HU193816B - Process for preparing diaryl-acetylenes - Google Patents

Process for preparing diaryl-acetylenes Download PDF

Info

Publication number
HU193816B
HU193816B HU853549A HU354985A HU193816B HU 193816 B HU193816 B HU 193816B HU 853549 A HU853549 A HU 853549A HU 354985 A HU354985 A HU 354985A HU 193816 B HU193816 B HU 193816B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
tetrahydro
naphthyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
HU853549A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39151A (en
Inventor
Hans-Heiner Wuest
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUT39151A publication Critical patent/HUT39151A/hu
Publication of HU193816B publication Critical patent/HU193816B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C07C43/168—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/38—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups having unsaturation outside the aromatic rings

Description

A találmány tárgya eljárás új diaril-acetilén-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy sztilbén-származékok farmakológiai hatást mutatnak tumorok, bőrelváltozás, pikkelysömör és más bőrmegbetegedések helyi és szisztemikus gyógyításánál. Ezeknek a vegyületeknek a hatása azonban nem mindig kielégítő.
Felfedeztük, hogy az I általános képletű diaril-acetilén-származékok — amely képletben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport, vagy viniléncsoport; és
R4 jelentése metil- vagy cianocsoport, tetrazolilcsoport, vagy -CH2-OR5, -CH2-NHR6, -COR7 vagy -CH=CH-COOR8 általános képletű csoport, amelyekben
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénafomos alkanoilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, vagy -OR8 általános képletű csoport, és
R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — jobb hatásspektrummal rendelkeznek.
Az 1 általános képletű vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyek képletében A jelentése metilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport.
A találmány szerinti vegyületekre tipikus példák a következők:
4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil ] -benzoesav,
4- ((3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tét r a híd ro-2-naftil)-etinil] -benzoesav,
4- [ (3-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametiI-2-naftil) -etinil] -benzoesav,
4- [ (3-flour-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-na ftil) -etinil] -benzoesav,
4- [ (3-metoxi-5,6,7,8-tetrahid ro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil]-benzoesav,
4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naftil)-etinil] -benzoesav,
4-( [2,3-dihid ro-1,1,3,3-tet rametil-5 (1H) -indenil] -etinil)-benzoesav
4-( [2,3-dihid ro-1,1,2,3,3-pentametil-5 (1H) -indenil] -etinil)-benzoesav
4-{ [2,3-dihid ro-1,1,2,3,3,6-hexametil-5 (1H) -indenil] -etinilj-benzoesav
4- [ (5,5,6,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil) -etinil] -benzoesav,
4- [ (5,8-dihidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzoesav
Tipikusak továbbá azok a vegyületek, amelyek karboxilcsoport helyett a következő csoportokat tartalmazzák;
Metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, ciano-, formil-, hidroxi-metil-, metil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, formiloxi-metil-, acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, amino-metil-, (acetil-amino)-metil-, (formil-amino)-metil-, 5-tetrazolinil-, (E)-2- (etoxi-karbonil)-vini!-, (E)-2-karboxi-vinil-csoport, karbamoil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy:
a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében
R4 jelentése cianocsoport —
II általános képletű sztilbén-származékokat— amelyek képletében
R‘, R2, R3, és A jelentése az előbb megadottakkal azonos — halogénezünk, majd utána 2 mól hidrogén-halogenidet lehasítunk; vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében ,R4 jelentése karboxil-, ciano- vagy formilcsoport vagy -CH=CH-COOH csoport, egy III általános képletű (α-klór-benzil)-foszfonát-származékot — amelynek képletében
R’, R2, R3, és A jelentése az előbb megadottakkal azonos;
és R21 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — IV általános képletű aldehidekkel reagáltatunk; vagy
c) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében
R4 jelentése metil- vagy cianocsoport — egy V általános képletű (ot-klór-benzil)-foszfonát-származékot — amelynek képletében
R4’ jelentése az előbb megadottal azonos—
VI általános képletű aldehidekkel — amelyek képletében
R', R2, R3 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagáltatunk; vagy
d) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása esetén — amelyek képletében
R jelentése a b) változatnál megadott, azaz karboxil-, ciano- vagy formilcsoport vagy CH=CH-COOH csoport —
VII általános képletű monoaril-acetilén-szarmazékokat — amelyek képletében
R1, R2, R3 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos —
VIII általános képletű aril-hilogenidekkel — amelyek képletében
X jelentése halogénatom — reagáltatunk valamilyen katalizátor és bázis jelenlétében; és az így kapott vegyületeket a továbbiakban részletezett ismert módszerekkel további I általános képletű vegyületekké alakítjuk át.
A II általános képletű vegyületek a) eljárásváltozat szerinti halogénezését célszerűen brómmal végezzük valamilyen oldószerben legfeljebb 50°C hőmérsékleten, előnyösen — 15°C-tól 0°C-ig terjedő hőfoktartományban.
-2193816
Oldószerként klórozott szénhidrogéneket, különösen kloroformot vagy szén-tetrakloridot használunk. Szabad bróm helyett használhatjuk molekuláris bróm koronaéterekkel, például dibenzo-18-korona-6-tal (2,3,11,12-dibenzo-,1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadeka-2,11-diennel vagy másképp 1,4,7,14,17,20-hexaoxa[7.7]ortociklofánnal) képzett komplexeit vagy perbromidokat, például (tetrabutil-ammónium) -tribromidot.
Két mólekvivalens hidrogén-bromidnak az így kapott dibróm-vegyületekból való eliminálására alkalmas bázisok az alkálifémés alkáliföldfém-hidroxidok, alkanolátok, -hidridek és -amidok. Célszerűen valamilyen oldószerben dolgozunk; vizes oldószerekben és/ /vagy bázisként hidroxidok alkalmazása esetén az elimináláskor szokásos reakciókörülmények között, azaz 200°C-ig terjedő hőmérsékleten, az elszappanösítás miatt I általános képletü benzoesav-származékok (ahol R4 jelentése karboxilcsoport) keletkeznek. Különösen előnyösnek bizonyult a kálium-hidroxidos rendszer n-butanolban 120°C-on. A cianocsoport elszappanosítását elkerüljük, ha hidroxilionok'kizárása mellett dolgozunk, például bázisként kálium-terc-butanolátot használva tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban 25°C-tól 60°C-ig terjedő hőmérsékleten, vagy különösen előnyösen petroléterben valamilyen fázistranszfer katalizátor, előnyösen 18-korona-6 jelenlétében a reakcióelegy forráspontján dolgozva.
A II általános képletü vegyületeket a 3 202 125 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban írják le, és az ott megadott eljárások szerint állíthatók elő.
