DE4033565A1

DE4033565A1 - Antiseborrhoische zubereitungen

Info

Publication number: DE4033565A1
Application number: DE19904033565
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Friedhelm Dr Bartnik; Norbert Dr Banduhn
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1992-04-23

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolderivaten spezieller Struktur als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung.

Übermäßige Absonderungen der Talgdrüsen der Oberhaut können zu krankhaften Hautzuständen führen. In häufiger vorkommenden, leichteren Fällen stellen sie ein kosmetisches Problem dar, das sich durch fettiges Aussehen der Haare oder ein glänzendes, öliges Aussehen der Haut manifestiert. Die moderne Kosmetik ist daher bemüht, durch geeignete topisch anwendbare Zubereitungen die Sekretion der Talgdrüsen zu normalisieren und dem Haar und der Haut wieder ein ansprechendes Aussehen zu verleihen.

In den Offenlegungsschriften DE 30 47 106 A1, DE 31 21 064 A1 sowie DE 31 21 091 A1 wurden bereits Phenolderivate mit antiseborrhoischer Wirkung beschrieben.

Es wurde gefunden, daß die Phenolderivate der allgemeinen Formel I wertvolle neue Antiseborrhoika mit verbesserten Hemmwerten sind.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Phenolderivaten der allgemeinen Formel I

wobei bedeuten:

- R¹ einen
- a) linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Aryl-, Alkaryl- oder Cycloalkylrest substituierten Alkylrest mit insgesamt 7 bis 20 C-Atomen oder
- b) einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Aryl-, Alkaryl-, Cycloalkyl- oder ein oder mehrere lineare oder verzweigte, gesättigte oder ein- bzw. mehrfach ungesättigte Alkylreste substituierten Arylrest mit insgesamt 6 bis 20 C-Atomen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- m die Zahl 0 oder 1,
- p die Zahl 0 oder 1,
- n die Zahl 0 bedeutet, wenn p den Wert 1 hat,
- die Summe der Zahlen n, m und p größer 0 ist und
- der Phenolring ortho-, meta- oder para-substituiert ist,

als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln mit sebosuppressiver Wirkung.

Bevorzugt sind solche Phenolderivate, bei denen R¹ ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- bzw. mehrfach ungesättigter Alkylrest mit insgesamt 7 bis 20, vorzugsweise 9 bis 15, C-Atomen ist und p die Zahl 1 bedeutet.

Bevorzugt sind außerdem solche Phenolderivate, bei denen R¹ ein gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen- oder ein bis drei lineare oder verzweigte, gesättigte oder ein- bzw. mehrfach ungesättigte Alkylreste substituierter Arylrest mit insgesamt 6 bis 20, vorzugsweise 6 bis 15, C- Atomen ist und p die Zahl 0 bedeutet.

Phenolderivate der allgemeinen Formel I sind teilweise literaturbekannt. Beispielsweise ist die Herstellung von 4-Hydroxybenzoesäure-octylester in der deutschen Offenlegungsschrift DE 20 44 705, von 2-ethylhexyl-ester in der japanischen Patentschrift JP 74/0 19 275 und von -2,7-Octadienylester in der japanischen Offenlegungsschrift JP 78/1 12 836 beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden folgendermaßen hergestellt:
Im ersten Schritt der Synthese wurde eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der

- R² eine im sauren Milieu wieder abspaltbare Schutzgruppe wie Tetrahydropyranyl,
- n die Zahl 0 oder 1,
- m die Zahl 0 oder 1,
- p die Zahl 0 oder 1,
- n die Zahl 0, wenn p den Wert 1 hat,
- die Summe der Zahlen n, m und p größer als 0 ist,
- der aromatische Ring ortho-, meta- oder para-substituiert ist,
- X ein
- a) Chlor- oder Bromatom, sofern p den Wert 1 hat oder
- b) eine Abgangsgruppe, z. B. Chlor, Brom, Jod, Tosyl oder Brosyl bedeuten, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R¹-OH, in der R¹ einen
  - a) linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Aryl-, Alkaryl- oder Cycloalkylrest substituierten Alkylrest mit insgesamt 7 bis 20 C-Atomen oder
  - b) einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Aryl-, Alkaryl-, Cycloalkyl- oder ein oder mehrere lineare oder verzweigte, gesättigte oder ein- bzw. mehrfach ungesättigte Alkylreste substituierten Arylrest mit insgesamt 6 bis 20 C-Atomen

