Procédé de préparation d'un dérivé de la phénéthylamine La prësente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau composé, à savoir la N,a,a- trimethyl-p-éthyl-r-(p-fluoro)phénéthylamine qui, sous la forme de base libre, a la formule
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La base libre de formule 1 forme des sels d'addition d'acides par réaction avec des acides organiques et in organiques. Des exemples de sels d'addition d'acides sont les sels d'acides inorganiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les iodhydrates, les sulfates et phos phates e; les sels d'acides organiques tels que les car bonates, succinates, benzoates, acétates, citrates, ma- lates, maléates, p-toluène-sulfonates, benzène-sulfonates et sulfamates.
On peut former les sels d'addition d'acide par mélange de la base libre avec une quantité au moins équivalente de l'acide dans un solvant dans lequel le sel est insoluble, particulièrement après réfrigération, permettant ainsi l'isolement du sel désiré en phase solide. On peut convertir les sels d'addition d'acides en bases libres correspondantes par réaction avec un réactif ba sique. par exemple l'ammoniac aqueux. On préfère gé néralement les sels dans les cas où l'on désire des pro duits sous forme solide et pratiquement neutres, ainsi qu'une plus grande solubilité dans l'eau.
Les sels qui ne conviennent pas pour certains usages, par exemple ceux où la toxicité est un problème, sont cependant utiles en tant que produits intermédiaires, ils sont facilement convertis en sels non toxiques d'acides par des moyens connus de ceux du métier.
Le composé de formule 1 est utile comme agent phar macologique. II présente un effet dépressif de l'appétit ou anorexique lorsqu'on l'administre à des doses bien tolé rées, soit par voie orale, soit par voie parentérale et il a ainsi une application comme agent de contôle du poids. L'action anorexique de ce composé est exempte d'effet dépressif du SNC et relativement exempte d'effets stimulateurs du SNC. De plus, normalement l'effet se produit sans effet émétique et a une longue durée. Le composé existe sous forme optiquement inactive ou ra cémique (dl) et aussi sous les formes optiquernent ac tives correspondantes, les isomères d- et 1-. Pour les buts de l'invention on préfère les formes d- et dl- du produit.
Conformément au procédé selon l'invention, on prépare les composés de formule I par hydrolyse d'un sel d'immonium de formule
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dans laquelle Ar est un groupe aryle pouvant porter des substituants alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno ou nitro, et X- est un anion halogénure, sulfate, sul- fonate, en particulier p-toluène-sulfonate. On conduit l'hydrolyse dans l'eau, un milieu acide aqueux, on un solvant organique miscible à l'eau.
Comme milieu acide on peut utiliser un acide minéral tel que l'acide chlor hydrique, phosphorique. ou sulfurique ou une solution aqueuse d'un acide organique tel que l'acide p-toluène- sulfonique ou l'acide acétique. Des exemples de sol vants organiques miscibles à l'eau pour l'hydrolyse sont les alcanols inférieurs, les alcanones inférieures et les éthers. Un milieu préféré d'hydrolyse est l'acide chlor hydrique aqueux. On peut conduire l'hydrolyse dans des conditions variées. La proportion de milieu aqueux-uti lisé n'est pas critique et en général on en .préfère un fort excès.
Les températures réactionnelles peuvent être comprises entre 0 et 1250 C ou plus, la durée de réaction dans ces limites de température étant comprise entre 10 minutes et environ 24 heures. La température pré férée d'hydrolyse est environ 95^ C : à cette température l'hydrolyse est complète après une heure.
Les bases libres obtenues selon l'invention sous leur forme racémique (dl) peuvent être séparées en leurs iso mères optiques individuels d- et 1- par dédoublement avec un agent de dédoublement optiquement actif. par exemple la forme d- ou 1- de l'acide tartrique ou d'un acide organique analogue. On conduit le dédoublement par formation d'une solution chaude de quantités équi moléculaires de la base libre et de l'acide optiquement actif dans un solvant hydroxylique et par refroidisse ment de la solution pour provoquer la séparation par cristallisation du sel d'acide d'un des isomères optiques.
On convertit le produit cristallin en la base libre par neutralisation d'une solution aqueuse du sel avec une base, extraction de la phase organique avec un solvant non- aqueux, et isolement de l'isomère optique de la base libre de l'extrait, si on le désire, après conversion de la base libre en sel d'addition d'acide par réaction avec un acide choisi.