A b) és c) eljárásváltozatok szerinti Wittig-Horner reakciókat legfeljebb 100°C hőmérsékleten, célszerűen 20°C-tól 50°C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A reakciókat atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben magasabb nyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklettartományban való melegítés közben végezzük.
Ezeket a reakciókat végrehajthatjuk valamilyen hígító- vagy oldószer, például valamilyen telített dialkil-éter, dialkil-glikoléter vagy gyűrűs éter, így dietil-éter, etil-terc-butil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamilyen aromás szénhidrogén, például benzol vagy valamilyen alkil-benzol, így toluol vagy xilol, vagy valamilyen telített alifás szénhidrogén, így hexán, heptán vagy izooktán, valamilyen rövidszénláncú alifás keton, így aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton, valamilyen dialkil-formamid, így dimetil- vagy dietil-formamid, vagy az említett oldószerek elegyeinek jelenlétében. Legelőnyösebben gyűrűs étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint különösen dimetil-szulfoxidot vagy ezek elegyeit használjuk, a reakciót pedig általában legfeljebb 30°C-on hajtjuk végre.
A reakciók valamilyen deprotonálószer jelenlétében mennek végbe. Alkalmasak alkálifém-hidridek és alkálifém-amidok, különösen a kálium- és nátrium ilyen vegyületei, dimetil-szulfoxid nátrium- és kálfumsói, alkil-lítium-vegyületek, így n-butil-lítium vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen nátrium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát.
Az egész reakció [b) és c)] („Wittig-Horner-reakció“ + eliminálás) meglepő módon különösen simán megy végbe 2 mólekvivalens kálium-terc-butanoláttal dimetil-szulfoxid oldószerben ún. „egy edényzetes eljárással (Eintopfverfahren) [lásd J.Am. Chem. Soc. 87, 2777 (1965) j.
A d) eljárásváltozat szerinti reakció során a VII általános képletü vegyületekből szokásos módon in situ a megfelelő réz-acetilideket állítjuk elő, amelyeket a VIII általános képletü aril-halogenidekkel, előnyösen a bromidokkal és jodidokkal az I általános képletü vegyületekké reagáltatjuk tovább. Más módszer szerint a kapcsolási reakció közvetlenül a VII általános képletü acetilén-származékokból kiindulva is végrehajtható a palládium és nikkel trifenil-foszfin-komplexeivel katalizálva. Minden esetben célszerű valamilyen bázis, például valamilyen szerves nitrogénbázis, így trietil-amin vagy piridin, vagy valamilyen alkálifém-alkoholát, így nátrium-metanolát vagy nátrium-fenolát jelenléte. Adott esetben valamilyen oldószerben dolgozunk, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban. A reakciót 50°C-tól 150°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, célszerűen 50°C-on (aril-jodidok) vagy 100°C-on (aril-bromidok) hajtjuk végre.
A b), c) és d) eljárásváltozatokhoz szükséges kiindulási anyagok ismert eljárásokkal előállíthatók:
A III és V általános képletü 1 -áriI-1 -(klór-metil)-fosztanátok például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő aromás aldehidet önmagában ismert módon valamilyen dialkil-foszfittal reagáltatjuk, adott esetben katalitikus mennyiségű bázis, például trietil-amin vagy nátrium-metanolát vagy különösen előnyösen kálium-terc-butanolát jelenlétében; az így előállított 1-aril-l-(hidroxi-metil)-foszfonátokat azután szokásos módon tionil-kloriddal vagy foszforil-trikloriddal reagáltatjuk, célszerűen valamilyen savmegkötőszer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
A Wittig-Horner-reakcióhoz szükséges VI általános képletü aldehidek például a megfelelő tetralin- vagy indánszármazékok valamilyen Lewis-sav jelenlétében végzett formilezésével állíthatók elő. A formilezést előnyösen hexametilén-tetraminnal végezzük triflour-ecetsav jelenlétében. Tetrahidro-tetrametil-naftalin-származékokat T.F.Wood és munkatársai írnak le a 3 442 640 sz. és 3 449 751 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, vagy előállíthatók 3 az ott megadott eljárás szerint 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexánból és valamilyen megfelelően szubsztituált benzolszármazékból Fridel-Crafts alkilezéssel.
A kiindulási anyagokként használt VII általános képletű monoaril-acetilén-származékok a következőképp állíthatók elő:
Egy IX általános képletű aril-metil-ketont — amelynek képletében
A, R1, R2, R3, jelentése az előbb megadottakkal azonos — önmagában ismert módon foszfor-pentakloriddal valamilyen bázis, például piridin jelenlétében 0°C-tól 25°C-ig terjedő hőmérséklettartományban a megfelelő 1 -aril-1 -klór-etilén-származékká alakítunk, amelyet valamilyen bázissal, előnyösen kálium-terc-bütanoláttal valamilyen aprotikus dipoláros oldószerben, így dimetil-szulfoxidban 25°C-tól 40°C-ig terjedő hőmérséklettartományban a VII általános képletű monoaril-acetilénné reagáltatunk.
A fentebb tárgyalt a) -d) eljárásváltozatok szerint előállított anyagok végül a következőképpen alakíthatók át tovább:
Az I általános képletű nitrileket (R4 = = cianocsoport), kívánt esetben elszappanosítással a szabad karbonsavakká alakítjuk. Természetesen a szabad sav észteresíthető ismert módon.
Célszerűen az elszappanosítást/észterezést valamilyen hígító- vagy oldószer, például valamilyen dialkil-glikoléter vagy gyűrűs éter, így 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, valamilyen rövidszénláncú alifás keton, így aceton, metil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton vagy valamilyen rövidszénláncú alifás alkohol, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol jelenlétében, adott esetben víz jelenlétében vagy az említett oldószerek vízzel készült elegyeiben hajtjuk végre.
