) ~24~
dans laquelle:
H3 et Rl CO2H
CH3/~
On dissout 1 g de composé obtenu dans l'exemple 1 dans 25 cm d'ethanol. On ajoute 5 cm3 de soude 3~ et on chauffe au reflux pendant 1 heure~ On ajoute 25 cm3 d'eau et on distille l'alcool. On acidifie par HCl 3~ et on filtre.
On lave et on sèche sous vide. On obtient 0, a g d'acide, possédant les caractéristiques suivante&:
Analyse élémentaire:
20Calculé 77,78 7,41 14,81 Trouvé 77,72 7,37 14,91 ~ max = 318 nm ~ = 30 000 (éthanol) Exemple 3 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle:
R = H, R ' = -CH3 et Rl = -C-NH-C2H5 ~2~
~o ~3 ~C~ C2H5 On ajoute 2 g d'acide o~tenu dans l'exemple 2 à
30 cm de benzène et 1 g de trichlorure de phosphore. On chauffe sous azote à 50C jusqu'à dissolution du produit.
Après l heure de chauffage, on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 20 cm3 d'éther et ajouté
-youtte à goutte ~ -30C à une solution de 1 g d'éthylamine dans 10 cm3 d'éther. Le mélange réactionnel est ramené à
température ambiante. On agite pendant 2 heures puis on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,5 g de produit possédant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
C H ~ 0 Calculé 78,63 8,26 3,99 9,12 Trouvé 78,60 8,30 3,96 9,14 ~ max = 318 nm ~ = 36 000 (éthanol) Exemple 4 Préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle-1l R = CH R' = H et R = C-OC H
~H3 ~' W
On ajoute 1,66 g de camphoroquinone et 3 g de 4-méthoxycarbonyl-phényléthylphosphonate de diéthyle à une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de tétra-hydrofuranne contenant 0,05 g de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclo-pentadécane. On agite à température ambiante pendant une nuit.
Le mélange réactionnel est versé dans l'eau et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. Après distillation du solvant, le prodult est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant : hexane + 5% d'acétate dléthyle).
he composé obtenu est dissous dans 50 cm d'éther.
On ajoute 1 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et on agite pendant une nuit à température ambiante. L'excès d'hydrure est détruit par de l'acétate d'éthyle. On dilue à l'eau, on extrait à l'éther et on sèche la phase organique. Après distillation du solvant, on obtient 0,9 g de produit qui est remis en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre. On ajoute 1,9 g de c~lorochromate de pyridinium e-t on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à température ambiante.
On dilue par 50 cm d'éther, on filtre sur CELITE (marque de commerce) et on évapore le solvantO Après purification sur gel de silice (solvant : hexane + 2% d'acétate d'éthyle), le produit est ajouté à une solution de 0,4 g de phosphono-acétate de-triethyle dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne conte-nant 0,1 g d'hydrure de sodium et 0,01 de pentaoxa-1,4,7,10,13-cyclopentadécane. On agite pendant 1 heure à
température ambiante puis on dilue à l'éther. On filtre la solution sur CELITE et on purifie le produit par chromatogra-phie sur gel de silice (solvant : hexane + 2% d'acétate d'é-thyle). On obtient 0,5 g de produit possédant l@s caracté-ristiques suivantes:
Analyse élémentaire:
. C ~ O
Calculé 78,41 7,9513,64 Trouvé 78,45 7,9913,55 max = 306 nm ~ = 25 000 (chlorofoxme) La présente invention a également pour objet une -composition cosmétique contenant comme agent de protection contre les rayons W-B, au moins un dérivé de 3-benzylidène-camphre de formule (I) selon l'invention dans un milieu cosmétiquement.acceptable.
La composition cosmétique selon l'invention, lorsqu'elle est utilisée comme composition destinée à protéger l'épiderme humain contre les rayons ultraviolets, peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellement utilisées pour ce type de composition. Elle se présente notam-ment sous forme de solution, de lotion, d'émulsion telle qu'une crème ou un lait, de gel hydroalcoolique ou alcoolique, de bâtonnet solide ou être conditionnée en aérosol.
Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques ha-bituellement utilisés dans ce ty~e de composition tels que des épaississants, des adoucissants, des humectants, des surgraissants, des émollients, des mouillants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, :Lo?.~ O
des huiles, des cires, des colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau, des bactéricides ou tou-t autre ingrédient habituellement utilisé
en cosmétique~
Le composé de formule (I) est présent notamment dans des proportions comprises entre 0,5 et 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Comme solvant de solubilisation, on peut utiliser un monoalcool ou un polyol in~érieur ou leurs mélanges, ou une solution hydroalcoolique. Les monoalcools ou polyols particulièrement préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol ou la glycérine.
Une forme de réalisation de l'invention est une émulsion sous ~orme de crème ou de lait protecteurs comprenant en plus des composés de foxmule (I), des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras et notamment des -triglycérides d'acides gras, des acides gras, de la lanG-line, des huiles naturelles ou synthétiques, des cires, en présence d'eau.
Une autre forme de réalisation est constituée de lotions telles que des lotions oléoalcooliques à base d'un alcool inférieur tel que l'éthanol, ou d'un glycol tel que le propylèneglycol et/ou d'un polyol tel que la glycérine et d'esters d'acides gras tels que les triglycérides d'acides gras.
~a composition cosmétique de l'invention peut également être un gel hydroalcoolique comprenant un ou plu-sieurs alcools inférieurs tels que l'éthanol, le propylène-glycol ou la glycérine et un épaississant, en présence d'eauO
La présente invention vise également les composi-tions cosmétiques anti-solaires contenant au moins un composé
de formule (I) qui peu-t être associé à d'autres filtres solai-res spécifiques du rayonne~ent UV-B et/ou du rayonnement W-A
et compatibles avec les composés selon 1Cinvention. On peut donc ainsi obtenir une formulation filtrant l'ensemble des rayonnements W-B et W-A.
La présente invention vise également les crèmes de jour protectrices contenant au moins un composé de formule (I) associé à au moins un filtre UV-A.
Les composés selon l'invention peuvent 8tre associés à des filtres W-B constitués par des composés liposolubles ou par des huiles ayant des propriétés filtrantes telles qu'-en par-ticulier l'huile de café. A titre de filtres solaires W-B lipophiles, on peut citer les dérivés de l'acide sali-cylique tel que le salicylate de 2-éthylhexyle, le salicylate -d'homomenthyle, les dérivés de l'acide cinnamique tels que le p-méthoxycinnamate de 2-éthylhexyle, le p-méthoxycinnamate de 2-éthoxyéthyle, les dérivés de l'acide p-aminobenzolque tels que le p-aminobenzoate d'amyle, le p-diméthylaminoben-zoate de 2-éthylhexyle, les dérivés de benzophénone tels que 20 la 2-hydroxy-2'-méthoxybenzophénone, la 2,2'-dihydroxy 4-méthoxybenzophénone, les dérivés du camphre tels que le 3-(4'-méthyl benzylidène) camphre associés éventuellement avec le 4-isopropyldibenzoylméthane ou le 3-benzylidène camphre.
A titre de filtres solaires hydrosolubles filtrant les rayons UV-B pouvant é~alement être associés aux filtres liposolubles ou hydrosolubles de l'invention à condition d'etre compatibles avec ces derniers, on pèut citer les dérivés du benzylidène camphre décrits dans les brevets fran-c,ais Nos 2.199.971, 2.236.515 et 2.383.904 de la Demanderesse et plus particulièrement le méthylsulfate de 4-(2-oxo-3-bornylidène-méthyl3 phényltriméthylammonium, les sels de :~ri~
l'acide 4-(2-oxo-3-bornylidèneméthyl) benzènesulfonique, de l'acide 2-méthyl-5-(2-oxo-3-bornylidèneméthyl) benzènesul~oni-que et de l'acide 2-phénylbenzimidazole-5-sulfonique.
Les composés selon l'invention peuvent aussi etre associés à des filtres W-A parmi lesquels on peut citer les dérivés du dibenzoylméthane.
Il est entendu que la liste de filtres solaires utilisés en association avec les composés de formule (I) selon l'invention qui est indiquée ci-dessus n'est pas limita-tive.
Les compositions anti-solaires selon l'invention peuvent se présenter sous forme de solutions, lotions, émul-sions telles qu'une crème ou un lait, sous forme d'huiles, de gels gras, de gels hydroalcooliques ou alcooliques ou être conditionnées en aérosol ou en batonnets solides. Elles peuvent contenir les adjuvants cosmétiques susmentionnées habituellement utilisés dans ce type de compositions.
La présente invention vise également les composi-tions cosmétiques colorées ou non contenant au moins un composé
de ~ormule (I) ~ titre d'agent de protection contre les rayons W-B.
Ces compositions peuvent etre constituées par des compositions capillaires telles que les laques pour cheveux, les lotions de mise en plis éventuellement traitantes ou démêlantes, les shampooings, les shampooings colorants, les compositions tinctoriales pour cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les crèmes de traitement pour l'épiderme, les fonds de teint, les batons de rouge à l~vres, ainsi que par toute autre cornposition cosmé-tique pouvant présenter du fait de ses constituants des pro-blèmes de stabilité à la lumière au cours du stockage.
~æ~
L'invention a également pour objet un procédé de protection de l'épiderme humain contre les rayons W consis-tant à appliquer sur la peau au moins un composé de formule (I) contenu dans un milieu cosmétiquement acceptable et éventuellement associé à d'autres agents absorbant les rayons W-A et/ou W-s.
L'invention vise également un procédé de protection des compositions cosmétiques colorees contre les rayons W-B
consistant à incorporer à ces compositions au moins un composé de formule (I).
La Demanderesse a en outre découvert au cours de ses recherches, que les dérivés de 3-benzylidène camphre de formule (I) présentaient une activité pharmacologique inté-ressante dans le domaine du traitement topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou a~fections dermatologiques inflammatoires et allergiques, ainsi qu'une activité antitumorale.
L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient acti~, dans un support ou excipient non toxique.
Une telle composition peut 8tre utilisée dans le traitement topique et systémique de néoplasies bénignes ou malignes, de lésions prémalignes ainsi que dans la pro-phylaxie systémique et topique de ces affections. Elle con-vient en outre dans le traitement des dermat~ses telles que l'acné ou le psoriasis. Elle peut également 8tre utilisée par voie orale en vue de traiter certaines affections rhuma-tismales telles que par exemple la polyarthrite chronique.
Les composés de ~ormule (I) sont généralement administrés par voie orale à une dose journalière d'environ o 2 Jug ~ 5 mg par kg, de préférence 10 ~ug à 2 mg par kg.
Les composi-tions par voie topique contiennent de préérence de 0,0005% ~ environ 5% en poids de composé de ~ormule (I).
Comme support ou excipient de la composition pharma-ceutique de l'invention, on peut utiliser tous supports ou excipients conventionnels non toxiques, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le support.
L'invention est illustrée par les exemples d'application non limitatifs ci-après.
EXEMPLES DE FORMULATIO~
Exemple 5 Crame de jour protectric~
- Composé de l'exemple 1 1 g
- 4'-méthoxy-4-tert-butyl dibenzoylméthane vendu sous la marque de commerce PARSOL 1789 par la Société Givaudan 0,5 g - Cire de sipol 7 g 20 - Monostéarate de glycérol 2 g - Huile de vaseline 15 g - Huile de silicone 1,5 g - Alcool cétylique 1,5 g - Glycérine 10 g - Conservateur, parfum q.s.
- Eau q.s.p. 100 g Exemple 6 Crème de jour protectrice - Composé de l'exemple 3 0,3 g 30 - 4-isopropyl dibenzoylméthane vendu sous la marque de commerce EUSOLEX 8020 par la Société Merck 0,6 g -- lg --- Benzylidène-camphre 0,5 g - Triglycérides d'acides gras en C8-C12 31 g - Monostéarate de glycérol 6 g - Acide stéarique 2 g - Alcool cétylique 1,2 g - Lanoline 4 g - Propanediol 2 g - Triéthanolamine 0,5 g - Conservateur, parfum q.s.
10 - Eau q.s.p. 100 g Les crèmes des exemples 5 et 6 sont préparées en chauffant les corps gras vers 80-85C, on ajoute alors le (ou les) filtre(s).
Par ailleurs, on chauffe l'eau et les composants hydrosolubles vers 80-85C et sous vive agitatlon, on ajoute la phase grasse à la phase aqueuse.
On maintient l'agitation pendant 10 à 15 minutes et on laisse refroidir sous agitation modérée.
Exemple 7 Lait rotecteur anti-solaire P
- Cire de sipol 5 g - Huile de vaseline 6 g - Myristate d'isopropyle 3 g - Diméthylpolysiloxane 1 g - Alcool cétylique 1 g - Glycérine 20 g - Composé de l'exemple 2 ~sous forme de sel de sodium) 2 g - p-méthyl benzylidène-camphre 2 g - Eau q.s.p. 100 g 30 1e composé de l'exemple 2 est dissous dans l'eau et la glycérine. Le p-méthylbenzylidène-camphre est dissous _ 20 -dans la phase grasse et ce lait est préparé selon les techniques habituelles pour l'obtention d'une émulsion ~I/E.
Exemple 8 Crème protectrice anti-solaire - Composé de l'exemple 4 2 g - Méthyl sulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)-méthyl] phényl triméthyl ammonium 2,5 g - 2-hydroxy 4'-tert-butyl dibenzoylméthane préparé
selon l'exemple 1 du brevet fran~cais No. 2.506.156 1 g 10 - Alcools gras polyoxyéthylénés 7 g - Triglycérides d'acides gras en C8-C12- 30 g - Monostéarate de glycérol 2 g - Huile de silicone 1,5 g - Alcool cétylique 1,5 g - Conservateur, parfum, q.s.
- Eau q.s.p. 100 g La préparation de cette crème est similaire à celle des exemples 5 et 6, le composé de l'exemple 4 et le 2-hydroxy 4`-tert-butyl dibenzoylméthane étant dissous dans la phase grasse, le méthylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène) méthyl~
phényl triméthyl ammonium étant dissous dans la phase aqueuse.
Exemple 9 Lotion anti-solaire huileuse - Composé de l'exemple 1 3 g - p.-diméthylamino benzoate d'octyle 2 g - Beurre de cacao 2,5 g - Conservateur, parfum q.s.
- Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. 100 g On chauffe vers 40-45C pour homogénéiser la com-position.
_ 21 -
- Eau q.s.p. 100 g Exemple 6 Crème de jour protectrice - Composé de l'exemple 3 0,3 g 30 - 4-isopropyl dibenzoylméthane vendu sous la marque de commerce EUSOLEX 8020 par la Société Merck 0,6 g -- lg --- Benzylidène-camphre 0,5 g - Triglycérides d'acides gras en C8-C12 31 g - Monostéarate de glycérol 6 g - Acide stéarique 2 g - Alcool cétylique 1,2 g - Lanoline 4 g - Propanediol 2 g - Triéthanolamine 0,5 g - Conservateur, parfum q.s.
10 - Eau q.s.p. 100 g Les crèmes des exemples 5 et 6 sont préparées en chauffant les corps gras vers 80-85C, on ajoute alors le (ou les) filtre(s).
Par ailleurs, on chauffe l'eau et les composants hydrosolubles vers 80-85C et sous vive agitatlon, on ajoute la phase grasse à la phase aqueuse.
On maintient l'agitation pendant 10 à 15 minutes et on laisse refroidir sous agitation modérée.
Exemple 7 Lait rotecteur anti-solaire P
- Cire de sipol 5 g - Huile de vaseline 6 g - Myristate d'isopropyle 3 g - Diméthylpolysiloxane 1 g - Alcool cétylique 1 g - Glycérine 20 g - Composé de l'exemple 2 ~sous forme de sel de sodium) 2 g - p-méthyl benzylidène-camphre 2 g - Eau q.s.p. 100 g 30 1e composé de l'exemple 2 est dissous dans l'eau et la glycérine. Le p-méthylbenzylidène-camphre est dissous _ 20 -dans la phase grasse et ce lait est préparé selon les techniques habituelles pour l'obtention d'une émulsion ~I/E.
Exemple 8 Crème protectrice anti-solaire - Composé de l'exemple 4 2 g - Méthyl sulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène)-méthyl] phényl triméthyl ammonium 2,5 g - 2-hydroxy 4'-tert-butyl dibenzoylméthane préparé
selon l'exemple 1 du brevet fran~cais No. 2.506.156 1 g 10 - Alcools gras polyoxyéthylénés 7 g - Triglycérides d'acides gras en C8-C12- 30 g - Monostéarate de glycérol 2 g - Huile de silicone 1,5 g - Alcool cétylique 1,5 g - Conservateur, parfum, q.s.