L'exemple suivant illustre l'invention. <I>Exemple</I> a) On chauffe à 95,1 C pendant une heure une sus pension de 44,7 g de méthi-iodure de N-benzylidène-a,aα diméthyl-B-éthyl-p-(p-fluoro)phénéthylamine, 140m1 d'eau et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. On lave à l'éther les deux phases obtenues. On alcalinise la phase aqueuse et on extrait le mélange obtenu à l'éther. On sèche les extraits organiques sur du carbonate de potassium anhydre, filtre puis concentre et distille le filtrat.
On obtient le produit désiré, la dl-N,aαaαtriméthyl- 5-éthyl-5-(p-fluoro)phénéthylamine comme fraction bouillant à 122-123 C (12 mm de Hg). On obtient le mandélate correspondant par traitement d'une solution éthérée dé la base libre avec une solution éthérée d'un équivalent d'acide mandélique. On récolte par filtration le mandélate qui se sépare et le recristallise dans de l'isopropanol/iso-octane.
b) On peut préparer le composé à groupe benzyli- dène, matière de départ pour a), comme suit On mélange une suspension de 116 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 400 ml de dichlorure d'éthy lène à 15o C avec 74 g de fluorobenzène. On traite goutte à goutte ce mélange avec 82,2 g de chlorure d'isobutyryle en maintenant la température réactionnelle à 151) C. Lorsque l'addition est complète on agite la solution ob tenue pendant environ 6 heures à 150 C puis la verse dans 2 litres d'eau glacée contenant 80 ml d'acide chlor hydrique concentré. On sépare la couche organique et extrait la couche aqueuse avec quatre portions de 300 ml d'éther.
On réunit les extraits avec la couche organique et lave avec 500 ml d'eau, 500 ml d'une solution 2 N .l'hydroxyde de sodium et deux portions de 300 ml de solution saline saturée. On sèche les extraits lavés sur du sulfate de magnésium anhydre puis les concentre et les distille. On récolte le produit désiré, la p-fluoro- isobutyrophénone, en tant que fraction qui bout à 1 I 1,,C (24 mm de Hg).
On ajoute goutte à goutte une solution éthérée à 50 % de 245 g de p-fluoroisobutyro- phénone à du bromure d'éthyl-magnésium dans de l'éther fraîchement préparé (préparé à partir de 218 g de bromure d'éthyle et 48,6 g de magnésium). Lorsque l'addition est complète, on laisse agiter le mélange ré actionnel pendant une nuit puis le décompose avec 275 m1 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare l'huile obtenue, la sèche sur du carbonate de potassium anhydre, puis la distille. On récolte le produit désiré: le l-éthyl-l-(p-fluorophényl)-2-méthylpropan-l- ol comme fraction bouillant à 87-88" C (0.8 mm de Hg).
On traite une solution de 1-éthyl-l-(p-fluorophényl)- 2-méthyl-propan-1-ol (248g) dans 170 ml d'acide acé tique glacial maintenu à 10" C avec 74 g de cyanure<B>de</B> sodium. On agite le mélange obtenu pendant que l'on additionne goutte à goutte 510 ml d'un mélange 1 : 2 d'acide acétique et d'acide sulfurique, l'addition étant conduite tout en maintenant une température en dessous <B>(le</B> 15o C. On laisse reposer le mélange réactionnel une :luit en agitant puis le verse sur 3 litres d'eau glacée et extrait le mélange à l'éther. On lave deux fois les ex traits avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et finalement sèche sur du carbo nate de potassium anhydre.
On filtre alors les extraits et enlève l'éther puis traite le résidu avec de l'iso-octane. On filtre le mélange obtenu et distille le filtrat. On ob tient le produit, le N-[a,u-diméthyl-b-éthyl-5-(p-fluoro) phénéthyl]formamide comme fraction bouillant à 132- 135,, C (0,3 mm) de Hg.