bedeuten, umgesetzt. Es handelt sich dabei um Reaktionen, bei denen entweder ein Säurechlorid oder -bromid oder - im Sinne einer Ethersynthese nach Williamson - ein Halogenid, Tosylat oder Brosylat mit einem Alkohol umgesetzt wird. Derartige Reaktionen sind dem Fachmann bekannt. In einem Folgeschritt wird die Schutzgruppe R² im sauren Milieu abgespalten, wodurch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden.

Die Phenolderivate der Formel I besitzen eine ausgeprägte sebosuppressive Wirkung, wobei viele Produkte bereits bei sehr niedrigen Anwendungskonzentrationen eine merklich sebostatische bzw. antiseborrhoische Wirkung auf der Haut entfalten. Sie besitzen darüber hinaus gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung enthalten ist. Sie lassen sich problemlos in verschiedene pharmazeutische und kosmetische Träger einarbeiten. Solche Zubereitungen lassen sich auch bei der Behandlung verschiedener Formen von Hautstörungen wie Akne, Psoriosis oder Kopfschuppen mit Vorteil einsetzen.

Als Träger eignen sich alle für die Aufbringung auf die Haare oder die Haut geeigneten Zubereitungen. Für die Hautbehandlung eignen sich insbesondere wäßrige oder alkoholische Lösungen, tensidhaltige Lotionen, Öle, Salben, Emulsionen, Cremes, Gele und Stiftpräparate. Für die Haarbehandlung eignen sich besonders Haarwässer, Haarshampoos, Haarkuren, Haarspülungen und Haarsprays. Wegen der besonderen kosmetischen Probleme, die durch fettendes Haar verursacht werden, stellen die haarkosmetischen Zubereitungen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.

Die wichtigsten Komponenten üblicher pharmazeutischer und kosmetischer Träger sind:

a) Ölkomponenten, z. B. Paraffinöl, Pflanzenöle, Fettsäureester, Squalan, Fettalkohole, 2-Octyldodecanol,
b) Fette und Wachse, z. B. Bienenwachs, Montanwachs, Paraffin, Cetyl-stearylalkohol,
c) Emulgatoren, z. B. Fettsäurepartialglyceride, Fettsäure-Sorbitan-partialester und deren Ethoxylate, Seifen, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphosphate,
d) Waschrohstoffe, insbesondere Aniontenside, z. B. Fettalkoholpolyglykolethersulfate, Fettalkoholsulfate, Alphaolefinsulfonate, Alkansulfonate, Sulfobernsteinsäureester, Acyltauride, Acylisethionate und Acylsarkoside, ampholytische Tenside, z. B. N-Alkylglycin, N-Alkylaminopropionsäure, N-Alkylaminobuttersäure mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe, zwitterionische Tenside, z. B. N-Alkyl-(C₈-C₁₈)-N,N-dimethylammonio-glycinat oder N-Kokosacylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinat und nichtionogene Tenside, z. B. Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphenolpolyglykolether, Fettsäurepolyglykolester, Aminoxid-Tenside, Fettsäurealkanolamide und deren Ethoxylate und kationische Tenside, z. B. Alkyl(C₁₂-C₁₈)-trimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid,
e) niedere Alkohole wie z. B. Ethanol, Isopropanol,
f) mehrwertige Alkohole wie z. B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin,
g) Wasser und Hilfsstoffe wie z. B. Duftstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Trübungsmittel.

Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern ohne ihn hierauf zu beschränken.