Előnyös oldószerek etanol és metanol vizes elegyei, amelyekben a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
Az elszappanosítás előnyösen alkáliák, például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, különösen a nátrium és kálium ilyen vegyületei, szerves tercier bázisok, így piridin vagy rövidszénláncú trialkil-aminok, így trimetií- vagy trietil-amin jelenlétében vízzel készült elegyekben történik. Az illető bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy csekély feleslegben használjuk. Előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Az észterezés előnyösen úgy történik, hogy a karbonsavat először sójává alakítjuk, és ezt valamilyen megfelelő alkil-halogeniddel, előnyösen valamilyen alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk. A sók in situ előállításához deprotonálószerként különösen az alkálifémek karbonátjai, hidroxidjai és hidridjei megfelelők. Célszerűen aprotikus poláros oldószereket, például acetont,dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot és különösen metil4
-etil-ketont használunk, és a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
Egy I általános képletű karbonsav, (R4 = = -COOH képletű csoport) önmagában ismert módon a megfelelő alkohollá redukálható. A redukciót előnyösen valamilyen fém-hidrid vagy alkálifém-hidrid segítségével hajtjuk végre valamilyen alkalmas oldószer jelenlétében. Fém-hidridekként előnyösen komplex fém-hidrideket, például lítium-alumínium-hidridet vagy diizöbutil-alumínium-hidridet használunk. Oldószerként lítium-alumínium-hid rid de) végzett munkáknál étereket, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt használunk. Amennyiben a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy valamilyen alkoxi-nátrium-alumínium-hidriddel végezzük, akkor szénhidrogének, például hexán vagy toluol alkalmazása előnyös.
így kapott alkoholok önmagában ismert módon valamilyen alkanoil-halogeniddel vagy savanhidriddel, célszerűen valamilyen inért hígító- vagy oldószerben, például valamilyen rövidszénláncú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, valamilyen diaikil-.formamidban, így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban vagy hígító- vagy oldószerként feleslegben alkalmazott acilezőszerben a találmány szerinti I általános képletű észterekké alakíthatók át. A reakciókat előnyösen valamilyen bázis — mint savmegkötőszer — jelenlétében —20’C és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Alkalmas bázisok alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium ilyen vegyületei, bázikus oxidok, így alumínium-oxid vagy kalcium-oxid, szerves tercier bázisok, így piridin, vagy rövidszénláncú trialkil-aminok, így trimetií- vagy trietil-amin. A bázisokat a reagáltatott alkilezőszerhez képest katalitikus mennyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve csekély feleslegben használjuk.
Valamely I általános képletű alkohol alkil-halogenidekkel alkálifém-hidridek, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében vagy alkil-litium-vegyületek, előnyösen n-butilHitium jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban, metil-(terc-butil)-éterben, vagy nátrium-hidrid alkalmazása esetén dimetil-formamidban is, — 10°C és 40°C közötti hőmérséklettartományban megfelelő éterré alakítható át.
Égy I általános képletű aldehidet (R4 = = formilcsoport) a megfelelő nitril diizobutil-alumínum-hidriddel valamilyen oldószerben, előnyösen toluolban, hexánban, tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében —40°C és szobahőmérséklet közötti hőfoktartományban végzett redukciójával is előállíthatunk.
Egy I általános képletű nitril (R4 = cianocsoport) önmagában ismert módon sav-, elő-47 nyösen báziskatalízis mellett megfelelő karbonsavvá szappanosítható. Bázisként alkálifém-hidroxidok előnyösek, különösen kálium-hidroxid, amelyet feleslegben alkalmazunk. Oldószerként rendszerint vízzel elegyíthető alkoholokat, például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt használunk. A reakciót rendszerint a reakcióelegy forráspontján végezzük.
Az I általános képletü nitrilekből (R4 = = cianocsoport) valamilyen azid, például valamilyen alkálifém-azid, előnyösen nátrium-azid alumínium-klorid vagy ammónium-klorid jelenlétében végzett addíciójával a megfelelő tetrazolok nyerhetők. Oldószerként előnyösen gyűrűs étereket, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint különösen dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit használjuk. A reakció általában 60—100°C hőmérsékleten megy végbe.
A találmány szerinti vegyületek némelyike savas hidrogénatomot tartalmaz, és ezért bázisokkal szokásos módon fiziológiásán elviselhető, vízben jól oldódó sóvá alakítható. Alkalmas sók például ammónium-, alkálifém-, különösen nátrium-, kálium- és lítium-sók, alkáliföldfém-, különösen kalcium- vagy magnézium-sók, valamint alkalmas szerves bázisokkal, így rövidszénláncú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal vagy szubsztituált rövidszénláncú alkil-aminokkal, különösen hidroxi 1-szubsztituált alkil-aminokkal, például dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy [trisz (hidroxi-metil)-amino]-πιείέηηβζ továbbá piperidinnel vagy morfolinnal képzett sók.
Adott esetben az előállított, találmány szerinti 1 általános képletü aminok ismert eljárás szerint valamilyen .fiziológiásán elviselhető sav savaddíciós sójává alakíthatók. Szokásos fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakként például oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav jönnek számításba, vagy a Fortschritte dér Arzneimittelforschung (BirkhSuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) 10. kötet, 224-225. oldalairól választhatók.
A találmány szerint előállított vegyületek és -fiziológiásán elviselhető sóik farmakológiai tulajdonságaik alapján a bőr, a nyálkahártyák és belső szervek prekancerozisainak és karcinomáinak helyi és szisztemikus terápiájánál és profilaxisánál is, valamint akne, pszoriázis és más patalogikusan elváltozott elszarusodással együttjáró bőrmegbetegedések helyi és szisztemikus terápiájánál, továbbá különösen az ízületeket, izmokat, ínakat és a mozgatórendszer más részeit sújtó gyulladásos vagy degeneratív reumatikus megbetegedések kezeléséhez használhatók. Előnyös javallt terület a bőrmegbetegedések gyógyítása mellett prekancerozisok és tumorok megelőző és gyógyító kezelése.
A farmakológiai hatások például a következő kísérleti modellekben mutathatók be:
A találmány szerinti vegyületek hörcsög-légcsőszöveten in vitro megszüntetik az A-vitamin hiány után fellépő keratinizálódást. A keratinizálódás a karcinogenézis korai fázisához tartozik, amelyet hasonló technikával in vívó kémiai szerekkel, nagyenergiájú sugárzással vagy virális sejttranszformációval való iniciálás után a találmány szerinti I általános képletü vegyületek gátolnak. Ez a metodika a Cancer Rés. 36, 964—972 (1976)-ból vagya Natúré 250,64—66 (1974)-bői és a Natúré 253, 47-50 (1975)-bői tanulmányozható.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek gátolják bizonyos rosszindulatúan elváltozott sejtek szaporodási sebességét. Ez a metodika a J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978)-ból, az Experimental Cell Research 117, 15-22 (1978)-ból és a Proc.Natl. Acad. Sci. USA 77, 2937-2940 (1980)-ból tanulmányozható.
A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatása szokásos módon állatkísérletben adjuváns-artritis-modellen határozható meg. A dermatológiás aktivitás, például akne kezelésére való alkalmasság, többek között a komedolitikus hatással és azzal a képességgel bizonyítható, hogy az egér (Rhino-Maus) modellkísérletben a ciszták számát csökkenti.