On chauffe à reflux un mélange de 30 g de N-[a-a- diméthyl-0-éthyl-(3-(p-fluoro)phénéthyl]formamide, 250 m 1 d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide (3 à 5 heures). On lave la solution refroidie à l'éther puis la concentre. Le produit résiduel est le chlorhydrate de dl-aαaαdimé- thyl-5-éthyl-p-(p-fluoro)phénéthylamine qui fond à 221- 223 , C après recristallisation dans l'isopropanol.
Pour obtenir la base libre correspondante, on dissout le chlor- hydrate dans l'eau et neutralise par traitement avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 ID/o. On extrait le mélange à l'éther, sèche les extraits sur le sulfate de sodium anhydre et isole la base libre par concentration des extraits.
On chauffe à reflux dans un appareil de Dean- Starke un mélange de 30g de de-aαaαdiméthyl-p-éthyl- p-(p-fluoro)phénéthylamine, 16g de benzaldéhyde et 300 ml de benzène jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau soit récoltée dans le collecteur (environ 3 heures. On sépare le solvant du mélange réactionnel pour obte nir comme produit résiduel la dl-N-benzylidène-a,a-di- méthyl-p-éthyl=p-(p-fluoro)phénéthylamine. On chauffe à reflux 42,
5 g de ce dernier produit en mélange avec 71 g d'iodure de méthyle et 10 ml d'acétonitrile pendant 50 heures et on concentre le mélange réactionnel jusqu'à la moitié de son volume puis le dilue avec de l'éther pour provoquer la précipitation du produit désiré, le méthi- iodure de dl-N-benzylidène-a,a-diméthyl-p-éthyl-p-(p- fluoro)phénéthylamine, comme matière floconneuse jaune, lourde. On isole le précipité par décantation du solvant et le purifie par lavage à l'éther. Le produit ob tenu est suffisamment pur pour être utilisé comme ma tière de départ pour a).
c) On peut dédoubler la base libre racémique de a) en utilisant l'acide tartrique comme agent de dédouble ment comme suit On traite une solution chaude de 15 g d'acide 1-tar- trique dans 200 ml d'isopropanol avec 20,8 g de la base libre racémique produite. On refroidit le mélange et on enlève le liquide surnageant obtenu par décantation et le jette. On redissout le produit résiduel dans de l'isopro- panol chaud et le laisse reposer pendant une nuit à 0-5e C. On décante l'alcool surnageant et cristallise le produit résiduel par trituration avec de l'isopropanol chaud.
Une nouvelle recristallisation dans de l'isopro- panol donne le sel, le 1-tartrate de 1-N,a,aαtriméthyl-B- éthyl-B-(p-fluoro)-phénéthylamine ; il fond à 165-167 C. a un [aαn = -16,4 , C = 1% dans le méthanol. On dissout le sel dans l'eau. le neutralise avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5% et l'extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur du carbonate de potassium anhydre, les filtre et les traite avec de l'acide chlorhy drique anhydre.
On récolte le produit désiré qui se sé pare, le chlorhydrate de 1-N,a,a-triméthyl-p-éthyl=e-(p- fluoro)phénéthylamine par filtration. Il fond à 207- 211 C, a un [a]n = - 5,4 , C = 1% dans le méthanol.
On ajoute avec précaution 140 g de la base libre ra cémique, la N,a,a-triméthyl-p-éthyl-g-(p-fluoro)phénéthyl- amine, à une solution chaude, agitée de 100 g d'acide d- tartrique dans 500 ml d'isopropanol chaud et on obtient une solution que l'on refroidit à 0-5o C pendant 2 à 3 jours- Le produit qui précipite, le d-tartrate de d-N-a,a- triméthyl-5-éthyl-5-(p-fluoro)phénéthylamine, est récolté et recristallisé dans l'isopropanol ; il fond à 158-165 C, a un [aα2 = + l6,4 , C = 1% dans le méthanol.
On neutralise une solution aqueuse de ce. tartrate avec une solution d'hydroxyde de sodium à 20% puis l'extrait à l'éther. On sèche !c, extraits éthérés sur du carbonate de potassium anhydre. les filtre et les acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On récolte le produit obtenu qui précipite le chlorhydratc de d-N.aαaαtriméthyl-B-éthyl-B- (p-fluoro)phénéthylamine et le recristallise dans l'iso- propanol : il fond à 212-213o C; a un [aα2 = + 7.0 , C = 1% dans le méthanol.