Beispiele 1. Strukturen

2. Synthesen

2-(3-(3-Chlor-1-propenyl)-phenyl)-tetrahydropyran, IIa, wurde in Analogie zu literaturbekannten Verfahren folgendermaßen hergestellt:
m-Hydroxyzimtsäuremethylester wurde bei Raumtemperatur mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und überschüssigem 4,5- Dihydropyran in den 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-zimtsäuremethylester überführt, der nach Waschen mit 10%iger Sodalösung und Wasser, sowie Trocknen bei 50°C im Ölpumpenvakuum als Rohprodukt (DC- Kontrolle) für die Folgereaktionen eingesetzt wurde. Die chemische Reduktion der Esterfunktion mit z. B. 70%igem Vitride^R (Natrium- bis(2-methoxyethoxy)-alumiumdihydrid in Toluol führte zu 3-(3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-phenyl)-2-propenol, dessen Hydroxylfunktion nach literaturbekannten Verfahren, z. B. mit Methansulfonylchlorid und Lithiumchlorid, in eine Chloridfunktion überführt wurde. Das derart hergestellte Chlorid IIa wurde zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 2-1 bis 2-3 als Rohprodukt eingesetzt.

Beispiel 2-1 3-(3-(2-tert.-Butylphenoxy)-1-propenyl)-phenol (1)

Zu einer Lösung von 7,4 g (49,4 mmol) 2-tert.-Butylphenol und 9,8 g (54,3 mmol) Natriummethylat-Lösung (30%ig) in 100 ml Diethylenglykoldimethylether wurde nach dem Abdestillieren des Methanols eine Lösung von 0,5 g Tetrabutylammoniumiodid und 15 g (59,3 mmol) 2-(3- (3-Chlor-1-propen-1-yl)-phenyl)-tetrahydropyran (IIa) in 40 ml Diethylenglykoldimethylether unter Rühren gegeben, die Mischung 7 Stunden bei 150°C weiter gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur auf Eis/Wasser gegossen, das Gemisch nach Ansäuern mit Essigsäure auf pH 5 mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (zum Schluß im Ölpumpenvakuum). Der Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 40 ml 10%iger Schwefelsäure 10 Minuten auf 85°C erhitzt, die Lösung bei 30°C und 15 mbar eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Toluol (8 : 2).
Ausbeute: 2,8 g (26% d. Th.) der Verbindung (1)
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan): 129-132°C

Beispiel 2-2 3-(3-(2,6-Di-tert.-Butylphenoxy)-1-propenyl)-phenol (2)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei statt 2-tert.-Butylphenol 2,6-Di-tert.-Butylphenol verwendet wurde.
Brechungsindex n_D(20): 1,50103

Beispiel 2-3 3-(3-(2,6-Dichlorphenoxy)-1-propenyl)-phenol (3)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei statt 2-tert.-Butylphenol 2,6-Dichlorphenol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 95-100°C

Beispiel 2-4 4-Hydroxybenzoesäurefarnesylester (4)

Zu einer Mischung von 11,2 g (50,3 mmol) Farnesol, 4 g (50,3 mmol) wasserfreies Pyridin und 20 ml absolutes Toluol wurden bei 0-10°C portionsweise eine Suspension von 10 g (50,3 mmol) 4-Acetyloxybenzoesäurechlorid (hergestellt durch Acetylierung von 4- Hydroxybenzoesäure mit Essigsäureanhydrid und nachfolgende Umsetzung mit Thionylchlorid) in Methyl-tert.-butylether zugegeben. Nach der Zugabe ließ man den Ansatz innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur kommen und rührte weitere 90 Minuten bei 50°C nach. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Toluol ausgewaschen und das Lösungsmittel destillativ entfernt. Der Rückstand wurde in Methyl-tert.-butylether aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid. Es wurden 3,6 g (19% d. Th.) 4-Acetoxybenzoesäurefarnesylester (4a) erhalten.

Zu 3,4 g (8,8 mmol) des Farnesylesters (4a) in 20 ml Dimethoxyethan wurde unter Eiskühlung 0,35 g (8,9 mmol) NaOH-Pulver in 20 ml Wasser gegeben. Man ließ aufwärmen und rührte 30 Minuten bei 40°C sowie weitere 30 Minuten bei 60°C nach. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser sowie verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (99 : 1).
Ausbeute: 2,0 g des Esters (4) als farbloses Öl
Brechungsindex n_D(20): 1,5400

Beispiel 2-5 4-Hydroxyzimtsäurefarnesylester (5)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-4, wobei als Säurechlorid 4-Acetoxyzimtsäurechlorid verwendet wurde.
Brechungsindex: 1,5732