Ezt a módszert L.H.KIigman és munkatársai írták le a „The Journal of Investigative Dermatology** 73, 354-358 (1978)-bán és J.A.Mezick és munkatársai a „Models of Dermatology“-ban (Maibach, Lowe; Vol.2., 59-63. old., Karger, Basel 1985).
A vizsgálati anyagot 100 μΐ valamilyen alkalmas vivőanyagban helyileg visszük fel az egér (Rhino-Maus) teljes nátrészére naponta egyszer, hetenként öt egymásutáni napon, két hétig. Körülbelül 72 órával az utolsó kezdés után a hát bőrét eltávolítjuk, és 0,5% os ecetsavoldatban 18 óra hosszat hagyjuk 4-6°C-on állni. Utána egy körülbelül 2 x5 cm2 nagyságú felületet kivágunk, az epidermist leválasztjuk, tárgylemezre erősítjük (a dermális oldallal felfelé), és alkohol/xilol elegygyel vízmentesre öblítjük, amíg az epidermis átlátszónak tűnik. A mintát bevonással fixáljuk, és míkroszkópiásan kiértékeljük. Megmérjük 10-10 utriculus átmérőjét 5 véletlenszerűen kiválasztott látómezőben, és ebből
átlagolással számítjuk az utriculus-átmérőt. A kapott eredményeket a következő táblázat mutatja:
Anyag Dózis Az utriculusátmérő
mg/ml csökkenése
6 0,01 81,9
0,001 70,9
0,0001 51,3
14 0,02 66,9
12 2 78,0
0,2 38,2
1 2 54,7
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan helyi és szisztemikus használatra szánt 5 gyógyszerek, amelyek hatóanyagként valamilyen I általános képletű vegyületet tartalmaznak szokásos hordozók és hígítószerek mellett, valamint a találmány tárgyát képezi az I általános képletű vegyűleteket tartalmazó gyógyszerek készítésére szolgáló eljárás.
A gyógyszerek vagy készítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozókkal vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszerészeti-technikai segédanyagokkal történik a kívánt alkalmazási területnek és az alkalmazáshoz szükséges adagolásnak megfelelően úgy, hogy például a hatóanyagot az ilyen készítményekben szokásosan használt szilárd vagy folyékony hordozókkal vagy segédanyagokkal keverjük össze.
A gyógyszerek ennek megfelelően szájon át, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók, Ilyenfajta készítmények például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, valamint paszták, kenőcsök, zselék, krémek, öblítőszerek, púderek, oldatok vagy emulziók és permetek (sprayk).
A gyógyszerek a jelen találmány szerint alkalmazandó vegyűleteket helyi alkalmazás esetén 0,000001 %-tól 1%-ig terjedő koncentrációban, előnyösen 0,00001 %-tól 0,1%-ig terjedő koncentrációban és szisztemikus alkalmazás esetén előnyösen 0,1 mg-tól 50 mgig terjedő egységdózisban tartalmazzák, és naponta a megbetegedések fajtájától és súlyosságától függően egy vagy több adagban alkalmazhatók.
A rendszerint felhasznált gyógyszerészeti-technikai segédanyagok például lokális alkalmazás esetén alkoholok, így izopropanol, oxietilezett ricinusolaj vagy oxietilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol 400, polietilénglikol 400-sztearát, valamint etoxilezett zsíralkohol, szisztemikus alkalmazás esetén tejcukor, propilénglikol és etanol, keményítő, talkum, polivinilpirrolidon. A készítményekhez adott esetben valamilyen antioxidáns, például tokoferol, valamint butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol vagy ízjavitó adalékok, stabilizálószerek, emulgeálószerek, töltőanyagok stb. is adhatók. Előfeltétel az, hogy a gyógyszerkészítmény előállításánál alkalmazott összes anyag toxikológiailag közömbös és az alkalmazott hatóanyagokkal összeférhető legyen.
A. Kiindulási anyagok előállítása.
Általános eljárás (aril-klór-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékok előállítására.
152 g (1,1 mól) dietil-foszfit és 1 mól megfelelő aromás aldehid elegyéhez egyszerre hozzáadunk 7,5 g (0,067 mól) kálium-terc-butanolátot. Az ezt követő hőmérsékletemel6 kedést a keverési sebesség segítségével úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen a 70->90°C tartomány főié. Néhány esetben rövid külső hűtésre van szükség. Miután az elegyet lehűttötük, vízzel és etil-acetáttal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Végül a maradékot petroléterből vagy éterből átkrístályosítjuk, így a tiszta (aril-hidroxi-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékokat kapjuk. A megfelelő hidroxil-származékot apránként hozzáadjuk a megadott mennyiségű tionil-kloridhoz, mire a hőmérséklet körülbelül 35°C-ra emelkedik. Az elegyet 30 percig keverjük az adagolás befejezése után, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. Toluol hozzáadásával és újbóli bepárlással távolítjuk el a maradék tionil-kloridot. Az így kapott nyers (aril-klór-metil)-foszfonsav-dietil-észter-származékokat a megadottak szerint tisztítjuk.
a) [Klór- (4-tolil)-metil ] -foszfonsav-dietil-észtey.
115,4 g (0,96 mól) 4-metil-benzaldehidből (4-tolil-aldehid) 177,8 g (72%) hidroxi-(4 -metil-fenil)'-foszfonsav- dietil-észtert kapunk [lásd Abramov, Zsurnal Obscsej Khimii 27, 169-172 (1957); C.A. 61, 12878 (1957)], és 98 g (0,38 mól) utóbbi vegyületből és 188 ml tionil-kloridból desztilláció után 73 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 139°C (0,3 mbar = 30 Pa),
b) [Klór- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-n af til) -metilj -foszfonsav-dietil-észter.
216 g (1 mól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból 251 g (71%) [hidroxi- (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-n af til) -metil] -foszfonsav-dietil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95°C, és 203 g (0,57 mól) fenti vegyületből és 287 ml tionil-kloridból 188,4 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk. Mivel az anyag desztillációkor bomlik, a feldolgozást a következőképpen változtatjuk meg. A tionil-klorid eltávolítása után kapott nyersterméket toluolban oldjuk, és 5 g kálium-karbonáttal 20 percig kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószert eldesztilláljuk, és a megszilárdult masszát dörzsmozsárban felaprítjuk. Az így kapott anyag protonmágneses rezonanciaspektrum szerint körülbelül 85%-os, olvadáspontja 65-66°C.
Általános eljárás monoaril-acetilén-származékok előállítására.