- Eau q.s.p. 100 g La préparation de cette crème est similaire à celle des exemples 5 et 6, le composé de l'exemple 4 et le 2-hydroxy 4`-tert-butyl dibenzoylméthane étant dissous dans la phase grasse, le méthylsulfate de 4-[(2-oxo-3-bornylidène) méthyl~
phényl triméthyl ammonium étant dissous dans la phase aqueuse.
Exemple 9 Lotion anti-solaire huileuse - Composé de l'exemple 1 3 g - p.-diméthylamino benzoate d'octyle 2 g - Beurre de cacao 2,5 g - Conservateur, parfum q.s.
- Triglycérides d'acides gras en C8-C12 q.s.p. 100 g On chauffe vers 40-45C pour homogénéiser la com-position.
_ 21 -
Claims (37)
1. Procédé de préparation des dérivés de 3-benzylidène-camphre répondant à la formula générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2,ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, caractérisé par le fait que:
1) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2, a) on fait subir à un composé de formule:
(II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle ou éthyle, une bromation en milieu solvant inerte, pour obtenir le composé
de formule:
(III) dans laquelle R' a la signification précitée;
b) on hydrolyse à la soude le composé de formule (III) pour obtenir l'alcool secondaire de formule:
( IV) dans laquelle R' a la signification précitée;
c) on procède à une oxydation de l'alcool secondaire de formule (IV) pour le transformer en cétone de formule:
(V) dans laquelle R' a la signification précitée; et d) on fait subir à la cétone de formule (V) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VI) dans laquelle R2 a la signification précitée, pour obtenir le composé de formule (I) désiré, dans lequel R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée;
2) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans la-quelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2, a) on fait subir au composé de formule:
(VII) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VIII) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, pour obtenir le composé de formule:
(IX) dans laquelle R a la signification précitée;
b) on réduit le groupe carbalcoxy du composé de formule (IX) en milieu solvant inerte à l'aide d'un réducteur puissant pour obtenir l'alcool primaire de formule:
(X) dans laquelle R a la signification précitée;
c) on oxyde l'alcool primaire de formule (X) en aldéhyde de formule:
(XI) dans laquelle R a la signification précitée; et d) on fait subir à l'aldéhyde de formule (XI) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I) désiré, dans lequel R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée;
3) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquel-le R et R' désignent simultanément un radical méthyle ou éthy-le, et R1 désigne le groupement -COOR2, on fait réagir l'aldéhyde de formule (XI) obtenu à l'étape (2) (c) ci-dessus avec un organomagnésien de formule R'MgX dans laquelle R' dé-signe un radical méthyle ou éthyle et X est un atome d'halo-gène, pour convertir l'aldéhyde en alcool secondaire que l'on soumet à une oxydation pour obtenir la cétone correspondante, que l'on condense ensuite avec un phosphonate de formule (VI) définie ci-dessus selon la réaction de WITTIG-HORNER pour obtenir le composé de formule (I) désiré, 4) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R et R' ont les significations précitées et R1 dési-gne un groupement -COO?M? ou -CONHR2, M et R2 ayant les signi-fications précitées, on saponifie le composé de formule (I) obtenu aux étapes (1) (d), (2) (d) ou (3) ci-dessus, dans lequel R1 désigne le groupement -COOR2, pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, et, le cas échéant, on salifie l'acide par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou on transforme l'acide en chlorure d'acide que l'on fait ensui-te réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification précitée.
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2,ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, caractérisé par le fait que:
1) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2, a) on fait subir à un composé de formule:
(II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle ou éthyle, une bromation en milieu solvant inerte, pour obtenir le composé
de formule:
(III) dans laquelle R' a la signification précitée;
b) on hydrolyse à la soude le composé de formule (III) pour obtenir l'alcool secondaire de formule:
( IV) dans laquelle R' a la signification précitée;
c) on procède à une oxydation de l'alcool secondaire de formule (IV) pour le transformer en cétone de formule:
(V) dans laquelle R' a la signification précitée; et d) on fait subir à la cétone de formule (V) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VI) dans laquelle R2 a la signification précitée, pour obtenir le composé de formule (I) désiré, dans lequel R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée;
2) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans la-quelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2, a) on fait subir au composé de formule:
(VII) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VIII) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, pour obtenir le composé de formule:
(IX) dans laquelle R a la signification précitée;
b) on réduit le groupe carbalcoxy du composé de formule (IX) en milieu solvant inerte à l'aide d'un réducteur puissant pour obtenir l'alcool primaire de formule:
(X) dans laquelle R a la signification précitée;
c) on oxyde l'alcool primaire de formule (X) en aldéhyde de formule:
(XI) dans laquelle R a la signification précitée; et d) on fait subir à l'aldéhyde de formule (XI) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I) désiré, dans lequel R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée;
3) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquel-le R et R' désignent simultanément un radical méthyle ou éthy-le, et R1 désigne le groupement -COOR2, on fait réagir l'aldéhyde de formule (XI) obtenu à l'étape (2) (c) ci-dessus avec un organomagnésien de formule R'MgX dans laquelle R' dé-signe un radical méthyle ou éthyle et X est un atome d'halo-gène, pour convertir l'aldéhyde en alcool secondaire que l'on soumet à une oxydation pour obtenir la cétone correspondante, que l'on condense ensuite avec un phosphonate de formule (VI) définie ci-dessus selon la réaction de WITTIG-HORNER pour obtenir le composé de formule (I) désiré, 4) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R et R' ont les significations précitées et R1 dési-gne un groupement -COO?M? ou -CONHR2, M et R2 ayant les signi-fications précitées, on saponifie le composé de formule (I) obtenu aux étapes (1) (d), (2) (d) ou (3) ci-dessus, dans lequel R1 désigne le groupement -COOR2, pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, et, le cas échéant, on salifie l'acide par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou on transforme l'acide en chlorure d'acide que l'on fait ensui-te réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification précitée.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion d'un compose de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R2 a la signification précitée, caractérisé par le fait que:
a) on fait subir à un composé de formule:
(II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle ou éthyle, une bromation en milieu solvant inerte, pour obtenir le composé
de formule:
(III) dans laquelle R' a la signification précitée;
b) on hydrolyse à la soude le composé de formule (III) pour obtenir l'alcool secondaire de formule:
(IV) dans laquelle R' a la signification précitée;
c) on procède à une oxydation de l'alcool secondaire de formule (IV) pour le transformer en cétone de formule:
(V) dans laquelle R' a la signification précitée;
d) on lait subir à la cétone de formule (V) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
?
(alkyle-0)2 P CH2COOR2 (VI) dans laquelle R2 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée; et e) le cas échéant, on saponifie le composé de formule (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide corres-pondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, que, le cas échéant, soit on salifie par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou transforme en chlorure d'acide que l'on fait ensuite réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification pré-citée.
a) on fait subir à un composé de formule:
(II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle ou éthyle, une bromation en milieu solvant inerte, pour obtenir le composé
de formule:
(III) dans laquelle R' a la signification précitée;
b) on hydrolyse à la soude le composé de formule (III) pour obtenir l'alcool secondaire de formule:
(IV) dans laquelle R' a la signification précitée;
c) on procède à une oxydation de l'alcool secondaire de formule (IV) pour le transformer en cétone de formule:
(V) dans laquelle R' a la signification précitée;
d) on lait subir à la cétone de formule (V) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
?
(alkyle-0)2 P CH2COOR2 (VI) dans laquelle R2 a la signification précitée, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée; et e) le cas échéant, on saponifie le composé de formule (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide corres-pondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, que, le cas échéant, soit on salifie par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou transforme en chlorure d'acide que l'on fait ensuite réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification pré-citée.
3. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara-tion d'un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 a la signification précitée, caractérisé par le fait que:
a) on fait subir au composé de formule:
(VII) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VIII) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, pour obtenir le composé de formule:
(IX) dans laquelle R a la signification précitée;
b) on réduit le groupe carbalcoxy du composé de formule (IX) en milieu solvant inerte à l'aide d'un réducteur puissant pour obtenir l'alcool primaire de formule:
(X) dans laquelle R a la signification précitée;
c) on oxyde l'alcool primaire de formule (X) en aldéhyde de formule:
(XI) dans laquelle R a la signification précitée;
d) on fait subir à l'aldéhyde de formule (XI) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée; et e) le cas échéant, on saponifie le composé de formu-le (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, que, le cas échéant, soit on salifie par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou transforme en chlorure d'acide que l'on fait ensuite réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification pré-citée.
a) on fait subir au composé de formule:
(VII) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule:
(VIII) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, pour obtenir le composé de formule:
(IX) dans laquelle R a la signification précitée;
b) on réduit le groupe carbalcoxy du composé de formule (IX) en milieu solvant inerte à l'aide d'un réducteur puissant pour obtenir l'alcool primaire de formule:
(X) dans laquelle R a la signification précitée;
c) on oxyde l'alcool primaire de formule (X) en aldéhyde de formule:
(XI) dans laquelle R a la signification précitée;
d) on fait subir à l'aldéhyde de formule (XI) une condensation de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie précédemment, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée; et e) le cas échéant, on saponifie le composé de formu-le (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, que, le cas échéant, soit on salifie par une base alcaline ou une amine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COO?M?, M? étant un ion alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 ayant la signification précitée, ou transforme en chlorure d'acide que l'on fait ensuite réagir avec une amine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHR2, R2 ayant la signification pré-citée.
4. Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, carac-térisé par le fait que l'on utilise un phosphonate de formule (VI) dans laquelle le groupement alkyle désigne méthyle ou éthyle.
5. Procédé selon les revendications 1 ou 3, caracté-risé par le fait que l'on utilise un phosphonate de formule (VIII) dans laquelle le groupement alkyle désigne méthyle ou éthyle.
6. Procédé selon la revendication 2, pour la prépara-tion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOC2H5, caractérisé par le fait que l'on opère au départ d'un composé de formule (II) dans laquelle R' dési-gne un radical méthyle pour obtenir une cétone de formule (V) dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on conden-se selon la réaction de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) dans laquelle R2 désigne un radical éthyle pour obtenir le composé de formule (I) désiré.
7. Procédé selon la revendication 2, pour la prépara-tion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 dési-gne le groupement -COOH, caractérisé par le fait que l'on opère au départ d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle pour obtenir une cétone de for-mule (V) dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on condense selon la réaction de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie précédemment pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hy-drogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée, et on saponifie le composé de formule (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH.
8. Procédé selon la revendication 2, pour la prépara-tion d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 dési-gne le groupement -CONHC2H5, caractérisé par le fait que l'on opère au départ d'un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical méthyle pour obtenir une cétone de for-mule (V) dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on condense selon la réaction de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) définie précédemment pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hy-drogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOR2 dans lequel R2 a la signification précitée, et on saponifie le composé de formule (I) ainsi obtenu pour le transformer en acide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -COOH, et transforme l'acide en chlorure d'acide que l'on fait ensuite réagir avec l'éthylamine pour former l'amide correspondant de formule (I) dans laquelle R1 désigne -CONHC2H5.
9. Procédé selon la revendication 3, pour la prépara-tion d'un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOC2H5, caractérisé par le fait que l'on opère au départ d'un réactif de formule (VIII) dans laquelle R désigne un radical méthyle pour obtenir un aldéhyde de for-mule (XI) dans laquelle R a la signification précitée, que l'on condense selon la réaction de WITTIG-HORNER avec un phosphonate de formule (VI) dans laquelle R2 désigne un radi-cal éthyle pour obtenir le composé de formule (I) désiré.
10. Les dérivés de 3-benzylidène-camphre répondant à
la formule générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
la formule générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle ou éthyle et R1 a la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12. Composés selon la revendication 10, caractérisés par le fait que R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 a la signification précitée, cha-que fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. Composé selon la revendication 10, caractérisé
par le fait que R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOC2H5, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
par le fait que R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOC2H5, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne le groupement -COOH, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
15. Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radi-cal méthyle et R1 désigne le groupement -CONHC2H5, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Composé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que R désigne un radical méthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne le groupement -COOC2H5, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient comme agent de protection contre les rayons W-B, une quantité efficace d'au moins un dérivé de 3-benzy-lidène camphre répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, dans un milieu cosmétiquement acceptable.
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, dans un milieu cosmétiquement acceptable.
18. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient comme agent de pro-tection contre les rayons UV-B, une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle R et R' ne dési-gnent pas simultanément un radical méthyle ou éthyle, et R1 a la signification précitée.
19. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient comme agent de pro-tection contre les rayons UV-B, une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' désigne un radical méthyle et R1 désigne un groupement -COOC2H5, -COOH ou -CONC2H5.
20. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient comme agent de pro-tection contre les rayons UV-B, une quantité efficace d'un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne un groupe-ment -COOC2H5.