Beispiel 2-6 4-Hydroxyzimtsäuregeranylester (6)

Herstellung: analog zu Beispiel 2-5, wobei als Alkohol Geraniol (trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-ol) verwendet wurde.
Brechungsindex n_D(20): 1,5844

Beispiel 2-7 4-Hydroxyzimtsäureisononylester (7)

Eine Mischung von 20 g (122 mmol) trans-p-Hydroxyzimtsäure, 36 g (250 mmol) Isononylalkohol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 250 ml p- Xylol wurde unter Wasserabscheidung zum Sieden erhitzt. Nach 5 Stunden wurde die Reaktionsmischung am Rotavapor eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel sowie nicht umgesetzter Alkohol abdestilliert, zuletzt im Hochvakuum. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol.
Ausbeute: 14 g (40% d. Th.) des Nonylesters (7)
Brechungsindex n_D(20): 1,5538

Beispiel 2-8 3-Hydroxyzimtsäure-isotridecylester

Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Säurechlorid 3-Acetoxyzimtsäurechlorid und als Alkohol Isotridecylalkohol verwendet wurde.
Brechungsindex n_D(20) = 1,5318

3. Prüfung und Bewertung der antiseborrhoischen Wirkung 3.1. Enzyminhibitionstest 3.1.1 Grundlage

Über den biochemischen Wirkmechanismus von Substanzen mit sebostatischem Effekt ist, abgesehen von den Hormonen, wenig bekannt. 2-Pyrrolidon-5-carbonsäurehexadecylester soll z. B. durch Beeinflussung der Oberflächenspannung eine Hauttalg-regulierende Wirkung ausüben (vergl. DE-OS 21 02 172 und DE-OS 21 02 173). Eine denkbare Wirkungsweise sebostatischer Substanzen könnte darin bestehen, daß sie wichtige Reaktionswege, die zur Bildung der Lipide führen, hemmen. Literaturbekannt ist, daß die Enzymaktivität einiger Enzyme der Talgdrüse, die direkt oder indirekt an der Synthese von Hautlipiden beteiligt sind, gegenüber der Epidermis auf ein Mehrfaches erhöht sind (vergleiche M. J. C. Inn, J. E. Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153 sowie Tabelle 1).

Tabelle 1

Die Inhibitorwirkung einer Prüfsubstanz auf die Enzyme GDH, G6-PDH und GPT kann daher als Maß für die sebostatische Wirksamkeit einer Substanz angesehen werden.

3.1.2 Durchführung und Bewertung 3.1.2.1 Reagentien

Folgende Reagentien wurden von Fa. Boehringer/Mannheim, bezogen: GDH, G6-PDH, GPT, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolaminhydrochlorid, Dihydroxyacetonphosphat-dimethylketal, β-Nicotonamidadenin-dinucleotid (NADH), β-Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat (NADP).

Als Ionenaustauscher wurde verwendet: DOWEX 50 WX8, Fa. Serva/Heidelberg

3.1.2.2 GPT-Test

a) Puffer: 3,03 g TRIS-(hydroxymethyl)-aminomethan wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (TRIS-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Als Substrat wurden Fertigreagentien der Fa. Electro Nucleonics/Stuttgart eingesetzt; die Konzentrationen der Substrate in den Lösungen betrugen:

100 mmol/l Phosphatpuffer (pH 7,4)
  1 mmol/l L-Alanin
  1,5 units/ml Lactat-Dehydrogenase
  0,23 mmol/l NADH
450 mmol/l Oxyglutarat

Nach Durchmischung wurden Portionen zu 1,58 ml in Reagenzgläser pipettiert und diese bis zu Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 20 µl GTP-Suspension wurden mit TRIS-Puffer auf 50 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: Zur Inkubation wurden 6 Reagenzgläser mit Enzymverdünnung wie folgt vorbereitet:

Glas 1: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)
Glas 2-5: Zugabe von je 10 µl Probelösung (Prüfsubstanz)
Glas 6: Zugabe von 10 µl Substanzpuffer (Blindprobe)