260 g foszfor-pentaklorid, 350 ml piridin és 2,6 liter toluol 40°C-ra melegített elegyéhez hozzácsepegtetjük 0,38 mól megfelelő acetofenon-származék 260 ml piridinnel készült oldatát. Az elegyet utána 3 óra hosszat keverjük visszafolyó hűtő alatt forralva és 16 óra hosszát szobahőmérsékleten. Utána a toluolos fázist dekantáljuk, vízzel mossuk (exoterm !), nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 51 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az oldathoz 20-35°C-on hoz-6193816 zácsepegtetjük 28,6 kálium-terc-butanolát 120 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, és utána vízre öntjük. Az elegyet háromszor extraháljuk dietil-éterrel, majd az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers acetilén-származékot desztillációval tisztítjuk.
Ezzel az eljárással a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:
(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8,-tetrametil-2-naftil)-acetilén; forráspont: 82—94°C (0,1 mbar = 10 Pa); kitermelés; 9% 2-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból.
]l,2-Dihidro-l,l,2,3,3-pentametil-5(lH)-indenilj-acetilén; forráspont: 85—90°C (0,3 mbar = 30 Pa); kitermelés: 27% 5-acetil-1,2-dihidro-1,1,2,3,3-pentametil - (1 H) -indenből.
[l,2-Dihidro-l,l,3,3-tetrametil-5(lH)-indenil] -acetilén; forráspont: 94°C (2 mbar = = 200 Pa); kitermelés: 9% 5-acetil-1,2-dihidro-1,1,3,3-tetrametil- (1H) -indenből.
(5,6,7,8-Tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naftil) -acetilén; forráspont: 100 — 105°C (1 mbar — = 100 Pa); kitermelés: 12% 2-acetil-5,6,7,8-tetrahidro-3,8,8-trimetil-naftalinból.
B. A találmány szerinti vegyületek előállítása.
1. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahi d ro-5,5,8,8-tetrametil -2-naftil)-etinil]-benzonitril.
a) 6,7 g (0,014 mól) l-(4-ciano-fenil)-1,2-dibróm-2- (5,6,7,8-tetr a hid ro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etánt (lásd 6. a példa) szuszpendálunk 26 ml petroléterben. Utána hozzáadunk 3,2 g (0,028 mól) kálium-tercbutanolátot, mire a reakcióelegy hőmérséklete 50°C-ra emelkedik. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraljuk, hozzáadunk 20 mg (0,1 mól) 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekánt (18-korona-6), és további 10 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Utána az elegyet 500 ml jeges vízre öntjük, és petroléterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban végzett bepárlás után 4,3 g nyersterméket kapunk. Etanolból végzett átkristályosítással 1,9 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 166°C.
b) 22,6 g (0,06 mól) (körülbelül 85%-os)
-klór-1 - (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametiI -2-naftil) -metilfoszíonsav-dietil-észter és 7,86 g (0,06 mól) 4-'ciano-benzaldehid 190 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 13,8 g (0,123 g) kálium-terc-butanolát 65 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, utána 1 liter jeges vízre öntjük, kevés híg sósavoldattal megsavanyítjuk, és a keletkező kristályos anyagot kiszűrjük. Etanolból végzett átkristályosítás után
9,2 g (49%) cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 157°C.
c) 4 g (19 mmól) (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-acetilén, 2,8 g (12,5 mmól) 4-bróm-benzonitril, 50 mg palládium (II)-acetát, 100 mg trifenil-foszfin és 25 ml vízmentes gázmentesített trietil-amin elegyét nitrogéngáz alatt 4 óra hosszat melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Utána a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
A maradék átkristályosítása után 2,6 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül elszappanosítunk karbonsavvá (lásd 6.c példa).
2. példa:
4- [ (1,2-Dihidro-1,1,2,3,3-pentametil-5 (1H), -indenil) -etinil] -benzonitril.
on Az l.c.) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4 g (19 mmól) (l,2-dihidro-l,l,2,3,3-pentametil-5( 1H) -indenil) -acetilénből és
2,8 g (12,5 mmól) 4-bróm-benzonitrilből izopropanolból végzett átkristályosítás után 2 g (51 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja U0-112°C, míg a szőriét maradékát nátrium-hidrogén-karbonát oldat/diklór-metán eleggyel extraháljuk, és szokásos módon tovább dolgozzuk.
30 3. példa:
4- [(1,2-Dihidro-1,1,3,3-tetrametil-5( 1H) -indenil)-etinil]-benzonitril.
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 3,7 g (19 mmól) (1,2-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-5(lH)-indenil)-acetilénből és 2,8 g (12,5 mmól) 4-bróm-benzonitrilből etanolból végzett átkristályosítás után 1,4 g (37%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet to4Q vábbi tisztítás nélkül karbonsavvá elszappanosítunk (lásd 6.c példa).
4. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naf til) -étin il ] -benzonitril.
Az l.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 4,4 g (22 mmól) (5,6,7,8-tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naftil) -acetilénből és 2,7 g (15 mmól) 4-bróm-benzonitrilből etanolból végzett átkristályosítás után 1,3 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128 — 130°C.
5. példa:
4- [ (3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,855 -tetrametil -2-naf ti 1) -etinil] -benzonitril.
Az l.a) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 34 g (0,1 mól) 4-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -1 -etinil] -benzonitrilből 6,9 g (20%) nyersterméθθ két kapunk, amelyből átkristályosítással 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 165 — 167°C.
6. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil]-benzoesav.
-7193816
a) 26,5 g (0,08 mól) (E)-4-(2-(5,6,7,8-t<etrahidro-5,5,8,8-tetrametiI-2-naftil) -1-etiniij-benzonitríl 120 ml kloroformmal készített szuszpenziójához —15 és 10°C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 14,8 g (0,09 mól; 4,7 ml) bróm 25 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet 15 perc utókeverés után rotációs bepárlón bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 26,7 g (70%) 1 - (4-ciano-fenil)-l,2-dibróm-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etánt kapunk a diasztereomerek elegyeként. Olvadáspont 174 — 175°C.
50,7 g (0,11 mól) ilyen anyagot adunk
60,2 g kálium-hidroxid 143 ml butanollal készített oldatához, és visszafolyó hütő alatt 1 óra hosszat melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet 1,5 liter jeges vízre öntjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk, és nitrogénáramban megszárítjuk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után 26,9 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 265 — 266°C.
b) 22,6 g (0,06 mól) körülbelül 85%-os l-klór-l-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-metilfoszfonsav-dietil-észtert és 9 g 4-karboxi-benzaldehidet 190 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban elegyítünk.
Szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 21 g (0,185 mól) k'álium-terc-butanolát 65. ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet utána 1 óra hosszat keverjük. Utána 1 liter jeges vízbe öntjük, és 20%-os kénsavoldattal megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. így 14 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk. További kétszeri átkristályosítással 6 g tiszta anyaghoz jutunk, amelynek olvadáspontja 263 - 264°C.
c) 2,6 g (8 mmól) 4- [(5,6,7,8-tetrahidro-5,5í8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil j -benzonitrilt (1. példa) és 4,6 g kálium-hidroxidot (85%-os) 17 ml butanolban 1,5 óra hosszat melegítünk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet 100 ml vízben oldjuk, és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A vizes fázist csökkentett nyomáson megszabadítjuk az étermaradéktól, és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és nitrogénatmoszférában megszárítjuk, így 2,1 g nyersterméket kapunk, amelynek izopropanolból végzett átkristályosításával 1,2 g (44%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 252 — 256°C. Tisztaság nagyfelbontású folyadék-kromatográfia (HPLC) szerint 99,9%. /C 18 fordított fázis; acetonitril ; víz (9:1) -f- 0,1% ecetsav; 100 ml/perc; ír ; 7 perc/.
7. példa:
4- [ (3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiI)-etinil] -benzoesav.
A 6.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan 1 g (2 mmól) 4-[(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf til) -efihTI) -benzonitrilből (5. példa) 0,5 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 231 — 234°C, miközben az éteres extrakció elmarad, és a nyers kristályos anyagot metanolból kristályosítjuk át.
8. példa:
4- ((1,2-Dihidro-1,1,2,3,8 - pentametil -5 (1H) -indenil) -etinil] -benzoesav.
A 6.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerünk2g (6mmól) 4-[(í,2-dihidro-l,l,2,3,3-pentametiI-5(lH)-indenil)-etinil] -benzonitrilből (2. példa) 1,1 g (55%) cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 267— 270°C, miközben az éteres extrakció és az átkristályosítás elmarad.
9. példa:
4- ](l,2-Dihidro-l,l,3,3-tetrametil-5( 1H)-indenil)-etinil] -benzoesav.
A 6.c) példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerünk ,4 g (5 mmól) 4-[(l,2-dihidro -1,1,3,3-tetrametil-5 (1H) -indenil) -etinil) -bénzonitrilből (3. példa) 0,9 g (60%) cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 236°C. Az éteres extrakció elmarad, és a nyers kristályos anyagot izopropanolból kristályosítjuk át.
10. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naftil) -etinil] -benzoesav.
g (3,3 mmól) 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-3,8,8-trimetil-2-naftil)-etinil] -benzonitrilt (4. példa) 19 ml etanol és 19 ml 10 n nátrium-hidroxid oldat elegyében 6,5 óra hosszat forralunk visszafolyó hűtő alatt. Lehűtés után az elegyet vízre öntjük, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 1 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203—206°C.
11. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil-) -etinil] -benzoesav-etil-észter.
3,0 g (19 mmól) 4-((5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzoesavat, 4 g (30 mmól) kálium-karbonátot és
2,9 g (18,9 mmól) etil-jodidot 27 ml 2-butanonban visszafolyó hűtő alatt teljes elreagálásig (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés) forralunk. Lehűtés után a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, fgy 2,1 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja I37-138°C.
12. példa:
- (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -2- [4- (1 H-tetrazol-5-il) -fenil] -acetilén.
2,15 g (0,033 mól) nátrium-azidot, 1,77 g (0,033 mól) ammónium-kloridot és 9,2 g
-8193816 (0,03 mól) 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzonitrilt 30 ml vízmentes dimetil-formamidban 12 óra hosszat keverünk 120°C-on. Utána a lehűtött reakcióelegyet 0,5 liter vízbe öntjük, és kevés híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és a szűrön többször mossuk vízzel és végül metanollal, majd alaposan leszívatjuk, és nitrogénáramban megszárítjuk. Ily módon 9,0 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 227—228°C.
13. példa:
(3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - (4-tolil) -acetilén.
23,2 g (0,09 mól) 1-klór-l-(4-tolii)-metilfoszfonsav-dietil-észter és 22,1 g (0,09 mól) 2-formil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalin 270 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20,2 g (0,18 mól) kálium-terc-butanolát 45 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 perc keverés után 1 liter jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
22.6 g (76%) kissé szennyezett termék marad vissza. Metanolból végzett átkristályosítással
15,2 g (51%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 127°C.
14. példa:
(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - (4-tolil) -acetilén.
A 13. példában leírt eljáráshoz hasonlóan
61.4 g (0,22 mól) 1 -klór-1-(4-tolil)-metilfoszfonsav-dietil-észterből, 51,1 g (0,22 mól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból és 50 g (0,44 mól) kálium-terc-butanolátból 1 óra reagáltatás után 37,1 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 99°C. A feldolgozás során a reakcióelegyet vízre öntjük, megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd metanolból kétszer átkristályosítjuk.
15. példa:
(3-Fluor-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftiI) - (4-tolil) -acetilén.
A 13. példában leírt eljáráshoz hasonlóan
27.7 g (0,1 mól) 1 -klór-1 - (4-tolil)-metilfoszfonsav-dietil-észterből, 23,4 g (0,1 mól) 3-flour-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból és 22,5 g (0,2 mól) kálium-terc-butanolátból 1 óra reagáltatás és azután izopropanolból végzett átkristályosítás után
16.4 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 60—61 °C.
16. példa:
(3-Etil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - (4-tolil) -acetilén.
A 13. példában leírt eljáráshoz hasonlóan
27,7 g (0,1 mól) 1-klór-l - (4-tolil) -metilfosz16 fonsav-dietil-észterből, 23,4 g (0,1 mól) 3-etil-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-naftalinból és 22,5 g' (0,2 mól) kálium-terc-butanolátból 1 óra reagáltatás után 8,3 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 72—73°C. Feldolgozáskor a reakcióelegyet vízre öntjük, megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és metanolból, majd még egyszer izopropanolból átkristályosítjuk.
17. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzamid.
2,5 g (8 mmól) 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzonitril (1. példa), 60 ml terc-butanol és 7,5 g elporított kálium-hidroxid elegyét visszafolyó hűtő alatt forralva 4 óra hosszat keverjük. Lehűtés után telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. így 2,2 g (83%) tiszta cím szerinti vegyület marad vissza, amelynek olvadáspontja 220—223°C.
