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"Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen"
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Gegenstand der Erfindung sind Entzündungshemmer für kosmetische Präparationen,
insbesondere für Sonnenschutz- und Sonnenbrandbekämpfungsmittel auf Basis von Oligohydroxyzimtsäureestern.
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Es wurde gefunden, daß Oligohydroxyzimtsäureester der allgemeinen
Formel
in der R1 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
R2 für einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl- oder
Cyclohexylrest und n für die Zahlen 2 oder 3 stehen, in hervorragendem Maße als
Entzündungshemmer in kosmetischen Präparationen geeignet sind.
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Ganz besondere Bedeutung kommt den Produkten als entzUndungshemmende
Mittel in Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmitteln zu. Bei dem Einsatz in
Mitteln zur Verhütung des Sonnenbrandes werden die erfindungsgemäßen entzündungshemmenden
Produkte vorzugsweise in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen
verwendet.
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Da den erfindungsgemäß zu verwendenden Produkten eine gewisse Absorption
im UVB-Bereich um 300 nm zukommt, können sie bei prophylaktischem Gebrauch auch
gleichzeitig als UV-Filter dienen, gegebenenfalls auch als Mischung verschiedener
Oligohydroxyzimtsäureester.
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Die Herstellung der erfindungsgemäß als Entzündungshemmer einzusetzenden
Oligohydroxyzimtsäureester kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So lassen
sie sich z.B. aus den entsprechenden Oligohydroxyzimtsäuren und Alkoholen durch
Veresterung unter Zusatz eines wasserbindenden Mittels, wie beispielsweise Schwefelsäure
oder durch azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers gewinnen.
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Eine andere Methode besteht in der Kondensation von entsprechend substituierten
Benzaldehyden mit Malonsäuremonoestern.
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Erfindungsgemäß einzusetzende Verbindungen stellen beispielsweise
2,4-Dihydroxy-, 2,5-Dihydroxy-, 2,6-Dihydroxy-, 3,4-Dihydroxy-, 3,5-Dihydroxy-,
2,4-Dihydroxy-3-methyl-, 2,4-Dihydroxy-5-methyl-, 2,4-Dihydroxy-6-methyl-, 2,3-Dihydroxy-4-methyl-,
2,5-Dihydroxy-4-methyl-, 2,5-Dihydroxy-6-methyl-, 2,5-Dihydroxy-4-tert.butyl-, 3,4-Dihydroxy-2-methyl-,
2,4-Dihydroxy-3-Sthyl-, 2,4-Dihydroxy-5-propyl-, 2 ,5-Dihydroxy-4-äthyl-, 2,3,4-Trihydroxy-,
2,4,5-Trihydroxy-, 2,4,6-Trihydroxy-, 3, 4,5-Trihydroxy-zimtsäuremethylester, -zimtsSureäthylester,
-zimtsäurepropylester, -zimtsäure-isopropylester, -zimtsäurebutylester, -zimtsäurepentylester,
-zimtsäure hexylester, -zimtsäureoctylester dar. Besondere Bedeutung kommt sowohl
von der Wirksamkeit als auch von der Zugänglichkeit her dem 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester
zu.
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Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sind farblose, kristalline
oder flüssige Substanzen, die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung bei
guter physiologischer Verträglichkeit, insbesondere guter Hautverträglichkeit auszeichnen.
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Bei dem Einsatz in Sonnenschutzmitteln, die zur Verhütung des Sonnenbrandes
dienen, werden die erfindungsgemäß zu verwendenden Oligohydroxyzimtsäureester vorzugsweise
in Kombination mit üblichen Ultraviolett-Filtersubstanzen benutzt, wie zum Beispiel
p-Aminobenzoesäureäthylester, -propylester, -butylester, -isobutylester, -monoglycerinester,
p-Dimethylaminobenzoesäureäthylester, -amylester, p-Diäthylaminobenzoesäureäthylester,
-amylester, p-Methoxy-zimtsureester, p-Amino-, p-Dimethylamino-zimtsäureester, Salicylsäurementhylester,
-homomenthylester, -äthylenglykolester, -glycerinester, -2-äthylhexylester, -tert-butylester,
-bornylester, -phenylester, Triäthanolammoniumsalz der Salicylsäure, Anthranilsäurementhylester,
-bornylester, p-Methoxyzimtsäure-3-äthoxyäthylester, -2-äthylhexylester, p-Acetamidozimtsäure-isopropylester,
2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-n-octoxy-benzophenon,
4-Phenylbenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon-5-sulfonsäure, 4-Phenylbenzophenon-2-carbonsäure-isooctylester,
7-Äthylamino-4-methylcumarin, 7,8-Dihydroxycumarin, 6,7-Dihydroxycumarin, 7-Hydroxycumarin,
4-Methyl-7-hydroxyeumarin, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, Natrium-3,4-dimethoxyphenylglyoxylat,
Butylbenzalaceton, Benzalacetophenon, 3-Benzyliden-D,L-campher, 3-(p-Methylbenzyliden)-D,L-campher
und Urocaninsäure.
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Da den Oligohydroxyzimtsäureestern selbst eine UV-Absorption zukommt,
können sie aber auch allein ohne den Zusatz weiterer W-Filtersubstanzen in Sonnenschutzmitteln
Verwendung finden.
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Bei dem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen
Oligohydroxyzimtsäureester in flüssige, pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen
eingearbeitet
werden, wie z.B. wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen,
Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln, ölen, Salben, Cremes, Stifte
oder Puder. Die Präparationen können den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine
Hautwasser mit entzündungshemmender Wirkung, Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen
gegen Insektenstiche, Rasierpuder, Babypuder, -cremes oder-lotionen, insbesondere
aber als wäßrige, emulsionsartige, ölige oder pastöse Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.
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Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen
Oligohydroxyzimtsäureester in Mengen von 0,001 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise
0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels,
verwendet. Werden die erfindungsgemäßen Oligohydroxyzimtsäureester in Sonnenschutzmitteln
in Kombination mit W-Filtersubstanzen eingesetzt, so beträgt die Menge der W-Filtersubstanzen
0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 6 Gewichtsprozent, bezogen auf
das gesamte Sonnenschutzmittel.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele Zunächst wird der in den nachfolgenden Beispielen zu verwendende
Oligohydroxyzimtsäureester aufgeführt.
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A) 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester Die Herstellung erfolgte gemaß
den im Journal für praktische Chemie,Bd. 142 (1935), Seite 192 für die Herstellung
des 3,4-DihydroxyzimtsSuremethylesters gemachten Angaben durch einfache Veresterung
von 3,4-Dihydroxyzimtsäure mit äthanol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt
von 146 - 1490C.
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Die nachfolgenden Ausführungen sollen die entzündungshemmenden Eigenschaften
der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen sowie ihre Eignung für kosmetische
Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel, aufzeigen.
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Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurde der erfindungsgemäß
zu verwendende Oligohydroxyzimtsäureester auf seine entzündungshemmenden Eigenschaften
geprüft. Zuvor wurde eine orientierende Untersuchung seiner Toxizität durchgeführt,
um für die weiteren Untersuchungen die Test-Dosierungen festlegen zu können.
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Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindung bezüglich ihrer Eignung
zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test
verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittelforschung" 10 (1960),
S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Odems wurde den Versuchstieren 0,1 ml
6 %ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten
und dritten Zehe injiziert. Während den Kontrolltieren nur die
Dextranlösung
verabfolgt wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten vor deren Injektion die
Prüfsubstanz in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verabreicht.
Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Amelin in der "Zeitschrift
für die gesamte experimentelle Medizin" 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen
elektrischen Volumen-Meßgerät bestimmt.
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Die Messungen erfolgten 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung.
Zum Vergleich wurde stets die linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen.
Aus den Werten für die Schwellung bei Tieren, die mit der Prüfsubstanz behandelt
worden waren und unbehandelten Tieren 30 Minuten nach der Dextraninjektion errechnete
sich der Grad der Hemmung des ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren
auftrat, die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.
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Als weiterer Rattenpftchen-Test wurde die von C.H. Winter im J. of
pharmac. and experiment. Therap. Bd. 141 (1963), Seite 369 beschriebene sogenannte
Amputations-Methodik verwendet. Bei diesem Verfahren werden die Versuchstiere 3
Stunden nach der Injektion des entzundungsauslösenden Stoffes getötet, und die Pfotengewichte
werden festgestellt.
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In diesen Untersuchungen wird als entzündungsauslösendes Produkt Carrageenin
eingesetzt. Die Hemmung der Entwicklung des tSdems der Rattenpfoten durch die Prüfsubstanz,
die 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht wird, dient als Gradmesser
der Wirkung und wird in Prozenten ausgedrückt.
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Auf Grund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse der Rattenpfötchenteste
als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel
dienen.
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Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls
eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekämpfungsmittel
gestattet.
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Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 60 cm
Entfernung 30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine Hautentzündung ausgelöst wurde.
Bei den Versuchstieren erfolgte die Verabreichung der Prüfsubstanz durch intraperitoneale
Injektion bzw. per os im Anschluß an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere
keine Nachbehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanz war die gleiche wie
im Rattenpfötchen-Test. Der Grad der Ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke
nach 30 Stunden bestimmt.
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Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch die Bestrahlung
bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaltendicke bei Tieren,
die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden, wurde der Grad der prozentualen
Hemmung des Erythems bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben ist.
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Als weitere Prüfung wurde der UV-Erythemtest an Meerschweinchen vorgenommen.
Zu diesem Zweck wird der Rücken der Versuchstiere durch Scheren und Behandeln mit
einer Vnthaarungscreme von Haaren befreit. Die Versuchstiere werden dann 8 Minuten
bestrahlt und im Anschluß an die Bestrahlung auf den markierten Testfeldern mit
den Test lösungen oder Salben behandelt. Nach 30 Minuten erfolgt der zweite Auftrag,
die dritte und die folgenden Behandlungen folgen nach jeweils 60 Minuten. Nach 6
Stunden ab Bestrahlung werden die Tiere abgewaschen, getrocknet und visuell bewertet.
Die Auswertung wird am nächsten Morgen wiederholt und aus beiden Auswertungen der
Mittelwert für die Substanz berechnet. Dabei werden als bestrahlte und unbehandelte
Kontrollpunkte die beiden Bestrahlungsflecken direkt hinter den Ohren gewählt. Deren
Rötungsintensität wird gleich 0 gesetzt. Verschwinden der
Rötung
bei den behandelten Stellen wird mit Pluspunkten bis + 4 (kein Fleck mehr erkennbar)
und Verstärkung der Rötung mit Minuspunkten bis - 4 (Blasenbildung) bewertet. Die
Summe der Bewertungen aus beiden Auswertungen, ins Verhältnis gesetzt zur Tierzahl
mal 8 als Höchsterreichbarem (= 100 %), ergibt den prozentualen Hemmwert der Substanz.
Die auf diese Weise ermittelten Hemmwerte sind in nachfolgender Tabelle unter der
Rubrik "UV-Erythem Meerschweinchen" aufgeführt.
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Bei den - wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen wurden
die in nachstehender Tabelle 1 aufgeführten Werte ermittelt.
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T a b e l l e 1 Entzündungshemmende Eigenschaften, orientierende
Toxizität und UV-Absorption
| Prüf- orientie- Rattenpfotenteste UV-ödem UV-Erythem UV-Absorption |
| sub- rende Carrageeninödem Dextranödem haarlose Meerschwein-
# max. (nm) |
| stanz Toxizität Dosis Hemmung Dosis Hemmung Maus 5 % chen 5%ige
(log #) |
| LD50 (p.o.) (%) (p.o.) (%) in Vase- Tinktur- in H2O |
| (g/kg) (mg/kg) (mg/kg) line - Hemmung |
| Hemmung (%) |
| n.30h(%) |
| A >1,0 250 31 250 20 45 59 322 (4,22) |
| (Sh295) (4,15) |
Nachfolgend werden noch einige Beispiele für die erfindungsgemäßen
Substanzen enthaltende kosmetische Zubereitungen aufgeführt.
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1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g 3, 4-Dihydroxyzimtsäureäthylester
30 g Methylsalicylat unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert, und
danach wird bei ca. 25 0C mit den folgenden weiteren Bestandteilen 300 g lecithinhaltiges
Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat 100 g Purcellinöl innigst vermischt.
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2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden 40 g 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester
in einem Pulververmischgerät intensiv mit 400 g Reisstärke 400 g kolloidem Ton 100
g Lycopodium 100 g Talkum in homogene Verteilung gebracht.
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3. Zur Herstellung eines entz;lndungshemmenden Rasierwassers werden
30 g 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester zusammen mit einer Lösung von 5 g Zitronensäure
30 g Glycerin in 100 g Hammämeliswasser mit einer parfümierten, 80 zeigen alkoholischen
Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.
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4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat
160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin 50 g einer Absorptionsbase auf Basis
von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline 40 g 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester
30 g Benzylsalicylat bei 650C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung wird
ein auf die gleiche Termperatur erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 13 g Borax 2
g p-Oxybenzoesäuremethylester
unter starkem Rühren eingearbeitet,
und die erhaltene Creme wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt.
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5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca.
80°C erwärmtes Gemisch von 20 g Glycerinmonostearat 70 g Stearinsäure 30 g blsäure
20 g Cetylalkohol 40 g 3,4-Dihydroxyzimtsäureäthylester 40 g p-Methoxy-zimtsäure-2-äthylhexylester
unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin
gegeben. Anschließend wird die erhaltene Lotion kalt gerührt.
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Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mitverwendung eines Treibgases
im Verhältnis 80 Teile Lotion : 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.
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An Stelle des in den vorgenannten Rezepturen eingesetzten Dihydroxyzimtsäureesters
können mit gleich gutem Erfolg auch die anderen aufgeführten Oligohydroxyzimtsäureester
verwendet werden.