Die Probengläser wurden auf einem Schüttler gut durchmischt und im Wasserbad bei 37°C 30 Minuten lang inkubiert. 5 Minuten vor Beendigung der Inkubation wurden 6 Gläser Substratansatz auf 37°C temperiert. Nach Inkubation wurde jeder Enzymansatz durchmischt und 100 µl davon zum Substratansatz pipettiert, durchmischt und in 1,5 ml-Einmalküvetten überführt.

e) Messung: Die Messung der Extinktionen wurde mit einem Spektralphotometer DU 64 der Fa. Beckmann mit integriertem 6fach Probenwechsler bei einer Temperatur von 37°C und einer Wellenlänge von 340 nm durchgeführt. Die Abnahme der Enzymaktivität ergibt sich aus den gemessenen Extinktionswerten der Proben mit Prüfsubstanz (E_prüf) im Vergleich zur Blindprobe (E_blind), indem man den Quotienten aus ΔE=E_prüf-E_blind und E_blind bildet und den erhaltenen Wert in % angibt.

Bei zu kleinen Werten für ΔE wird die Enzymsuspension anders verdünnt und die Messung erneut durchgeführt.

Die Extinktions-Messungen wurden elektronisch ausgewertet, indem ein Mikrocomputer (Labtop T 3200 der Fa. Toshiba) über eine serielle Schnittstelle mit dem Photometer verbunden wurde.

3.1.2.3 GDH-Test

a) Puffer: 4,65 g Triethanolamin-hydrochlorid wurden in 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Triethanolamin-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Das Dihydroxyacetonphosphat wurde als Dimethylketal geliefert, und mußte vor Gebrauch hydrolysiert werden. DOWEX-Ionenaustauscher wurde in einem Becherglas mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und der abgesetzte Ionenaustauscher abgetrennt. 30 mg des Ketals wurden in 3 ml bidestilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,6 ml Ionenaustauscher wurde die Mischung 1 Minute geschüttelt. Der pH-Wert lag bei 2 und wurde gegebenenfalls durch Zusatz von DOWEX nachgestellt. Über eine Mikro-Glasfilternutsche wurde abgesaugt, und mit bidestilliertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wurde auf 10 ml aufgefüllt, und in Reaktionsgefäße in 1 ml-Portionen 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Lösungen bis zum Gebrauch bei -60°C gelagert.

Als Substrat wurden

760 µl NADH-Lösung (10 mg/ml) und
960 µl Dihydroxyacetonphosphat-Lösung (s. o.)

in 30 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser wurden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 30 µl GDH-Suspension wurden mit 100 ml Triethanolaminpuffer verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: wie unter 3.1.2.2 d

e) Messung: wie unter 3.1.2.2 e

3.2.2.4 G6-PDH-Test

a) Puffer: 3,45 g Natriumdihydrogenphosphat wurden in ca. 400 ml bidestilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Phosphat-Puffer, 50 mmol; pH 7,6).

b) Substrat: Als Substrat wurden

34,5 mg Glucose-6-Phosphat
34,5 mg NADP und
140,2 mg MgCl₂ · 6 H₂O

in 100 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser werden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4°C gelagert.

c) Enzym: 24 µl G6-PDH-Suspension wurden mit Phosphatpuffer auf 100 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 µl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4°C im Kühlschrank gelagert.

d) Inkubation: wie unter 3.1.2.2 d

e) Messung: wie unter 3.1.2.2 e

3.3 Ergebnisse

Die Meßergebnisse für die Substanzen (1) bis (8) in bezug auf den Enzyminhibitionstest sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

4. Erfindungsgemäße Zubereitungen

4.1 Shampoo für fettendes Haar
Texapon^(R)N 25 (4-1)
40,0 Gew.-%
Comperlan^(R)KD (4-2)	3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-1	0,5 Gew.-%
Bronidox^(R)L (4-3)	0,2 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.2 Schnellhaarkur-Emulsion
Cetylalkohol
3,0 Gew.-%
Dehyquart^(R)A (4-4)	2,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-2	0,3 Gew.-%
Citronensäure	1,0 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.3 Schnellhaarkur, klar
Cetiol^(R)HE (4-5)
20,0 Gew.-%
Cetylpyridiniumchlorid	5,0 Gew.-%
Glycerin	5,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-3	0,5 Gew.-%
Isopropanol, ad	100 Gew.-%