18. példa:
4- [(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil) -etinil] -benzaldehid.
g (32 mmól) 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil]-benzonitril (1. példa) 120 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához 56 írd (67 mmól) 20%-os hexános diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk. Utána 40 percig keverjük, hozzácsepegtetünk 150 ml telített borkősavoldatot, és még 1 óra hosszat keverjük. Ezt követően háromszor extraháljuk dietil-éterrel, majd az egyesített éteres fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékból izopropanolból végzett átkristályosítással 3,8 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 130°C.
19. példa:
4- [ (2,3-Dihidro-1,1,2,3,3 - pentametil -5 (1H) -indenil) -etinil] -benzaldehid.
Az l.c) példában leírt munkamódszerhez hasonlóan 8 g (40 mmól) (2,3 - dihidro -1,1,2,3,3-pentametil-5( 1H) -indenil) -acetilénből és 4,6 g (25 mmól) 4-bróm-benzaldehidből a szíriét bepárlása után kapott maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldat és diklór-metán elegyével extraháljuk. A maradékból diklór-metánnal és kevés ciklohexánnal való eldörzsöléssel 2,3 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 106—107°C.
20. példa:
4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzilalkohol.
1,9 g (49 mmól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített szusz9
-9193816 penziójához 15,8 g (48 mmól) 4-((5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil ] -benzoesav (6. példa) 160 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenzióját csepegtetjük. Utána az elegyet visszafolyó hűtő alatt forralva 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően egymás után 50 ml etil-acetátot, 200 ml vizet és 150 ml 2 n sósavoldatot csepegtetünk hozzá, és elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist dietil-éterrel még egyszer extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó 17 g olajat heptánnal eldörzsöljük. A kapott kristályos anyagot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 7,2 g (48%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 115—117°C.
21. példa:
{4- ](5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil]-benzil)-metil-éter.
0,4 g (13 mmól) nátrium-hidrid 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2 g (6,3 mmól) az előbbi 20. példában leírt benzilalkohol-származékot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. Az elegyet még 1 óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetünk 1,5 g (10 mmól) metil-jodidot. A kapott elegyet 15 óra hosszat 60°C-on melegítjük. Lehűtés után vízre öntjük az elegyet, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 0,8 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 93—94°C.
22. példa (4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzilj-acetát.
1,5 g (4,7 mmól) 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzil-alkohol (20. példa) és 8,7 ml piridin elegyéhez 1,7 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, utána jeges vízre öntjük, és megsavanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így 1,3 g (77%) cím szerinti végyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 136—139°C.
23. példa:
{4- ] (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzilj-amin.
2,8 g (73 mmól) lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,2 g (26 mmól) 4- [(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzonitril (1. példa) 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után óvatosan vízzel elegyítjük, nátrium-szulfát oldatot csepegtetünk hozzá, és elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist még kétszer extraháljuk dietil-éterrel, az egyesített éteres fázisokat víz10 zel egyszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 7,7 g (93%) cím szerinti vegyület marad vissza, amelynek olvadáspontja 84—88°C.
24. példa:
N-Acetil-N:(4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetraméb 1-2-naf til) -etinil] -benzil)-amin.
3,2 g (10 mmól) az előbbi 23. példában leírt benzil-amin-származék és 20 ml piridin elegyéhez 0°C-on 2,5 g (25 mmól) ecetsavanhidridet csepegtetünk. Utána 3 óra hosszat keverjük, és éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Végül jeges vízre öntjük, 0,5 n sósavoldattal segsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. Szárítás után 3,1 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 220— 223°C.
25. példa:
(E)-4- [ (5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil]-fahéjsav.
A 6.b) példában leírt munkamódszerhez hasonlóan 16,5 g (44 mmól) (körülbelül 85%-os) 1 -klór-1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-metilfoszfonsav-dietil-észterből, 7,8 g (44 mmól) 4-formil-fahéjsavból és 15,5 g (137 mmól) kálium-terc-butanolátból 6,2 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 256—258°C (etanolból).
26. példa:
(E)-4-[(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -fahéjsav-etil-észter.
All. példában leírt munkamódszerhez hasonlóan 2 g (5,6 mmól) az előbbi 25. példában leírt fahéjsavból, 2,6 g kálium-karbonátból és 1,8 g etil-jodidból 2 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 116—U8°C. A feldolgozáskor a reakcióelegyet vízre öntjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, kevés metanollal mossuk, és megszánd juk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű diaril-acetilén-származékok — amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése adott esetben 1-4 széfiatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilénvagy etiléncsoport, vagy viniléncsoport;
    és
    R4 jelentése metil- vagy cianocsoport, tetrazolilcsoport, vagy -CH,-OR5, -CH2-NHR6, -COR7 vagy -CH=CH-COOR® általános képletű csoport, amelyekben
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szén-10193816 atomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport vagy -OR8 általános képletű csoport, és
    R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése cianocsoport, II általános képletű sztilbén-származékot — a képletben R1, R2, R3 és A jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — halogénezünk, majd 2 mól-egyenérték hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése karboxil-, ciano- vagy formilcsoport vagy -CH=CH-COOH-csoport, egy III általános képletű (a-klór-benzil)-foszfonátot — a képletben R1, R2, R3 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos;
    és R21 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — IV általános képletű aldehiddel — R4 a fenti — reagáltatunk; vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése metil- vagy cianocsoport, egy V általános képletű (a-klór-benzil)-foszfonátot — a képletben R21 jelentése az előbb megadotakkal azonos — VI általános képletű aldehiddel — a képletben R1, R2, R3 és A jelentése az előbb megadotakkal azonos — reagáltatunk; vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése a b) eljárásnál megadotakkal azonos, azaz karboxil-, ciano- vagy formilcsoport vagy -CH=CH-COOH csoport, VII általános képletű monoaril-acetilén-származékot — a képletben R1, R2, R3 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos — VIII általános képletű aril-halogeniddel — R4 a fenti — reagáltatunk katalizátor és bázis jelenlétében;
    majd az a)-d) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületben R4 tárgyi körben megadott jelentésén belül kívánt és lehetséges esetben a cianocsoportot elszappanosítjuk karboxilcsoporttá;
    a karboxilcsoportot vagy a -CH=CH-COOH csoportot észterezzük; a cianocsoportot alkálifémaziddal tetrazolilcsoporttá alakítjuk;
    a cianocsoportot részleges hidrolízissel savamiddá alakítjuk;
    a cianocsoportot fémhidriddel formilcsoporttá redukáljuk;
    a karboxilcsoportot hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk;
    a hidroxi-metil-csoportot alkil-éter-csoporttá alakítjuk;
    a hidroxi-metil-csoportot alkánkarbonsavval észterezzük;