21. Composition cosmétique selon les revendications 17 ou 18, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,5 et 15% en poids, par rapport au poids total de la composition.
22. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant cosmétique choisi dans le groupe constitué par les épaississants, les adoucissants, les surgraissants, les émollients, les humectants, les mouillants, les tensio-actifs, les conservateurs, les anti-mousse, les parfums, les huiles, les cires, les colorants et les pigments.
23. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de crème ou de lait comprenant en outre au moins un adjuvant choisi dans le groupe constitué par les alcools gras, les alcools gras éthoxylés, les esters d'acides gras, les acides gras, la lanoline, les huiles naturelles ou synthétiques, les cires, en présence d'eau.
24. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion oléoalcoolique à base d'un alcool inférieur, d'un glycol et/ou d'un polyol et d'un ester d'acide gras.
25. Composition cosmétique selon la revendication 17, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de gel hydroalcoolique comprenant un ou plusieurs alcools infé-rieurs et un épaississant, en présence d'eau.
26. Composition cosmétique selon la revendication 17, se présentant sous forme de composition anti-solaire, carac-térisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) associé à au moins un autre filtre solaire hydro-soluble ou liposoluble ayant une action filtrante vis-à-vis des rayons UV-A et/ou UV-B.
27. Composition cosmétique selon la revendication 26, caractérisée par le fait que le filtre solaire filtrant les rayons UV-B est choisi dans le groupe constitué par l'huile de café, les dérivés de l'acide salicylique, les dérivés de l'acide cinnamique, les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque, les dérivés de benzophénone, les dérivés du camphre et les dérivés du benzylidène-camphre.
28. Composition cosmétique selon la revendication 17, se présentant sous forme de crème de jour protectrice, carac-térisée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I) associé à au moins un filtre solaire ayant une action filtrante vis-à-vis des rayons UV-A.
29. Composition cosmétique selon les revendications 26 ou 28, caractérisée par le fait que le filtre solaire filtrant les rayons UV-A est un dérivé du dibenzoylméthane.
30, Composition cosmétique selon la revendication 17, se présentant sous forme d'une composition cosmétique colorée ou non, stabilisée à la lumière, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une composition capillaire ou un produit de maquillage.
31. Composition cosmétique selon la revendication 30, caractérisée par le fait que la composition capillaire se présente sous forme d'une laque pour cheveux, lotion de mise en plis, shampooing, shampooing colorant ou composition tinc-toriale pour cheveux.
32. Composition cosmétique selon la revendication 30, caractérisée par le fait que le produit de maquillage se présente sous forme d'un vernis à ongles, bâton de rouge à
lèvres, crème de traitement pour l'épiderme ou fond de teint.
lèvres, crème de traitement pour l'épiderme ou fond de teint.
33. Procédé de protection de l'épiderme humain contre les rayons UV-B, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau en une quantité efficace d'au moins un dérivé de 3-benzylidène-camphre répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigné un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, contenu dans un milieu cosmétiquement acceptable.
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigné un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4, contenu dans un milieu cosmétiquement acceptable.
34. Procédé de protection d'une composition cosmétique colorée contre les rayons UV-B, caractérisé par le fait qu'on incorpore à cette composition une quantité efficace d'au moins un dérivé de 3-benzylidène-camphre répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4.
(I) dans laquelle:
R désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R et R' ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène, et R1 désigne un groupement -COOR2, -CONHR2 ou -COO?M?, dans lequel:
R2 est un radical alkyle non substitué contenant au maximum 20 atomes de carbone, et M désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement N?(R3)4, R3 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C1 à C4.
35. Procédé selon les revendications 33 ou 34, caracté-risé par le fait que l'on utilise au moins un composé de formule (I) dans laquelle R et R' ne désignent pas simultané-ment un radical méthyle ou éthyle, et R1 a la signification précitée.
36. Procédé selon les revendications 33 ou 34, caracté-risé par le fait que l'on utilise au moins un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, R' dé-signe un radical méthyle et R1 désigne un groupement -COOC2H5, -COOH ou -CONHC2H5.
37. Procédé selon les revendications 33 ou 34, caracté-risé par le fait que l'on utilise un composé de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthyle, R' est un atome d'hydrogène et R1 désigne un groupement -COOC2H5.
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