4.4 Haarwasser
Cetiol^(R)HE (4-5)
2,0 Gew.-%
Birkenextrakt	1,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-1	0,1 Gew.-%
Isopropanol	30,0 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.5 Hautemulsion O/W
Cutina^(R)MD (4-6)
7,0 Gew.-%
Eumulgin^(R)B1 (4-7)	3,0 Gew.-%
Cetiol^(R)SN (4-8)	10,0 Gew.-%
Myritol^(R)318 (4-9)	10,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-7	0,3 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

4.6 Hautcreme O/W
Cutina^(R)MD (4-6)
17,0 Gew.-%
Eumulgin^(R)B1 (4-7)	3,0 Gew.-%
Eutanol^(R)G (4-10)	11,0 Gew.-%
Myritol^(R)318 (4-9)	6,0 Gew.-%
Karottenöl CLR	3,0 Gew.-%
Produkt nach Beispiel 2-1	0,1 Gew.-%
Wasser, ad	100 Gew.-%

Die in den Rezepturbeispielen verwendeten Handelsnamen haben folgende Bedeutung:

(4-1) Texapon^(R)N 25: 28%ige wäßrige Lösung von Alkyl-(C₁₂-C₁₄)poly(2EO)glykolethersulfat- Na-Salz (Henkel KGaA)
(4-2) Comperlan^(R)KD: Kokosfettsäurediethanolamid (Henkel KGaA)
(4-3) Bronidox^(R)L: 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (10%ige Lösung in 1,2-Propylenglykol) (Henkel KGaA)
(4-4) Dehyquart^(R)A: Cetyltrimethylammoniumchlorid (25%ige Lösung in Wasser) (Henkel KGaA)
(4-5) Cetiol^(R)HE: Polyol-Fettsäureester (CTFA-Bezeichnung: PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)
(4-6) Cutina^(R)MD: Palmitin/stearinsäure-mono/diglycerid (Henkel KGaA)
(4-7) Eumulgin^(R)B1: Cetyl/stearylalkohol + 12 Mol Ethylenoxid (Henkel KGaA)
(4-8) Cetiol^(R)SN: Cetyl/stearyl-isononanoat (Henkel KGaA)
(4-9) Myritol^(R)318: Capryl/caprinsäure-triglycerid (Henkel KGaA)
(4-10) Eutanol^(R)G: 2-Octyldodecanol (Henkel KGaA)

Claims

1. Verwendung von Phenolderivaten der allgemeinen Formel I wobei bedeuten:

- R¹ einen
- a) linearen oder verzweigten, gesättigten oder ein- bzw. mehrfach ungesättigten, gegebenenfalls durch einen Aryl-, Alkaryl- oder Cycloalkylrest substituierten Alkylrest mit insgesamt 7 bis 20 C-Atomen oder
- b) einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Aryl-, Alkaryl-, Cycloalkyl- oder ein oder mehrere lineare oder verzweigte, gesättigte oder ein- bzw. mehrfach ungesättigte Alkylreste substituierten Arylrest mit insgesamt 6 bis 20 C- Atomen,
- n die Zahl 0 oder 1,
- m die Zahl 0 oder 1,
- p die Zahl 0 oder 1,
- n die Zahl 0 bedeutet, wenn p den Wert 1 hat,
- die Summe der Zahlen n, m und p größer 0 ist und
- der Phenolring ortho-, meta- oder para-substituiert ist,

als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung, zum Beispiel zur Behandlung von Hautstörungen wie Akne, Psoriasis und Kopfschuppen.

2. Verwendung von Phenolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein linearer oder verzweigter, gesättigter oder ein- bzw. mehrfach ungesättigter Alkylrest mit insgesamt 7 bis 20, vorzugsweise 9 bis 15, C-Atomen ist und p die Zahl 1 bedeutet.

3. Verwendung von Phenolderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen- oder ein bis drei lineare oder verzweigte, gesättigte oder ein- bzw. mehrfach ungesättigte Alkylreste substituierter Arylrest mit insgesamt 6 bis 20, vorzugsweise 6 bis 15, C-Atomen ist und p die Zahl 0 bedeutet.

4. Antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung enthalten ist.