    a cianocsoportot amino-metil-csoporttá hidrogénezzük;
    az amino-metil-csoportot N-acilezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil ] -benzoesav előállítására,
    15 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzonitril előállítására,
    20 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -etinil] -benzoesav-etil-észter előállí25 fására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 1-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil30 -2-naftil)-2- [4- (1 H-tetrazol-5-il)-fenil] -acetilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás
    35 (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) -(4-tolil)-acetilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti bármely el40 járás 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-etinil] -benzaldehid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4- [ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naf45 til)-etinil]-benzil-alkohol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás hatóanyagként I általános kép50 letű diaril-acetilén-származékot — R1, R2,
    R3 R4 és A az 1. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással 55 előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU853549A 1984-09-22 1985-09-20 Process for preparing diaryl-acetylenes HU193816B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434946 DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39151A HUT39151A (en) 1986-08-28
HU193816B true HU193816B (en) 1987-12-28

Family

ID=6246162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853549A HU193816B (en) 1984-09-22 1985-09-20 Process for preparing diaryl-acetylenes

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4806558A (hu)
EP (1) EP0176034B1 (hu)
JP (1) JPS61155340A (hu)
AT (1) ATE45942T1 (hu)
AU (1) AU584124B2 (hu)
CA (1) CA1266672A (hu)
DE (2) DE3434946A1 (hu)
FI (1) FI84908C (hu)
HU (1) HU193816B (hu)
IL (1) IL76454A (hu)
NO (1) NO162613C (hu)
ZA (1) ZA857274B (hu)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5256694A (en) * 1984-09-22 1993-10-26 Basf Aktiengesellschaft Diarylacetylenes, their preparation and their use
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
FR2605626B1 (fr) * 1986-10-27 1989-06-02 Oreal Nouveaux derives aromatiques bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
NZ222968A (en) * 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
EP0306529B1 (en) * 1987-03-05 1992-05-27 Takasago Perfumery Co. Ltd. Perfume composition
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US5084204A (en) * 1987-11-11 1992-01-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Naphthylacetylenes
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
US5321173A (en) * 1990-11-21 1994-06-14 Union Camp Corporation Indane compounds and compositions
US5206217A (en) * 1990-11-21 1993-04-27 Union Camp Corporation Indane compounds and compositions
WO1992014725A1 (en) * 1991-02-13 1992-09-03 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
WO1992017471A1 (en) * 1991-03-26 1992-10-15 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5204322A (en) * 1991-12-31 1993-04-20 Union Camp Corporation Nitrile and aldoxime indane compounds and compositions
EP0626955A1 (en) * 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5420295A (en) * 1994-01-19 1995-05-30 Allergan, Inc. Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
EP0800517A1 (en) * 1994-12-29 1997-10-15 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 or 8 substituted tetrahydronaphthyl or dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
AU712029B2 (en) * 1995-03-20 1999-10-28 Allergan, Inc. Use of retinoids for the manufacture of a medicament for the treatment of restenosis
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
NZ505193A (en) 1997-12-22 2003-03-28 Euro Celtique S Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
UA53774C2 (uk) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди
ES2326730T3 (es) * 2000-02-08 2009-10-19 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas.
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
JP4522652B2 (ja) 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
ES2319620T3 (es) * 2001-07-18 2009-05-11 Euro-Celtique S.A. Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona.
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
DK1414451T3 (da) 2001-08-06 2009-08-10 Euro Celtique Sa Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
WO2004026283A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and metohds
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
PL2526932T3 (pl) * 2006-06-19 2017-12-29 Alpharma Pharmaceuticals Llc Kompozycja farmaceutyczna
US8293803B2 (en) 2006-08-29 2012-10-23 Reinnervate Limited Retinoid compounds and their use
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100266645A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-21 Alfred Liang Pharmaceutical compositions
CA2730211C (en) * 2008-07-07 2016-11-08 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
SG174286A1 (en) 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2015011189A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US10406088B2 (en) 2015-01-20 2019-09-10 TetraDerm Group LLC Versatile topical drug delivery vehicle and multifactorial tissue moisturizer that provides mucosal and skin barrier restoration
WO2017134513A1 (fr) * 2016-02-03 2017-08-10 Galderma Research & Development Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
CN107176945B (zh) * 2016-03-11 2021-06-08 中国科学院上海有机化学研究所 一种视黄酸类化合物、其制备方法、中间体及应用
CA3069672A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Receptor subtype and function selective retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299995A (en) * 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4186264A (en) * 1976-04-20 1980-01-29 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
HU188559B (en) * 1981-12-01 1986-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing new inter-m-phenylene-prostacyclin derivatives
DE3202065A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
GB8406000D0 (en) * 1984-03-07 1984-04-11 Ici Plc Olefine derivatives
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4799945A (en) * 1987-10-27 1989-01-24 Polar Spring Corporation Dual freezing chamber system and method for water purification

Also Published As

Publication number Publication date
DE3572653D1 (en) 1989-10-05
JPH0372210B2 (hu) 1991-11-18
US4994489A (en) 1991-02-19
NO853696L (no) 1986-03-24
AU4783685A (en) 1986-04-24
ATE45942T1 (de) 1989-09-15
CA1266672A (en) 1990-03-13
EP0176034A3 (en) 1987-09-16
US4806558A (en) 1989-02-21
JPS61155340A (ja) 1986-07-15
HUT39151A (en) 1986-08-28
FI84908B (fi) 1991-10-31
ZA857274B (en) 1986-05-28
NO162613B (no) 1989-10-16
NO162613C (no) 1990-01-24
FI853622A0 (fi) 1985-09-20
US5126371A (en) 1992-06-30
IL76454A (en) 1989-01-31
AU584124B2 (en) 1989-05-18
FI853622L (fi) 1986-03-23
EP0176034A2 (de) 1986-04-02
EP0176034B1 (de) 1989-08-30
FI84908C (fi) 1992-02-10
DE3434946A1 (de) 1986-04-03
IL76454A0 (en) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193816B (en) Process for preparing diaryl-acetylenes
JP2559723B2 (ja) ビニルフェノール誘導体
US4760174A (en) Tetralin derivatives, their preparation and their use
HU180786B (en) Process for preparing stilbene derivatives
JP2602629B2 (ja) 芳香族カルボン酸誘導体及び皮膚・粘膜治療剤
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
US5256694A (en) Diarylacetylenes, their preparation and their use
US4699995A (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
JP2924972B2 (ja) 芳香族ケト化合物
US5326900A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
EP0195097A1 (en) Arachidonic acid analogues, processes for their preparation and their use in medicine
TW388756B (en) Aromatic carboxylic acid derivatives
PL180942B1 (pl) Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee