JP7374986B2 - 眼を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

Description

本発明は、レチノール様活性及び特性を有する１つ以上の抽出物及び／又は化合物を含む組成物、並びに眼を治療するために組成物を使用する方法に関する。

「ドライアイは、涙液膜の恒常性の損失を特徴とし、涙液膜不安定性及び遠視性、眼球表面炎症及び損傷、並びに神経感覚異常が病因的役割を果たす眼の症状を伴う眼の表面の多要因疾患である。」Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＴＦＯＳ ＤＥＷＳ ＩＩ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ．Ｏｃｕｌ Ｓｕｒｆ．２０１７年、１５：２７６－２８３。ドライアイは、異常な又は不十分な涙液の形成、及びムチン分泌の欠乏（すなわち、角膜炎症）をもたらす可能性がある。ドライアイ症状は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、並びに全身性強皮症及びサルコイドーシスなどの涙（すなわち、涙液生成）腺を損傷する自己免疫障害などの様々な下層障害の結果として顕在化される可能性がある。ドライアイはまた、レーシック（商標）手術などの眼科手術後に誘導される可能性がある。ドライアイは、米国において１３００万人を超える個体が罹患していると推定される。

基礎病理にもかかわらず、ドライアイは、通常、眼球前涙液膜の急速な破壊を伴い、露出した外表面の脱水をもたらす。角膜及び結膜の湿った状態を維持するためには正常な涙液の形成が必要であり、これは、角膜の透明性を維持するために、両方の潰瘍を防止するのに役立つ。加えて、涙液は、眼の表面上の眼瞼の動き（例えばまばたき）及び眼からの異物の除去を促進する。涙液は、通常、眼における感染を防止するのに有用なリゾチームを含有する。ドライアイは、眼における重度の痛みに対する軽度の不快感に関連する可能性がある。それが長期間にわたって発生すると、かすみ眼、異物感、及び／又は灼熱感、及び痒みを引き起こす可能性がある。治療なしに状態が持続される場合、更に角膜潰瘍及び／又は瘢痕をもたらす可能性がある。

ドライアイ症状としては、眼の痛み又は倦怠感、まばたきの増加、及び充血した眼が挙げられる。更に、細菌は、引っ掻きを介して侵入し、感染を引き起こす可能性があり、引っ掻きが十分に深い場合には、人の視覚に影響を及ぼす可能性がある。眼精疲労に加えて、ドライアイの原因としては、シェーグレン症候群、シュベニ・ジョンソン症候群、火傷及び眼への損傷、並びに降圧薬、精神薬、緑内障を治療するための点眼剤、並びに他のそのような薬物の副作用が挙げられる。

点眼剤は、ドライアイを治療するための効果的な方法である。このような点眼剤は、通常、ドライアイ治療活性物質を含み、このような点眼剤中の一般的な活性物質はヒアルロン酸である。ヒアルロン酸は生物学的に誘導される高分子物質であり、非常に高い保水性、並びに、高粘弾性、良好な増粘性及び良好な糸状形成能などの特有の特性を有し、様々な種類の皮膚の問題などを治療するための局所剤における保湿剤として使用されてきた。乾燥が全身にわたって見られるシェーグレン症候群によって引き起こされるドライアイの場合、ヒアルロン酸を含有する点眼剤の点眼が有効である。しかしながら、点眼剤として点眼されるとき、ヒアルロン酸は角膜上での比較的短い滞留時間を有し、したがって、ヒアルロン酸点眼剤の効果は、約２時間又は３時間しか持続せず、これは、患者がより頻繁に（例えば、１日当たり５～１０回）点眼剤を点眼しなければならないことを意味する。

ヒアルロン酸（hyaluronic acid、ＨＡ）は、眼内の角膜上皮細胞によって産生される。特に、有意に高いヒアルロン酸濃度は、高齢者よりも若年のヒト集団の角膜において見出されている。（Ｐａｃｅｌｌａ，Ｅ．，Ｐａｓｃｅｌｌａ，Ｆ．，Ｄｅ Ｐａｏｌｉｓ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．のグリコサミノグリカンは、角膜を形成する、加齢による変化。Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｅｙｅ Ｄｉｓ．７：１－５，２０１５を参照）。

ヒアルロン酸はまた、一般的な創傷治癒において有用であり、全体的な眼の健康維持に不可欠である。

角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生及び／又は放出を促進及び／又は改善すると考えられる眼科用医薬組成物が必要とされている。

本発明者らは、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を誘導、促進及び／又は改善し得るレチノール様特性及び／又は利益を有する化合物及び／又は抽出物を発見した。

したがって、本発明の別の態様は、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を誘導、促進及び／又は改善するレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物に関する。

具体的には、本発明の一態様は、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を誘導、促進及び／又は改善するレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物であって、この組成物が、タンパク質１ミリグラム当たり１０（又は約１０）ナノグラム未満、任意選択で１５（又は約１５）ナノグラム未満、任意選択で２０（又は約２０）ナノグラム未満、又は任意選択で２５（又は約２５）ナノグラム未満の患者の涙液中でのヒアルロン酸濃度を有する患者に対して投与され得、したがって、患者の涙液におけるヒアルロン酸の濃度が、タンパク質１ミリグラム当たり１０（又は約１０）ナノグラム以上、任意選択で１５（又は約１５）ナノグラム以上、任意選択で２０（又は約２０）ナノグラム以上、任意選択で２５（又は約２５）ナノグラム以上、任意選択で３０（又は約３０）ナノグラム以上、任意選択で３５（又は約３５）ナノグラム以上、任意選択で４０（又は約４０）ナノグラム以上、又は任意選択で４５（又は約４５）ナノグラム以上からタンパク質１ミリグラム当たり１００（又は約１００）ナノグラム、任意選択で９０（又は約９０）ナノグラム、任意選択で８０（又は約８０）ナノグラム、任意選択で７０（又は約７０）ナノグラム、又は任意選択で６０（又は約６０）ナノグラムまで上昇される、組成物に関する。

特定の実施形態では、レチノール様特性及び／又は利益を有する化合物及び／又は抽出物からもたらされる患者の涙液における上記のヒアルロン酸の濃度は、少なくとも約２時間、任意選択で約４時間、任意選択で約６時間、任意選択で約８時間、任意選択で約１０時間、任意選択で約１２時間、又は任意選択で約１２～約２４時間維持される。

上記に詳述されるヒアルロン酸の濃度は、Ｄｒｅｙｆｕｓｓ法（以下の定義において記載）を使用して求められる。

本発明の一態様は、ドライアイを治療するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物に関する。

本発明の別の態様は、ドライアイに関連する眼の症状を予防及び治療（例えば、低減）する、及び／又は、レチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物を投与することによって、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の低減された若しくは低レベルの産生／放出／送達／排出からもたらされる方法に関する。

本発明の更なる態様は、レチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物を投与することによって、患者の眼（例えば、非ドライアイ関連、眼の外傷、術後の外科的又は非特異的創傷）内及び／又は上の創傷の治癒を促進する又は治癒速度を速くする（すなわち、特定の実施形態において、レチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物の投与なしに、このような患者によって通常産生されるヒアルロン酸の濃度レベルを超える、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を増加させる）方法に関する。

本発明は、眼を治療するための組成物であって、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、眼を治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

本発明は、組成物を投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療するための方法（任意選択で、このような予防及び治療を必要とする患者において）であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

本発明は、患者の眼に組成物を局所投与する工程を含む、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出を有する患者を治療するための方法であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

本発明は、患者に組成物を局所投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療する（任意選択で、ドライアイ症状におけるこのような予防又は低減の患者のニーズにおいて）ための方法であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

本発明は、組成物を投与することによって患者の眼内及び／又は上の創傷の治癒を促進する又は治癒速度を高くする（任意選択で、このような眼の創傷の治癒の患者のニーズにおいて）（すなわち、特定の実施形態では、レチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物の投与なしに（又は存在なしに）このような患者によって産生されるヒアルロン酸の濃度レベルを超えて、角膜からの及び／又は角膜におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を増加させる）方法であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル
（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

角膜上皮細胞におけるレモンアスペン抽出物によって誘導されたＨＡＳ３遺伝子発現を示す棒グラフを示す。 角膜上皮細胞におけるレモンアスペン抽出物によって誘導されたＨＡ分泌を示す棒グラフを示す。 角膜上皮細胞におけるレモンアスペン抽出物によって誘導されたＨＡＳ３遺伝子発現を示す棒グラフを示す。 角膜上皮細胞におけるレモンアスペン抽出物によって誘導されたＨＡ分泌を示す棒グラフを示す。

当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できると考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈され得、いかなる意味においても以下の開示を限定するものとして解釈してはならない。

本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の要素、工程及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意成分、構成成分、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。

本明細書で使用する場合、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本発明で使用する場合、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。

別段の定めがある場合を除き、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらが本明細書と矛盾しない範囲で、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書で使用する場合、全ての百分率は、特に規定しない限り、組成物全体の重量による。

本明細書で使用する場合、用語「角膜」又は「角膜の」は、虹彩、瞳孔、及び前眼房を覆う眼の透明な前方部分を含み、及び／又はそれに関連し、透明な前方部分の層は、角膜上皮層（角膜上皮細胞を含む）、ボーマン膜（前方制限膜としても知られる）、角膜実質（また、固有質）、デスメ膜（また、後境界板）、及び角膜内内皮（単純扁平又は低立方状単層、約５μｍの厚さ、ミトコンドリアに富んだ細胞）を含む。

本明細書で使用するとき、「角膜から及び／又は角膜内でのヒアルロン酸の減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出」という語句は、正常な（すなわち、非疾患の）人の涙におけるヒアルロン酸の濃度よりも低い、あるいは特定の実施形態では、Ｄｒｅｙｆｕｓｓ ＪＬ，Ｒｅｇａｔｉｅｒｉ ＣＶ，Ｃｏｅｌｈｏ Ｂ，ｅｔ ａｌ．のアデノウイルス性結膜炎患者の涙液中のヒアルロン酸含有量の変化Ａｃａｄ Ｂｒａｓ Ｃｉｅｎｃ．同第２０１５号、８７（１）：４５５－４６２に記載の方法を使用して決定されるように、タンパク質１ミリグラム当たり２５ナノグラム（約２５）未満のヒアルロン酸の濃度を意味する。この方法（Ｄｒｅｙｆｕｓｓの方法）を以下に再現する。
・試料収集
涙液を収集するために、５分間、局所麻酔薬を使用せずに、各眼の側頭側の眼瞼下にシルマーストリップを配置した。ストリップを室温で乾燥させて、分析まで－２０℃で保管した。
・涙液試料の調製
１００μＬの蒸留水を使用して、シルマーストリップから涙液化合物を溶出させ、ヒアルロン酸及びタンパク質含量分析を行った。
・ヒアルロン酸測定
涙液中のヒアルロン酸含量を、非同位体蛍光アッセイにより測定した（Ｍａｒｔｉｎｓ Ｊｒ，Ｐａｓｓｅｒｏｔｔｉ ＣＣ，Ｍａｃｉｅｌ ＲＭ，Ｓａｍｐａｉｏ Ｌｏ，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ＣＰ ａｎｄ Ｎａｄｅｒ ＨＢ．２００３．）正常及び肝硬変患者の血清に対する新しい非競合的蛍光ベースのアッセイによるヒアルロン酸の実用的な測定。Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３１９：６５－７２を参照されたい）。溶出した涙液及び標準濃度のヒアルロン酸（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州、セントルイス）を、ヒアルロン酸結合タンパク質が予めにコーティングされた９６マルチウェルプレート（ＦｌｕｏｒｏＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｐ－ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ、デンマーク、ロスキレ）に添加した。次いで、プレートをビオチン化ヒアルロン酸結合タンパク質及びユーロピウム標識化ストレプトアビジン（Ａｍｅｒｓｈａｎ、ニュージャージー州、ピスカタウェイ）と共に、プレートを連続的にインキュベートした。その後、固相に残存するユーロピウムは強化溶液によって遊離され、時間分解蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ－Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ、フィンランド、トゥルク）を使用して蛍光を測定した。データ（ｃｏｕｎｔｓ／ｓ）は、ＭｕｌｔｉＣａｌｃソフトウェアプログラム（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ－Ｗａｌｌａｃ Ｏｙ）を使用して自動的に処理され、値はｎｇ／ｍｇを単位とするタンパク質の量として表される。
・タンパク質分析
総涙液タンパク質濃度を、製造業者の取扱説明書（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ ｆｒｏｍ Ｂｉｏ－Ｒａｄ、カリフォルニア州、ハーキュリーズ）に従って比色分析キットを使用して決定した。タンパク質のプロファイルを、前述のようにドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって分析した（Ｌａｅｍｍｌｉ ＵＫ．１９７０年。バクテリオファージＴ４の頭部の組み立て中の構造タンパク質の切断。Ｎａｔｕｒｅ ２２７：６８０－６８５を参照）。簡潔に述べると、涙液試料からの１０μｇのタンパク質を、還元条件下で３～２０％線形勾配ポリアクリルアミドゲルに適用した。電気泳動後、ゲルを、クマシーブルー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、カリフォルニア州、ハーキュリーズ）により染色した。各タンパク質バンドは、Ｍａｃ用のソフトウェアＩｍａｇｅＪ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．２（米国国立衛生研究所、米国、メリーランド州、ベセスダ）を使用して、各タンパク質バンドを濃度測定によって定量化した。結果は、任意の密度測定単位（arbitrary densitometric unit、ＡＤＵ）によって表される。

本明細書で使用するとき、ある成分を「本質的に含まない」組成物とは、組成物の総重量に基づいて、その成分を約２重量％以下しか有しない組成物を意味する。好ましくは、ある成分を本質的に含まない組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％以下、より好ましくは約０．５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、より好ましくは約０．０５重量以下、より好ましくは約０．０１重量％以下しか当該成分を有しない。特定のより好ましい実施形態では、ある成分を本質的に含まない組成物は、その成分を含まない、すなわち組成物中にその成分が存在しない。

本明細書で使用するとき、「眼科的に許容可能な」とは、この用語がさす成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、組織（例えば、眼又は眼窩周囲皮膚組織の軟組織）と接触して使用するのに好適であることを意味する。当業者に認識されるように、眼科的に許容可能な塩は、酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩である。

本明細書で使用される場合、用語「安全かつ有効な量」とは、角膜の１つ以上の層から及び／又は層におけるヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出を誘導、促進及び／又は改善するのに十分であるが、深刻な副作用を回避できる程度に少ない、開示された抽出物、化合物、又は組成物の量を意味する。化合物、抽出物、又は組成物の安全かつ有効な量は、例えば、エンドユーザーの年齢、健康状態及び環境曝露、治療の期間及び性質、使用される具体的な抽出物、成分、又は組成物、使用される具体的な医薬的に許容可能なキャリア、及び同様の要因に応じて異なる。

用語「レチノール様特性及び／又は利益」は、レチノールによって誘導される特性及び／又は利益を意味する。

特定の実施形態では、本明細書にて開示する本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。

一般に、ＩＵＰＡＣ命名法は、本明細書において、以下の用語の定義に従って使用される。

用語「Ｃ１～８アルキル」は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、１～８個の炭素原子を有する飽和脂肪族分枝鎖又は直鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１～８アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチルなどのラジカルを含む。この用語はまた、対応するアルキルジイルラジカルも指し得る。アルキル及びアルキルジイルラジカルは、末端炭素原子を介して又は鎖内の原子を介してコア分子に結合し得る。同様に、利用可能な原子価が許せば、任意の数の置換基変数が、アルキル又はアルキルジイルラジカルに結合し得る。

用語「Ｃ_１～４アルキル」は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族分枝鎖又は直鎖一価炭化水素ラジカル又はアルキルジイル連結基を指し、当該ラジカルは、炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られ、当該アルキルジイル連結基は、鎖内の２個の炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって得られる。用語「Ｃ_１～４アルキル」は、直鎖又は分枝配置の１～４個の炭素原子を有するラジカルを指す。例えば、「Ｃ_１～４アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ブチルなどのラジカルを含む。アルキル及びアルキルジイルラジカルは、末端炭素原子を介して又は鎖内の原子を介してコア分子に結合し得る。同様に、利用可能な原子価が許せば、任意の数の置換基変数が、アルキル又はアルキルジイルラジカルに結合し得る。

用語「Ｃ_２～４アルケニル」は、２～４個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを指す。例えば、具体的には、エテニル、プロペニル、アリル（２－プロペニル）、ブテニルなどのラジカルを含む。上述のように、アルケニルラジカルも同様にコア分子に結合し得、指定される場合は更に置換されてもよい。

用語「ハロ」は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲン原子を意味する。

用語「置換された」は、１個以上の水素原子が、利用可能な原子価が許す量の置換基で置換されているコア分子を指す。置換は、コア分子には限定されず、置換基ラジカルでも生じ得、それによって、ラジカルは連結基になる。

用語「独立して選択される」は、置換基変数群から選択され得る２つ以上の置換基を指し、選択された置換基は同じであっても異なっていてもよい。

用語「依存的に選択される」は、コア分子内の置換について指定の組み合わせで特定される１つ以上の置換基変数（例えば、化合物の表のリストに記載されている置換基の群を指す変数）を指す。

無機塩基由来の許容可能な塩としては、例えば、ナトリウム又はカリウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の許容可能な塩としては、例えば、一級、二級、又は三級のアミンなどと形成された塩が挙げられる。

レチノール様特性及び／又は利益を呈する化合物／抽出物
本発明は、アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物を含む。

アクロニキア、リカリア、キンセンカ及び／又はトリゴネラの植物抽出物
特定の実施形態では、レチノール様特性及び／又は利益を呈する化合物／抽出物は、植物アクロニキア、リカリア、キンセンカ及び／又はトリゴネラの抽出物又は抽出物源を含む。アクロニキア、リカリア、キンセンカ若しくはトリゴネラの抽出物、又はそのような抽出物の供給源は、アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属又はトリゴネラ属の植物から得られる。

本発明において有用な抽出物が得られるアクロニキア属の植物としては、例えば、アクロニキア・アベランス、アクロニキア・アシデュラ（本明細書ではレモンアスペンとも呼ばれる）、アクロニキア・アクロニキオイデス、アクロニキア・アキュミナーテ、アクロニキア・バウアレンニ、アクロニキア・クーリーチラム、アクロニキア・クラシペタラ、アクロニキア・ユーゲレンシス、アクロニキア・インペルフォラテ、アクロニキア・ラエヴィス、アクロニキア・ラウリフォリア、アクロニキア・リトラリス、アクロニキア・オブロンジフォリア、アクロニキア・オクタナラ、アクロニキア・パルウィフローラ、アクロニキア・パウシフローラ、アクロニキア・ペダンクラータ、アクロニキア・プベッセンス、アクロニキア種（バタヴィア・ダウンス）、アクロニキア・スベロサ、アクロニキア・ヴェスティータ、アクロニキア・ウィルコクシニア、及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、本発明で使用される抽出物は、アクロニキア・アシデュラから得られた。

本発明において有用な抽出物が得られるリカリア属の植物としては、例えば、リカリア・ベルニコーサ、リカリア・ブリットニアナ、リカリア・カネラ、リカリア・キュベンシス、リカリア・ベルチナ及びリカリア・トリアンドラ、並びにこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。報告されているリカリア属には約４０種が存在し、それらは中南米に固有である。一実施形態では、本発明で使用される抽出物は、リカリア・ベルニコーサから得られる。

報告されているキンセンカ属には約１５～２０種が存在し、南西アジア、西ヨーロッパ、マカロネシア、及び地中海沿岸で見出される。本発明において有用な抽出物が得られるキンセンカ属の植物としては、例えば、カレンドゥラ・アルヴェンシス（フィールドマリゴールド）、カレンデュラ・マデレンシス（マデイランマリゴールド）、及びキンセンカ（ポットマリーゴールド）及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、本発明で使用される抽出物は、キンセンカから得られる。

トリゴネラ属の植物としては、既知の３６種のトリゴネラ属の植物種が挙げられ、これらから本発明において有用な抽出物が得られ、それらとしては、例えば、トリゴネラ・フェヌグリーク、トリゴネラ・バランサエ、トリゴネラ・コルニクラータ、トリゴネラマリティマ、トリゴネラ・スピカタ、トリゴネラ・カエルレア、トリゴネラ・オクルタ、トリゴネラ・ポリセラタ、トリゴネラ・カリセラス、トリゴネラ・クレティカ及びこれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。トリゴネラ・フェヌグリーク又はハーブフェヌグリークは、最もよく知られているトリゴネラ属の種である。一実施形態では、本発明で使用される抽出物は、トリゴネラ・フェヌグリークから得られる。

特定の実施形態では、本発明で使用される抽出物は、アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属又はトリゴネラ属の植物から得られる抽出物の混合物である。

本発明において有用なリカリア・ベルニコーサの抽出物は、Ｂａｒｕｃｈ Ｓ．Ｂｌｕｍｅｒｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄｏｙｌｅｓｔｏｗｎ，ＰＡ（旧称がＩＶＨＲである）から得られ得る。特定の実施形態では、１つの抽出物は、植物（Ｅ２）の木質部から得られ、第２の抽出物は、植物の根（Ｅ３）由来であった。ＩＨＶＲ収集の命名法の範囲内で、２つの抽出物は、それぞれＩＨＶＲ＿４０２５６＿Ｇ１０＝Ｘ－００５３４８－００１Ｅ００２及びＩＨＶＲ＿４０２５６＿Ｅ１０＝Ｘ－００５３４６－００１Ｍ００２として標識される。リカリア・ベルニコーサ（Ｍｅｚ）コステルムの木質部及び根は、ガイアナで収集され得る。乾燥した粉砕木質植物材料５０４．３ｇを、十分なメタノールで抽出することができ、これを真空中で乾燥させて、Ｘ－００５３４８－００１Ｅ００２の粗メタノール抽出物（Ｅ２）１０．５４ｇを得ることができる。４０３．８ｇの乾燥した粉砕根材料を、十分なメタノールで抽出することができ、これを真空下で乾燥させて、１８．１１ｇの粗メタノール抽出物（Ｅ３）をＸ－００５３４６－００１Ｍ００２で産出することができる。

特定の実施形態では、本発明において有用なアクロニキア及び／又はリカリア抽出物は、式ＩＩを有する化合物であって、

式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、及びＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、チオール、－ＳＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルキニル、ＳＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＮＲ_４Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、及び－ＮＲ_４Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３は、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４又はカルボキシ基の等配電子等価物から選択され、Ｒ_４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールであり、
Ｙは、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ＝ＣＨ）－、又は－（Ｃ＝Ｃ）－、
又はそれらの薬学的に許容可能な塩である、化合物を含む。

特定の実施形態では、本発明において有用なアクロニキア及び／又はリカリア抽出物は、式ＩＩを有する化合物であって、

式中、
Ｒ_１は、Ｃ_５～Ｃ_１６アルキル、Ｃ_５～Ｃ_１６アルケニル、Ｃ_５～Ｃ_１６アルキニル、より好ましくは、例えば、ファルネシルを含むＣ_５～Ｃ_１６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ_２は、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、より好ましくは水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、更により好ましくは水素又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３は、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４から選択され、Ｒ_４は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はカルボキシ基の等配電子等価物から選択され、
Ｙは、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ＝ＣＨ）－、
又はその眼科的に許容可能な塩である、化合物を含む。

特定の実施形態では、式ＩＩの化合物のうちの少なくとも１つは、アクロニキア及び／又はリカリアの抽出物の１重量％以上（又は約１重量％）～約２０％、又は任意選択で約７重量％（又は約７重量％）～約１０％（又は約１０重量％）の濃度でアクロニキア及び／又はリカリアの抽出物中に存在する。

特定の実施形態では、本発明において有用な式ＩＩの化合物は、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシオキシ－３－メトキシフェニル）－プロピオン酸、そのアルキルエステル、特にこれらのエチルエステル、及びこれらの２つ以上の組み合わせから選択される（それらからなる群から選択される）酸又はアルキルエステルの形態である。

特定の実施形態では、本発明で有用な式ＩＩの化合物は、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである。

特定の実施形態では、本発明で有用な式ＩＩの化合物は、３－（４－ファルネシルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである。

特定の実施形態では、本発明で有用な式ＩＩの化合物は、３－（４－ファルネシルオキシ－３－メトキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである。

アクロニキア種に由来する化合物及び抽出物は、米国特許第９，２２０，９２８号に記載されており、この特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルは、アクロニキア及び／又はリカリアの抽出物の１重量％以上（又は約１重量％）～約２０％、又は任意選択で約７重量％（又は約７重量％）～約１０％（又は約１０重量％）の濃度でアクロニキア及び／又はリカリアの抽出物中に存在する。

方法がこのような抽出物を適用することを含む実施形態に対しては、アクロニキア及び／又はリカリアの様々な抽出物のいずれかを使用してもよい。抽出物は、果実、種子、樹皮、葉、花、根及び木などの植物の任意の部分から得ることができる。

特定の実施形態では、抽出物は、植物の果実から得られる。アクロニキア及び／又はリカリアの果実、種子、樹皮、葉、花、根、及び木の好適な抽出物を、限定されるものではないが、粉砕、離解、押圧、圧搾、摺り潰し、遠心分離、及び／又は、冷間灌注、攪拌／蒸留、マイクロ波支援抽出、極性修飾子を用いて又は用いずに超臨界／亜臨界ＣＯ_２圧縮ガス抽出、加圧溶媒抽出、加速溶媒抽出、加圧又は通常熱水抽出、界面活性剤支援加温温水抽出、油抽出、膜抽出、ソックスレー抽出、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７４４２３９１号、同第７４７３４３５号及び同第７５３７７９１号（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｂｏｔａｎｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬＬＣ）に開示されている金指蒸留／抽出及び／又はプロセスによる、又は溶媒抽出などの他の方法による、バイオマスからの材料の直接抽出を含む従来の方法を使用して得てもよい。極性溶媒、非極性溶媒、又はこれらの２つ以上の組み合わせを含む様々な溶媒のいずれも、溶媒抽出を含む方法で使用されてもよい。

好適な極性溶媒としては、水などの極性無機溶媒、アルコール及び対応する有機酸などの極性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを含むＣ_１～Ｃ_８アルコール、並びに酢酸、ギ酸、プロパン酸などを含む有機酸、Ｃ_１～Ｃ_８ポリオール／グリコールなどを含むポリオール及びグリコール、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせが挙げられる。好適な非極性溶媒としては、Ｃ_１～Ｃ_８アルカンを含むアルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルカンを含むシクロアルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエーテルを含むアルキルエーテル、石油エーテル、Ｃ_１～Ｃ_８ケトンを含むケトン、塩化メチレン、酢酸エチル、キシレン、トルエン、クロロホルム、植物油、鉱油などの非極性有機溶媒が挙げられる。別の実施形態では、抽出は、上記の非極性溶媒、又はＣ_１～Ｃ_８アルコール、水、Ｃ_１～Ｃ_８ポリオール／グリコール若しくはＣ_１～Ｃ_８有機酸などの極性修飾剤を用いて又は用いずに超臨界流体抽出によって得られ得る。

一実施形態では、抽出物は、アクロニキア・アシデュラの抽出物を含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、アクロニキア・アシデュラの果実由来の極性抽出物と非極性抽出物との組み合わせを含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、アクロニキア・アシデュラの果実のアルコール抽出物又はグリコール抽出物を含む。

一実施形態では、抽出物はリカリア・ベルニコーサの抽出物を含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、リカリア・ベルニコーサの木又はリカリア・ベルニコーサの根由来の極性抽出物及び非極性抽出物の組み合わせを含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、リカリア・ベルニコーサの木又はリカリア・ベルニコーサの根のアルコール抽出物を含む。

別の実施形態では、本発明の抽出物は、水、Ｃ_１～Ｃ_８アルコール、Ｃ_１～Ｃ_８ポリオール、Ｃ_１～Ｃ_８グリコール、及びこれらの２つ以上の組み合わせを含む極性溶媒を使用して、アクロニキア・アシデュラの果実、リカリア・ベルニコーサの木、又はリカリア・ベルニコーサの根から抽出することによって調製される極性抽出物を含む。特定の実施形態では、抽出物は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_４アルコール、Ｃ_１～Ｃ_４ポリオール、及び／又はＣ_１～Ｃ_４グリコールを使用して抽出される。特定の実施形態では、抽出物は、メタノール、エタノール、又は水の存在下又は非存在下でのこれらの組み合わせを含む溶媒を使用して調製される。別の実施形態では、抽出物は、アルコールと水との組み合わせを用いてアクロニキア・アシデュラの果実から抽出される極性抽出物である。更に別の実施形態では、抽出物は、メタノールを使用してリカリア・ベルニコーサの粉砕木、又はリカリア・ベルニコーサの粉砕根から抽出された極性抽出物である。

更に別の実施形態では、抽出物は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルカン、Ｃ_１～Ｃ_８シクロアルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ８アルキルエステル及び／又はクロロホルム、より好ましくは１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエステル及び／又はクロロホルムを含む非極性溶媒を使用して、アクロニキア・アシデュラの果実、リカリア・ベルニコーサの木、又はリカリア・ベルニコーサの根から抽出することによって調製される非極性抽出物を含む。更に別の実施形態では、非極性抽出物は、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、又はこれらの２つ以上の混合物を使用して、アクロニキア・アシデュラの果実、リカリア・ベルニコーサの木、又はリカリア・ベルニコーサの根から抽出される。更に別の実施形態では、非極性抽出物は、酢酸エチルを使用して、アクロニキア・アシデュラの果実から抽出される。

一実施形態では、抽出物は、キンセンカの抽出物を含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、キンセンカの花弁の極性抽出物と非極性抽出物との組み合わせを含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、キンセンカの花弁の非極性抽出物を含む。

一実施形態では、抽出物は、トリゴネラ・フェヌグリークの抽出物を含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、トリゴネラ・フェヌグリークの葉の極性抽出物と非極性抽出物との組み合わせを含む。別の実施形態では、本発明の抽出物は、トリゴネラ・フェヌグリークの葉の非極性抽出物を含む。

更に別の実施形態では、キンセンカ及び／又はトリゴネラ抽出物は、１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルカン、Ｃ_１～Ｃ_８シクロアルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエーテル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエステル及び／又はクロロホルム、より好ましくは１つ以上のＣ_１～Ｃ_８アルカン、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエステル及び／又はクロロホルムを含む非極性溶媒を使用して調製される非極性抽出物である。

更に別の実施形態では、キンセンカ及び／又はトリゴネラ抽出物は、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム、又はこれらの２つ以上の混合物を使用して調製される非極性抽出物である。更に別の実施形態では、抽出物は、酢酸エチルを使用して調製される非極性抽出物である。

一実施形態では、植物抽出物は、アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の細胞培養物を含む様々な植物の細胞培養物を抽出することによって得られ得る。本発明で使用する植物抽出物を得るために抽出される細胞培養物は、懸濁細胞培養物などを含む任意の形態であってもよい。

キンセンカ及びトリゴネラ・フェヌグリークの抽出物は、Ｃａｉｔｈｎｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ、英国（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｉｔｈｎｅｓｓｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／）から入手できる。これらの抽出物は、購入のために誰でも利用可能なＰｈｙｔｏｔｉｔｒｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｂｒａｒｙの一部である。あるいは、抽出物は、非極性としてＣａｉｔｈｎｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ．によって記載され、メタノールと塩化メチレンとの混合物で調製される調製方法を使用して得られ得る。詳細な説明については、ウェブページｈｔｔｐ：／／ｃａｉｔｈｎｅｓｓｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔａｃｔ．ｈｔｍｌを参照されたい。典型的な抽出では、予め秤量した乾燥バイオマスの粉末を、メタノール／塩化メチレン（１：１）の混合物中に、周囲温度で一晩にわたって懸濁させ、撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、濾液を、溶媒を含まない残渣に対する減圧下で乾燥させる。

特定の実施形態では、アクロニキア、リカリア、キンセンカ、及び／又はトリゴネラの抽出物は、組成物の約０．００１重量％～約１０重量％、任意選択で約０．００１重量％～約５重量％、又は任意選択で約０．０１重量％～約１重量％の量で本発明の組成物中に存在する。

レチノール様特性及び／又は利益を呈するアクチノマイセス属の細菌抽出物
特定の実施形態では、レチノール様特性及び／又は利益を呈する化合物／抽出物は、アクチノマイセス属の細菌抽出物であるか、又はアクチノマイセス属の細菌抽出物を含む。アクチノマイセス属の細菌としては、完全に特徴付けられている多くの種、並びに十分に特徴付けられていないそれらのうちの一部を含み、例えば、米国から収集された種で、種Ａ５６４０として標識される。この細菌の試料が収集され、培養物中で増殖させ、抽出物にする。抽出物は、現在、Ｂａｒｕｃｈ Ｓ．Ｂｌｕｍｅｒｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ペンシルベニア州、ドイルスタウン（以前はＩｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ（ＩＨＶＲ）として知られていた）の管理下にある天然物収集の一部である。ＩＨＶＲ収集の命名法の範囲内では、抽出物は、ＩＨＶＲ＿３９５６５＿Ｆ７として標識されている。

一実施形態では、本発明で使用される抽出物は、抽出物Ａ５６４０により生成されるものと同様の化学組成を生成する能力を有するアクチノマイセス種から得られる。別の実施形態では、細菌は、米国で収集され、菌株は、予め割り当てられている種Ａ５６４０と同一である。

特定の実施形態では、アクチノマイセスの抽出物は、組成物の約０．００１重量％～約１０重量％、任意選択で、約０．００１重量％～約５重量％、又は任意選択で、約０．０１重量％～約１重量％の量で本発明の組成物中に存在する。

レチノイン様特性及び／又は利益を呈する式（Ｉ）の化合物（１つ又は複数）。
特定の実施形態では、レチノール様特性及び／又は利益を呈する化合物／抽出物は、式（Ｉ）の化合物であるか、又は、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物を含む。

特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、又はＭｇ^２＋（これらに限定されない）のような金属イオンの対応する塩を含む。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）－７－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メチルオクタ－２，４，６－トリエン酸
又は

４－（１－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ビニル）安息香酸、及び各場合において、レチノイド様活性を示すそれらの誘導体である。これらの化合物は、それぞれ化合物１及び化合物２として、以下の実施例８及び９において参照される。

本発明は、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）－７－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メチルオクタ－２，４，６－トリエン酸及び４－（１－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ビニル）安息香酸、レチノイド様活性を示すこれらの誘導体、並びにこれらの混合物などの式Ｉの化合物に関する。

レチノール様特性及び／又は利益を呈する上記化合物／抽出物／抽出物源のいずれかの混合物をまた、使用してもよい。

式Ｉの化合物及び抽出物は、米国特許公開第２０１９／００９１１２２号に記載されており、この特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

特定の実施形態では、式Ｉの化合物（複数可）は、本発明の組成物中に、組成物の約０．０００１重量％～約２０重量％、任意選択で、約０．００１重量％～約１０重量％、任意選択で、約０．０１重量％～約５重量％、又は任意選択で、約０．２～約２重量％の量で存在する。更に別の実施形態では、式Ｉの化合物（複数可）は、本発明の組成物中に、組成物の約０．０００１重量％～約１重量％、任意選択で、約０．００１重量％～約１重量％、又は任意選択で、約０．０１～約１重量％の量で存在する。

本発明者らは、レチノール様特性及び／又は利益を有する化合物及び／又は抽出物は、角膜上皮細胞由来のヒアルロン酸の送達／排出を促進及び／又は改善し得ることを発見した。

透過促進剤
特定の実施形態では、本発明の組成物は、任意選択で、透過促進剤を含む。

好適な透過促進剤は、サポニン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン４－、９－、０－、及び２３－ラウリルエーテルなどの脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン１０－及び２０－セチルエーテル、ポリオキシエチレン１０－及び２０－ステアリルエーテル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、及び臭化ドデシルトリメチルアンモニウムなどの界面活性剤；天然ポリ酸（例えば、クエン酸）、リン酸塩（例えば、ピロリン酸二ナトリウム）、ホスホン酸塩、ビスホスホン酸塩（例えば、エトリドロン酸）、アミノカルボン酸（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びエチレンジアミン－Ｎ、Ｎ’－二コハク酸（ＥＤＤＳ））などのキレート化剤；コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、及びウルソデオキシコール酸などの胆汁酸塩及び胆汁酸；サポニンＥＤＴＡ、フシジン酸、ポリオキシエチレン９－ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２０－ステアリルエーテル、グリココール酸塩、又は上記のいずれかの混合物を含む、フシジン酸誘導体、グリチルリジン酸、及びグリチルリチン酸アンモニウムを単独で又は組み合わせてのいずれか一方で含む（これらから選択されるか、又はこれらからなる群から選ばれる）。

投与される透過促進剤の濃度は、眼の粘膜又は他のバリア膜を介した化合物及び／又は抽出物の吸収を十分に増加させるために必要な最小量であるべきである。概ね、組成物全体（ｗ／ｖ）の０．０１％（又は約０．０１％）から、任意選択で、０．０５％（又は約０．０５％）から、任意選択で、０．１％（又は約０．１％）から、任意選択で、０．１５％（又は約０．１５％）から、任意選択で、０．２％（又は約０．２％）から、任意選択で、０．２５％（又は約０．２５％）から２％（又は約２％）まで、任意選択で、２．５％（又は約２．５％）まで、任意選択で、３％（又は約３％）まで、任意選択で、３．５％（又は約３．５％）まで、任意選択で、４％（又は約４％）まで、任意選択で、４．５％（又は約４．５％）まで、任意選択で、５％（又は約５％）まで、任意選択で、５．５％（又は約５．５％）まで、任意選択で、６％（又は約６％）まで、任意選択で、６．５％（又は約６．５％）まで、任意選択で、７％（又は約７％）まで、任意選択で、７．５％（又は約７．５％）まで、任意選択で、８％（又は約８％）まで、任意選択で、８．５％（又は約８．５％）まで、任意選択で、９％（又は約９％）まで、任意選択で、９．５％（又は約９．５％）まで、任意選択で、１０％（又は約１０％）まで、任意選択で、１０．５％（又は約１０．５％）まで、任意選択で、１１％（又は約１１％）まで、任意選択で、１１．５％（又は約１１．５％）まで、任意選択で、１２％（又は約１２％）まで、任意選択で、１２．５％（又は約１２．５％）まで、任意選択で、１３％（又は約１３％）まで、任意選択で、１３．５％（又は約１３．５％）まで、任意選択で、１４％（又は約１４％）まで、任意選択で、１４．５％（又は約１４．５％）まで、任意選択で、１５％（又は約１５％）まで、任意選択で、１５．５％（又は約１５．５％）まで、任意選択で、１６％（又は約１６％）まで、任意選択で、１６．５％（又は約１６．５％）まで、任意選択で、１７％（又は約１７％）まで、任意選択で、１７．５％（又は約１７．５％）まで、任意選択で、１８％（又は約１８％）まで、任意選択で、１８．５％（又は約１８．５％）まで、任意選択で、１９％（又は約１９％）まで、任意選択で、１９．５％（又は約１９．５％）まで、任意選択で、２０％（又は約２０％）までの範囲に及ぶ濃度が、本発明の組成物で有用である。

眼科的に許容可能な担体
本発明の組成物はまた、水性、水中油型エマルション、又は油中水型エマルションキャリアも含む。担体は、眼科的に許容可能である。有用な水中油型担体及び水－油担体は、米国特許公開第２００３０１６５５４５Ａ１号並びに米国特許第９４８０６４５号、同第８８２８４１２号及び同第８４９６９７６号に見出すことができ、これらの特許文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

眼科的に許容可能な担体（又は、本発明の組成物）は、任意選択で、１つ以上の更なる賦形剤及び／又は１つ以上の更なる有効成分を含んでもよい。このような任意成分の例について、以下に説明する。

眼科用組成物において使用される賦形剤としては、粘滑剤、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、並びに界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。その他の賦形剤としては、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、及び／又は潤滑剤が挙げられる。水、水と水混和性溶媒の混合物、例えば０．５％～５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油又は鉱物油、天然生成物、例えば寒天及びアカシア、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン、並びに他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、及び、好ましく架橋したポリアクリル酸、並びにこれらの組み合わせをも含む任意の種々の賦形剤が、本発明の組成物において使用されてよい。

本発明の実施形態と共に使用される粘滑剤又は平滑化剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース又はそれらの混合物など）、ヒアルロン酸又は、タマリンド種子抽出物、グリセリン、ポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びポリアクリル酸及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、タマリンド種子抽出物、グリセリン及び／又はポリエチレングリコール４００のうちの１つ以上が、粘滑剤又は平滑化剤である。特定の実施形態では、粘滑剤又は平滑化剤は、ヒアルロン酸、タマリンド種子抽出物又はこれらの混合物から選択される。

本発明の組成物は、被験者の眼への適用に対して眼科的に適している。用語「水溶性」は、通常、賦形剤が約５０重量％よりも多く、より好ましくは約７５重量％よりも多く、特に約９０重量％よりも多い水である水性製剤を表す。特定の実施形態では、本発明の組成物はまた、眼を刺激する化合物を本質的に含まない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、遊離脂肪酸及びＣ_１～Ｃ_４アルコールを本質的に含まない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、組成物全体の４０重量％（又は約４０重量％）未満、任意選択で、３５重量％（又は約３５重量％）未満、任意選択で、３０重量％（又は約３０％）未満、任意選択で、２５重量％（又は約２５重量％）未満、任意選択で、２０重量％（又は約２０重量％）未満、任意選択で、１５重量％（又は約１５重量％）未満、任意選択で、１０重量％（又は約１０重量％）未満、又は任意選択で、５重量％（又は約５重量％）未満の非アルコール、有機賦形剤又は溶媒を含む。これらの液滴は、好ましくは無菌であり得、したがって、製剤の静菌成分を不要にし得る単回用量のアンプルから送達され得る。あるいは、液滴は、当該技術分野において周知である装置のような、送達される際に組成物から任意の防腐剤を抽出する装置を好ましくは備え得る、多回用量ボトルから送達され得る。

特定の実施形態では、本発明の組成物は等張性である、又は蒸発及び／又は疾患により引き起こされるあらゆる涙の高張性と闘うために、わずかに低張性である。これは、製剤の浸透圧をキログラム当たり２１０～３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）又はその近傍のレベルに近づけるために、等張化剤を必要とする場合がある。本発明の組成物は、一般に、２２０～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する、又は任意選択で、２３５～３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有する。眼科用組成物は、一般に、無菌水溶液として製剤化することができる。

本発明の組成物の浸透圧は、組成物の意図される使用と適合する値に等張化剤を用いて調節され得る。例えば、組成物の浸透圧は、水中の塩化ナトリウム約０．９ｗ／ｖ％に相当する正常な涙液の浸透圧に近似するように調節されてもよい。好適な等張性調整剤の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び塩化マグネシウム、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールなど及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物の張度を調整するために塩化ナトリウムと塩化カリウムとの組み合わせを使用する。

本発明の組成物はまた、医薬的に活性な化合物を投与するために使用することができる。このような化合物としては、緑内障治療薬、鎮痛剤、抗炎症薬及び抗アレルギー薬、並びに抗菌薬が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に活性な化合物のより具体的な例としては、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン、ドーパミン作動性アンタゴニスト、術後抗高血圧剤、例えばパラアミノクロニジン（アプラクロニジン）塩、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びトブラマイシンなどの抗感染症剤、非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬、例えばナプロキセン、ジクロフェナク、ネパフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾール及びデキサメタゾン、ＰＤＥ４阻害剤などのドライアイ治療薬、並びにＨ１／Ｈ４阻害剤、Ｈ４阻害剤、オロパジン又はこれらの混合物などの抗アレルギー薬が挙げられる。

本発明の製剤を構成する成分の濃度が変化し得ることも、想定されている。当業者は、所与の製剤中の成分の添加、置換、及び／又は削除に応じて濃度が変化し得ることを理解するであろう。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、意図される使用と適合性のあるｐＨを有してもよく、多くの場合、４（又は約４）～１０（又は約１０）、任意選択で、６（又は約６）～８（又は約８）、任意選択で、６．５（又は約６．５）～７．５（又は約７．５）、又は任意選択で、６．８（又は約６．８）～７．２（又は約７．２）の範囲である。

特定の実施形態では、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、トリス、ビス－トリスなど、及びこれらの混合物などの様々な従来の緩衝剤が用いられてもよい。ホウ酸塩緩衝剤としては、ホウ酸及びその塩、例えば、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸カリウムが挙げられる。ホウ酸又はホウ酸の塩を溶液中で生成する、四ホウ酸カリウム又はメタホウ酸カリウムも使用してもよい。ホウ酸ナトリウム十水和物などの水和塩も使用し得る。リン酸緩衝液としては、リン酸及びその塩、例えば、Ｍ_２ＨＰＯ_４及びＭＨ_２ＰＯ_４が挙げられ、ここで、Ｍはナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属である。水和塩も使用し得る。本発明の一実施形態では、Ｎａ_２ＨＰＯ_４．７Ｈ_２Ｏ及びＮａＨ_２ＰＯ_２．Ｈ_２Ｏは緩衝剤として使用される。リン酸塩という用語はまた、溶液中にリン酸又はリン酸の塩を生成する化合物を含む。加えて、上記緩衝剤のための有機対イオンも用いられてもよい。緩衝剤の濃度は、一般に、約０．０１～２．５ｗ／ｖ％で変化し、より好ましくは約０．０５～約０．５ｗ／ｖ％で変化する。

特定の実施形態では、本発明の組成物の粘度は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＡＲ ２０００レオメータを使用して測定されるとき、約１～約５００ｃｐｓ、任意選択で、約１０～約２００ｃｐｓ、又は任意選択で、約１０～約１００ｃｐｓの範囲である。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＡＲ ２０００レオメータは、４０ｍｍの鋼板形状を用いるＴＡ Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ＡｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアのＡＲ２０００フロー試験方法と共に使用されるべきであり、粘度範囲は、０ｓｅｃ^－１～２００ｓｅｃ^－１の剪断速度を制御する定常状態流量を測定することによって得られるべきである。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、点眼溶液、洗眼溶液、コンタクトレンズ潤滑及び／又は再湿潤溶液、スプレー、ミスト、又は組成物を眼に投与する任意の他の様式の形態として、及びその形態において有用である。

本発明の組成物はまた、コンタクトレンズ用の充填溶液の形態として、及び充填溶液の形態において有用であり得る。特定の実施形態では、充填溶液として、本発明の組成物はブリスターパッケージで封止されてもよく、また滅菌が施されるのに好適であってもよい。

ブリスターパッケージ及び滅菌技術の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第Ｄ４３５，９６６号、同第４，６９１，８２０号、同第５，４６７，８６８号、同第５，７０４，４６８号、同第５，８２３，３２７号、同第６，０５０，３９８号、同第５，６９６，６８６号、同第６，０１８，９３１号、同第５，５７７，３６７号、及び同第５，４８８，８１５号に開示されている。製造プロセスのこの部分は、抗アレルギー剤で眼科用デバイスを処理する、すなわち、パッケージを封止する前に抗アレルギー剤を溶液に添加し、続いてパッケージを滅菌する別の方法を提示する。これは、抗アレルギー剤を用いて眼科用デバイスを処理する好ましい方法である。

滅菌は、異なる温度及び時間で行い得る。好ましい滅菌条件は、約１００℃で約８時間～約１５０℃で約０．５分間の範囲である。より好ましい滅菌条件は、約１１５°℃で約２．５時間～約１３０℃で約５．０分間の範囲である。最も好ましい滅菌条件は約１２４℃で約１８分間である。

充填溶液として使用する場合、本発明の組成物は水系溶液であってもよい。典型的な充填溶液としては、生理食塩水、他の緩衝液及び脱イオン水が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、充填溶液は、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又は同酸の対応するカリウム塩を含むがこれらに限定されない、塩を含有する脱イオン水又は生理食塩水の水系溶液である。これらの成分は一般に化合して、酸及びその共役塩基を含む緩衝液を形成するので、酸及び塩基が加わっても、ｐＨには比較的小さな変化しか起こらない。特定の実施形態では、充填溶液のｐＨは上記の通りである。緩衝液は更に、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、水酸化ナトリウム、２，２－ビス（ヒドロキシメチル）－２，２’，２”－ニトリロトリエタノール、ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸など、及びこれらの組み合わせを含んでもよい。好ましくは、溶液は、リン酸塩緩衝生理食塩水又は脱イオン水である。特に好ましい溶液は、約５００ｐｐｍ～約１８，５００ｐｐｍのホウ酸ナトリウム、最も特に好ましくは約１０００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有する。

充填溶液中に組み込まれたいずれかの成分が酸化的分解を受ける場合、そのような成分を含有する充填溶液を安定化させる剤を添加してもよい。このような「酸化安定化剤」としては、限定するものではないが、ＥＤＴＡと、デイクエストと、デスフェラールと、シリカと、キトサン、セルロース及びその誘導体などのキチン誘導体と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ヘキサ（２－ピリジル）－１，３，５－トリス（アミノメチル）ベンゼンと、クラウンエーテル、ノット及びカテナンを含有するリガンドなどの特定のマクロ環式リガンドとが挙げられるが、これらに限定されない。Ｄａｖｉｄ Ａ．Ｌｅｉｇｈ ｅｔ ａｌ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００１，４０，Ｎｏ．８，ｐｇｓ．１５３８－１５４２及びＪｅａｎ－Ｃｌａｕｄｅ Ｃｈａｍｂｒｏｎ ｅｔ ａｌ．のＰｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，Ｖｏｌ．６２，Ｎｏ．６、ｐｇｓ．１０２７－１０３４を参照。酸化安定化剤としては、２，２’，２”，６，６’，６”－ヘキサ－（１，１－ジメチルエチル）４，４’，４”－［（２，４，６－トリメチル－１，３，５－ベンゼントリイル）－トリメチレン］－トリフェノール（Ｉｒｇａｎｏｘ １３３０）、１，３，５トリス［３，５－ジ（１，１－ジメチルエチル）４－ヒドロキシベンジル］－１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－１，３，５－トリアジン－２，４，６－トリオン、ペンタエリスリチルテトラキス［３－［３，５－ジ（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－プロピオネート］、オクタデシル－３－［３，５－ジ（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－プロピオネート、トリス［２，４－ジ（１，１－ジメチルエチル）－フェニル］－ホスファイト、２，２’－ジ（オクタデシルオキシ）－５，５’－スピロビ（１，３，２－ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジドデシ－３，３’－チオジプロピオネート、ジオクタデシル－３，３’－チオジプロピオネート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス［３，３－ジ［３－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］ブチレート］及びこれらの混合物からなる群から選択される化合物などの酸化を抑制する他の化合物が挙げられ得る。好ましい酸化安定化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）、又はＣａＮａ３ＤＴＰＡ、ＺｎＮａ３ＤＴＰＡ、及びＣａ２ＤＴＰＡなどのＤＴＰＡの塩である。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｌｙ Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題された、２００６年３月１７日出願の米国特許出願公開第６０／７８３，５５７号及びその対応する非暫定出願を参照。特定の実施形態では、溶液中の酸化安定化剤の濃度は、約２．５μｍｏｌ／Ｌ～約５０００μｍｏｌ／Ｌ、任意選択で、約２０μｍｏｌ／Ｌ～約１０００μｍｏｌ／Ｌ、任意選択で約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１０００μｍｏｌ／Ｌ、又は任意選択で約１００μｍｏｌ／Ｌ～約５００μｍｏｌ／Ｌである。

特定の実施形態では、本発明の組成物は、週に１回、５日毎に１回、３日毎に１回、２日毎に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、又はより高頻度を含む任意の投与頻度での投与のために、製剤化される。このような投与頻度はまた、ユーザの治療ニーズに応じて変化する持続期間にて維持される。特定の治療レジメンの持続期間は、１回の投与から月又は年にわたるレジメンまで変化し得る。当業者は、特定の適応症に関する治療レジメンを決定することに精通しているであろう。

本発明のこのような組成物を含有する組成物及び製品は、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

以下の実施例にて示されるような本発明の任意の組成物は、本発明の組成物の具体的な実施形態を示すものであり、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者により実行されることができる。

以下の試験方法を実施例で使用した。
（実施例１）
レモンアスペン（アクロニキア・アシデュラ）の抽出物は、局所的に適用されるときにヒト上角膜３Ｄ組織におけるＨＡＳ３遺伝子発現誘導の増加を示した。

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国、マサチューセッツ州、アッシュランド市）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受容すると、製造業者の取扱説明書に従って、それらをＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり少なくとも３つの組織を有する２つの治療群に分割した。レモンアスペン抽出物（３０／７０（ｖ／ｖ）ポリプロピレングリコール／エタノールビヒクル中の０．１％ｗ／ｖ抽出物）の溶液を、処置群のうちの１つのヒト上角膜組織に局所的に適用した。両方の処置群における上角膜組織を２日間インキュベートするのを可能にした。２日後、ヒアルロン酸合成酵素３（ＨＡＳ３）の遺伝子発現を分析した。ＨＡＳ３は、ヒアルロン酸の合成に関与する酵素である。レモンアスピンの抽出物は、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｒｏｓｓ Ｂｏｔａｎｉｃａｌｓ（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ノックロー）で使用され、それにより抽出及び供給される。２日間のインキュベーション後、ヒト上角膜３Ｄ組織を半分に切断し、組織の半分を、１００部のＲＬＴ緩衝液（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット、Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州、バレンシア）からなる３５０μＬ溶解緩衝液中で、１部の２－メルカプトエタノールに対して溶解した。製造業者の取扱説明書に従ってＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州、バレンシア市）を使用して溶液からＲＮＡを抽出し、ＲＮＡを２５μＬのＲＮａｓｅを含まない水に溶出した。

Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用して逆転写（ＲＴ）を実施した。ヒアルロン酸合成酵素３（ＨＡＳ３）、ポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩポリペプチドＡ（ＰＯＬＲ２Ａ）、及びＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘについて商品名ＴＡＱＭＡＮで販売されている遺伝子発現アッセイは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター）から購入した。ｑＰＣＲ分析は、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター））を使用して実施し、商品名ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ７ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター））で販売されているリアルタイムＰＣＲシステムで実行した。ＨＡＳ３遺伝子の発現を、ヒトＰＯＬＲ２Ａハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化した。倍率変化を、未処置対照（ＵＴ）と比較して計算し、２段階２サンプルスチューデントｔ検定（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国、ワシントン州、レドモンド）を実行した。結果を図１に示す。

（実施例２）
レモンアスピンの抽出物は、局所的に適用されるときに、ヒト上角膜３Ｄ組織におけるヒアルロン酸の生物活性の増加を示した。

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国、マサチューセッツ州、アッシュランド市）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受容すると、製造業者の取扱説明書に従って、それらをＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり少なくとも３つの組織を有する２つの治療群に分割した。レモンアスペン抽出物（３０／７０（ｖ／ｖ）ポリプロピレングリコール／エタノールビヒクル中の０．１％ｗ／ｖ抽出物）の溶液を、処置群のうちの１つのヒト上角膜組織に局所的に適用した。両方の処置群における上角膜組織を２日間インキュベートするのを可能にした。２日後、製造業者のプロトコルに従って、ＨＡ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｋ－１２００、Ｅｃｈｅｌｏｎ、米国、ユタ州、ソルトレークシティー）を使用して、ヒアルロン酸（ＨＡ）分泌を測定するために培養培地を収集した。この実施例２で使用されるレモンアスペンの抽出物は、実施例１で使用されるレモンアスペンの抽出物と同じである。活性を評価するために、マイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２Ｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国、カリフォルニア州、サニーベール）を使用して、比色分析の変化を４０５ｎｍで測定した。このアッセイは、競合酵素結合免疫吸着アッセイ法を採用するため、試料中のＨＡ濃度と比色分析の変化との間に逆相関がある。標準曲線を生成して、ｘ軸上のＨＡ濃度及びｙ軸上の吸光度を用いて、対応するＨＡ濃度を示した。結果を図２に示す。

（実施例３）
レモンアスペン抽出物は、培地中で処置するときにヒト上角膜３Ｄ組織におけるＨＡＳ３遺伝子発現誘導の増加を示した。

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国、マサチューセッツ州、アッシュランド市）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受容すると、それらを、製造業者の取扱説明書に従って、ＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり少なくとも３つの組織を有する４つの処置群に分割した。レモンアスペン抽出物を、処置群のうちの３つのヒト上角膜組織を含有する培養培地にそれぞれ添加して、それぞれ０．０００１％、０．００１％又は０．０１％（ｗ／ｖ）の培地濃度を生成した。４つの処置群全てにおける上角膜組織を、２日間インキュベートするのを可能にした。この実施例３で使用されるレモンアスペンの抽出物は、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｒｏｓｓ Ｂｏｔａｎｉｃａｌｓ（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ノックロー）によって抽出及び供給されるが、実施例１で使用される抽出物を抽出するために使用される抽出プロセスとは異なる抽出プロセスを使用する。２日間のインキュベーション後、ヒアルロン酸合成酵素３（ＨＡＳ３）の遺伝子発現を以下のように分析した。ヒト上角膜３Ｄ組織を半分に切断し、組織の半分を、１００部のＲＬＴ緩衝液（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット、Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州、バレンシア）からなる３５０μＬ溶解緩衝液中で、１部の２－メルカプトエタノールに対して溶解した。製造業者の取扱説明書に従ってＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ、カリフォルニア州、バレンシア市）を使用して溶液からＲＮＡを抽出し、ＲＮＡを２５μＬのＲＮａｓｅを含まない水に溶出した。

Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用して逆転写（ＲＴ）を実施した。ヒアルロン酸合成酵素３（ＨＡＳ３）、ポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩポリペプチドＡ（ＰＯＬＲ２Ａ）、及びＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘについて商品名ＴＡＱＭＡＮで販売されている遺伝子発現アッセイは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター）から購入した。ｑＰＣＲ分析は、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター））を使用して実施し、商品名ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ７ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州、ブリッジウォーター））で販売されているリアルタイムＰＣＲシステムで実行した。ＨＡＳ３遺伝子の発現を、ヒトＰＯＬＲ２Ａハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化した。倍率変化を、未処置対照（ＵＴ）と比較して計算し、２段階２サンプルスチューデントｔ検定（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国、ワシントン州、レドモンド）を実行した。結果を図３に示す。

（実施例４）
レモンアスピン抽出物は、培地で処置するときに、ヒト上角膜３Ｄ組織におけるヒアルロン酸の生物活性の増加を示した。

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国、マサチューセッツ州、アッシュランド市）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受容すると、それらを、製造業者の取扱説明書に従って、ＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり少なくとも３つの組織を有する４つの処置群に分割した。レモンアスペン抽出物を、処置群のうちの３つのヒト上角膜組織を含有する培養培地にそれぞれ添加して、それぞれ０．０００１％、０．００１％又は０．０１％（ｗ／ｖ）の培地濃度を生成した。４つの処置群全てにおける上角膜組織を、２日間インキュベートするのを可能にした。この実施例４で使用されるレモンアスペンの抽出物は、実施例３で使用されるレモンアスペンの抽出物と同じである。２日後、製造業者のプロトコルに従って、ＨＡ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｋ－１２００、Ｅｃｈｅｌｏｎ、米国、ユタ州、ソルトレークシティー）を使用して、ヒアルロン酸（ＨＡ）分泌を測定するために培養培地を収集した。活性を評価するために、マイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２Ｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国、カリフォルニア州、サニーベール）を使用して、比色変化を測定した。このアッセイは、競合酵素結合免疫吸着アッセイ法を採用するため、試料中のＨＡ濃度と比色分析の変化との間に逆相関がある。標準曲線を生成して、ｘ軸上のＨＡ濃度及びｙ軸上の吸光度を用いて、対応するＨＡ濃度を示した。結果を図４に示す。

（実施例５）
実施例５－７に示すように、本発明のレチノール様特性及び／又は利益を有する１つ以上の化合物及び／又は抽出物を含有する溶液を調製することができる。

表１は、そのような製剤の成分（製剤５Ａ～５Ｄに示すような）を、すなわち、どの成分が従来の混合技術を使用して以下に記載されるように組み込まれるかを、例示している。

^＊２８０～２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整することができる
^＊＊ｐＨ７．２に調整することができる
^＊＊＊任意選択で、１００重量／重量％になる適量

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（チェコ共和国、ドルニー・ドブロウチュ）により供給することができる

実施例５Ａ～５Ｄに関して、レモンアスペン抽出物（Ａｂａｃｒｏｓｓ（商標）アクロニキア・アシデュラ果実抽出物）は、ＳＯＵＴＨＥＲＮ ＣＲＯＳＳ ＢＯＴＡＮＩＣＡＬＳ（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ノックロー）により供給され得る。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｂに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ、ブルクキルヒェン）により供給され得る。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、塩化カルシウム二水和物は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、塩化マグネシウムは、ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、ポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）は、ＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（米国、カリフォルニア州、バークレー）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（米国、カンザス州、ウィチタ）により供給することができる。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。

実施例５Ａ～５Ｄに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。

溶液５Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、１．０ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、２．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を継続しながら、０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液５Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、２ｇのポリソルベート８０及び１０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、０．１ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、３．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液５Ｃは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び２０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、１．０ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．５グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液５Ｄは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、２ｇのポリソルベート１０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、０．１ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．５グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

（実施例６）
表２は、従来の混合技術を使用して以下に記載されるように成分を組み込むことができる、本発明の製剤（製剤６Ａ～６Ｄに示すような）の成分を示す。

^＊２８０～２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整することができる
^＊＊ｐＨ７．２に調整することができる
^＊＊＊任意選択で、１００重量／重量％になる適量

実施例６Ｃ～６Ｄに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（チェコ共和国、ドルニー・ドブロウチュ）により供給することができる

実施例６Ｃ～６Ｄに関して、タマリンド種子多糖類は、ＩＮＤＥＮＡ（イタリア、ミラノ）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、レモンアスペン抽出物（Ａｂａｃｒｏｓｓ（商標）アクロニキア・アシデュラ果実抽出物）は、ＳＯＵＴＨＥＲＮ ＣＲＯＳＳ ＢＯＴＡＮＩＣＡＬＳ（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ノックロー）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ｃ～６Ｄに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ、ブルクキルヒェン）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ヒプロメロースＥ３ ２９１０は、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ（米国、ルイジアナ州、プラケマイン）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、グリセリンは、Ｅｍｅｒｙ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、リン酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、クエン酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、乳酸ナトリウムは、乳酸ナトリウム（５０％水溶液）としてＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、グルコースは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ（フランス、レストロン）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、グリシンは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、アスコルビン酸は、ＤＳＭ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（英国、スコットランド、ドレイクマ）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、ポリクオタニウム４２は、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）としてＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（カリフォルニア州、バークレー）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、エデト酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＮＶ／ＳＡ（ベルギー、オーベレルエイセ）により供給することができる。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。

実施例６Ａ～６Ｄに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（米国、カンザス州、ウィチタ）により供給することができる。

溶液６Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、１．０ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
６．次に次の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０３０グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
７．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
８．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
９．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１０．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液６Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、１．０ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
６．次に次の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．０５グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０１５グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
７．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
８．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
９．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１０．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液６Ｃは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、２ｇのポリソルベート８０及び１０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、０．１ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．上記に、２．０グラムのタマリンド種子多糖類を添加する。溶液を混合して、タマリンド種子多糖類を完全に溶解させる。
７．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
８．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのポリエチレングリコール４００、２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０３０グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの塩化ナトリウム。
９．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
１０．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
１１．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１２．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液６Ｄは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、２ｇのポリソルベート８０及び１０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、０．１ｇのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．上記に、２．０グラムのタマリンド種子多糖類を添加する。溶液を混合して、タマリンド種子多糖類を完全に溶解させる。
７．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
８．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのポリエチレングリコール４００、２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０１５グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
９．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
１０．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
１１．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１２．０．２２マイクロメートルの親水性フィルタを用いて溶液を濾過する。

（実施例７）
表３は、従来の混合技術を使用して以下に記載されるように成分を組み込むことができる、本発明の製剤（製剤７Ａ及び７Ｂに示すような）の成分を示す。

^＊２８０～２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整することができる
^＊＊ｐＨ７．２に調整することができる
^＊＊＊任意選択で、１００重量／重量％になる適量

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（チェコ共和国、ドルニー・ドブロウチュ）により供給することができる

実施例７Ａ及び７Ｂに関して、レモンアスペン抽出物（Ａｂａｃｒｏｓｓ（商標）アクロニキア・アシデュラ果実抽出物）は、ＳＯＵＴＨＥＲＮ ＣＲＯＳＳ ＢＯＴＡＮＩＣＡＬＳ（オーストラリア、ニューサウスウェールズ州、ノックロー）により供給され得る。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例７Ａ及び７Ｂに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ、ブルクキルヒェン）により供給され得る。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、リムルスＧＲＨ－４０は、ＶＡＮＴＡＧＥ（米国、イリノイ州、ガーニー）により供給され得る。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、超精製ヒマシ油は、ＣＲＯＤＡ（米国、ニュージャージー州、エジソン）により供給され得る。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、リノレン酸エチルは、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ（米国、ミズーリ州、セントルイス）により供給することができる。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、パルミチン酸レチノールは、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ（米国、ミズーリ州、セントルイス）により供給され得る。

実施例７Ａ～７Ｂに関して、ポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）は、ＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（米国、カリフォルニア州、バークレー）により供給することができる。

実施例７Ｂに関して、タマリンド種子抽出物は、ＩＮＤＥＮＡ（イタリア、ミラノ）により供給され得る。

溶液７Ａは、以下のように調製することができる。
１．５０ｍＬビーカーに、５．０グラムのＬｕｍｕｌｕｓｅ ＧＲＨ－４０を添加する。
２．混合しながら、６．２５グラムの超精製ヒマシ油を添加する。
３．次に、１グラムのリノレン酸エチル及び０．５グラムのパルミチン酸レチノールを添加して、均一になるまで混合する。
４．別の１５００ｍＬビーカーに、５００グラムの精製水を添加する。
５．上記に、２ｇのポリソルベート８０及び１０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が溶解するまで溶液を混合する。
６．上記に、０．１グラムのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
７．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
８．工程７の溶液に、２．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
９．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０６グラムのホウ酸ナトリウム、及びグラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）。
１０．工程３の内容物を添加して、ホモジナイザを用いて均一になるまで混合する。
１１．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
１２．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１３．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ十分均一になるまで１０分間混合する。
１４．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液７Ｂは、以下のように調製することができる。
１．５０ｍＬビーカーに、５．０グラムのＬｕｍｕｌｕｓｅ ＧＲＨ－４０を添加する。
２．混合しながら、６．２５グラムの超精製ヒマシ油を添加する。
３．将来の使用のために、均一な溶液を保留する。
４．別の１５００ｍＬビーカーに、５００グラムの精製水を添加する。
５．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が溶解するまで溶液を混合する。
６．上記に、１．０グラムのレモンアスペン抽出物を添加する。レモンアスペン抽出物が溶解するまで、溶液を混合する。
７．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
８．工程７の溶液に、１．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
９．次に、２．０グラムのタマリンド種子多糖類を添加する。溶液を混合して、タマリンド種子多糖類を完全に溶解させる。
１０．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０６グラムのホウ酸ナトリウム、及び０．０４５グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）。
１１．工程３の内容物を添加して、ホモジナイザを用いて均一になるまで混合する。
１２．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
１３．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１４．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ十分均一になるまで１０分間混合する。
１５．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

（実施例８）
表４は、従来の混合技術を使用して以下に記載されるように成分を組み込むことができる、本発明の製剤（製剤８Ａ及び８Ｂに示すような）の成分を示す。

^＊２８０～２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整
^＊＊ｐＨ７．２に調整
^＊＊＊１００重量／重量％までの適量
^＊＊＊＊（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）－７－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メチルオクタ－２，４，６－トリエン酸

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（チェコ共和国、ドルニー・ドブロウチュ）により供給することができる

実施例８Ａに関して、アクチノマイセス種Ａ５６４０抽出物（ＩＨＶＲコレクション命名法でＩＨＶＲ＿３９５６５＿Ｆ７と標識されたＩＨＶＲコレクション細菌抽出物）は、Ｂａｒｕｃｈ Ｓ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ペンシルベニア州、ドイレスタウン）により供給され得る。

実施例８Ｂに関して、化合物１は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈにより供給され得る。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ、ブルクキルヒェン）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、塩化カルシウム二水和物は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、塩化マグネシウムは、ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給され得る。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、ポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）は、ＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（米国、カリフォルニア州、バークレー）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（米国、カンザス州、ウィチタ）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給することができる。

実施例８Ａ～８Ｂに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給することができる。

溶液８Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び１００ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、５０．０ｇのアクチノマイセス抽出物を添加する。ヒアルロン酸ナトリウムが溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、３．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液８Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び７５ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、５０．０ｇの化合物Ｉを添加する。化合物Ｉが溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．５グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

（実施例９）
表５は、従来の混合技術を使用して以下に記載されるように成分を組み込むことができる、本発明の製剤（製剤９Ａ及び９Ｂに示すような）の成分を示す。

^＊２８０～２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整
^＊＊ｐＨ７．２に調整
^＊＊＊１００．００％体積までの適量
^＊＊＊＊４－（１－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ビニル）安息香酸

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（チェコ共和国、ドルニー・ドブロウチュ）により供給することができる

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、タマリンド種子多糖類は、ＩＮＤＥＮＡ（イタリア、ミラノ）により供給され得る。

実施例９Ａに関して、アクチノマイセス種Ａ５６４０抽出物（ＩＨＶＲコレクション命名法でＩＨＶＲ＿３９５６５＿Ｆ７と標識されたＩＨＶＲコレクション細菌抽出物）は、Ｂａｒｕｃｈ Ｓ．Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ペンシルベニア州、ドイレスタウン）により供給され得る。

実施例９Ｂに関して、化合物２は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈにより供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ、ブルクキルヒェン）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ドイツ、デュッセルドルフ）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ヒプロメロースＥ３ ２９１０は、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ（米国、ルイジアナ州、プラケマイン）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、グリセリンは、Ｅｍｅｒｙ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ（ドイツ、デュッセルドルフ）によって供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、リン酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、クエン酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、乳酸ナトリウムは、乳酸ナトリウム（５０％水溶液）としてＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、グルコースは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ（フランス、レストロン）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、グリシンは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、アスコルビン酸は、ＤＳＭ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（英国、スコットランド、ドレイクマ）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、ポリクオタニウム４２は、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）としてＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（カリフォルニア州、バークレー）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、エデト酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＮＶ／ＳＡ（ベルギー、オーベレルエイセ）により供給することができる。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。

実施例９Ａ及び９Ｂに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（米国、ペンシルベニア州、ラドナー）により供給され得る。実施例９Ａ及び９Ｂに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（米国、カンザス州、ウィチタ）により供給することができる。

溶液９Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び１００ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、５０ｇのアクチノマイセス抽出物を添加する。ヒアルロン酸ナトリウムが溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．上記に、２．０グラムのタマリンド種子多糖類を添加する。溶液を混合して、タマリンド種子多糖類を完全に溶解させる。
７．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
８．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのポリエチレングリコール４００、２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０３０グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの塩化ナトリウム。
９．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
１０．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
１１．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１２．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

溶液９Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び３０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、５．０ｇの化合物Ｉを添加する。化合物Ｉが溶解するまで、溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．２グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．上記に、２．０グラムのタマリンド種子多糖類を添加する。溶液を混合して、タマリンド種子多糖類を完全に溶解させる。
７．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
８．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのポリエチレングリコール４００、２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０１５グラムのポリクオタニウム－４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
９．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
１０．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
１１．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１２．０．２２マイクロメートルの親水性フィルタを用いて溶液を濾過する。

本発明の実施形態
１．眼を治療するための組成物であって、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、眼を治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

２．実施形態１（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つによる組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクロニキア属及び／又はリカリア属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源である、組成物。

３．実施形態１及び／又は２（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つによる組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクロニキア属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源である、組成物。

４．実施形態１～３（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、アクロニキア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、アクロニキア・アベランス、アクロニチア・アシデュラ、アクロニキア・アクロニキオイデス、アクロニキア・アキュミナーテ、アクロニキア・バウアレンニ、アクロニキア・クーリーチラム、アクロニキア・クラシペタラ、アクロニキア・ユーゲレンシス、アクロニキア・インペルフォラテ、アクロニキア・ラエヴィス、アクロニキア・ラウリフォリア、アクロニキア・リトラリス、アクロニキア・オブロンジフォリア、アクロニキア・オクタナラ、アクロニキア・パルウィフローラ、アクロニキア・パウシフローラ、アクロニキア・ペダンクラータ、アクロニキア・プベッセンス、アクロニキア種（バタヴィア・ダウンス）、アクロニキア・スベロサ、アクロニキア・ヴェスティータ、アクロニキア・ウィルコクシニア、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、組成物。

５．実施形態１～４（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、アクロニキア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、アクロニチア・アシデュラである、組成物。

６．実施形態１～５（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、アクロニキア及び／又はリカリアの前記植物抽出物が、抽出物の約１重量％～約２０重量％の式ＩＩの前記化合物を含み、

式中、
Ｒ_１が、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、及びＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、チオール、－ＳＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルキニル、ＳＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＮＲ_４Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、及び－ＮＲ_４Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４又はカルボキシ基の等配電子等価物から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル_、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル又はアリールであり、
Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ＝ＣＨ）－、又は－（Ｃ＝Ｃ）－である、組成物。

７．実施形態１～６（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、アクロニキア及び／又はリカリアの前記植物抽出物が、抽出物の約１重量％～約２０重量％の式ＩＩの前記化合物を含み、

式中、
Ｒ_１が、Ｃ_５～Ｃ_１６アルキル、Ｃ_５～Ｃ_１６アルケニル、及びＣ_５～Ｃ_１６アルキニル、より好ましくは、例えばファルネシルを含むＣ_５～Ｃ_１６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、より好ましくは、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、更により好ましくは、水素又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はカルボキシ基の等配電子等価物であり、
Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ＝ＣＨ）－である、組成物。

８．実施形態１～７（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、式（ＩＩ）の前記化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－メトキシフェニル）－プロピオン酸、そのアルキルエステル、及びこれらの２つ以上の組み合わせから選択される酸又はアルキルエステルの形態である、組成物。

９．実施形態１～８（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、本発明において有用な式ＩＩの前記化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである、組成物。

１０．実施形態１～９（又は、以下の実施形態のいずれか）による組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、リカリア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源である、組成物。

１１．実施形態１～１０（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、リカリア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、リカリア・ベルニコーサ、リカリア・ブリットニアナ、リカリア・カネラ、リカリア・キュベンシス、リカリア・ベルチナ及びリカリア・トリアンドラ、並びにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、組成物。

１２．実施形態１～１１（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、リカリア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源がリカリア・ベルニコーサである、組成物。

１３．実施形態１～１２（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源である、組成物。

１４．実施形態１～１４（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクチノマイセス種Ａ５６４０の細菌抽出物又は抽出物源である、組成物。

１５．実施形態１～１４（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、式（Ｉ）の前記化合物を含み、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表す、組成物。

１６．実施形態１～１５（又は、以下の実施形態のいずれか）のうちのいずれか１つ、又はそれらの組み合わせよる組成物であって、式Ｉの前記化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）－７－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メチルオクタ－２，４，６－トリエン酸及び４－（１－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ビニル）安息香酸及びレチノイド様活性を示すこれらの誘導体並びにこれらの混合物から選択される、組成物。

１７．組成物を投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療するための方法（任意選択で、このような予防及び治療を必要とする患者において）であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

１８．患者の眼に組成物を局所投与する工程を含む、角膜から及び／又は角膜内でヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出が減少した又は低レベルの患者を治療する方法であって、組成物は、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

１９．患者に組成物を局所投与する工程を含む、ドライアイを治療するための方法であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）１つ以上の粘滑剤又は鎮静剤と、
ｉｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

２０．組成物を投与することによって、眼内及び／又は上の創傷の治癒を促進する又は治癒速度を高くする（このような促進された治癒又は高められた治癒速度を必要とする患者において）ための方法であって、組成物が、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はトリゴネラ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物と、式（Ｉ）の化合物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

〔実施の態様〕
（１） 眼を治療するための組成物であって、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はレイリョウコウ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源、並びに式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上から選択される、眼を治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；任意選択で、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子；任意選択で、１～１０個の炭素原子；任意選択で、６個の炭素原子；任意選択で、芳香族部分、任意選択で、フェニル部分；任意選択で、２－メチル－プロパ－１，３－ジエン、を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物及び／又は抽出物と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
（２） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクロニキア属及び／又はリカリア属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源である、実施態様１に記載の組成物。
（３） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクロニキア属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源である、実施態様２に記載の組成物。
（４） アクロニキア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、アクロニキア・アベランス、アクロニキア・アシデュラ、アクロニキア・アクロニキオイデス、アクロニキア・アキュミナーテ、アクロニキア・バウアレンニ、アクロニキア・クーリーチラム、アクロニキア・クラシペタラ、アクロニキア・ユーゲレンシス、アクロニキア・インペルフォラテ、アクロニキア・ラエヴィス、アクロニキア・ラウリフォリア、アクロニキア・リトラリス、アクロニキア・オブロンジフォリア、アクロニキア・オクタンドラ、アクロニキア・パルウィフローラ、アクロニキア・パウシフローラ、アクロニキア・ペダンクラータ、アクロニキア・プベッセンス、アクロニキア種（バタヴィア・ダウンス）、アクロニキア・スベロサ、アクロニキア・ヴェスティータ、アクロニキア・ウィルコクシニア、及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、実施態様３に記載の組成物。
（５） アクロニキア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源がアクロニキア・アシデュラである、実施態様４に記載の組成物。

（６） アクロニキア及び／又はリカリアの前記植物抽出物が、前記抽出物の約１重量％～約２０重量％の式ＩＩの前記化合物を含み、

式中、
Ｒ_１が、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、及びＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、チオール、－ＳＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルキニル、ＳＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＮＲ_４Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、及び－ＮＲ_４Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４又はカルボキシ基の等配電子等価物から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル_、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル_、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールであり、
Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ＝ＣＨ）－、又は－（Ｃ＝Ｃ）－である、実施態様２に記載の組成物。
（７） アクロニキア及び／又はリカリアの前記植物抽出物が、前記抽出物の約１重量％～約２０重量％の式ＩＩの前記化合物を含み、

式中、
Ｒ_１が、Ｃ_５～Ｃ_１６アルキル、Ｃ_５～Ｃ_１６アルケニル、及びＣ_５～Ｃ_１６アルキニル、より好ましくは、例えばファルネシルを含むＣ_５～Ｃ_１６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、より好ましくは、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、更により好ましくは、水素又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はカルボキシ基の等配電子等価物であり、
Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ＝ＣＨ）－である、実施態様６に記載の組成物。
（８） 式（ＩＩ）の前記化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－メトキシフェニル）－プロピオン酸、そのアルキルエステル、及びこれらの２つ以上の組み合わせから選択される酸又はアルキルエステルの形態である、実施態様７に記載の組成物。
（９） 本発明において有用な式ＩＩの前記化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである、実施態様８に記載の組成物。
（１０） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、リカリア属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源である、実施態様２に記載の組成物。

（１１） リカリア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、リカリア・ベルニコーサ、リカリア・ブリットニアナ、リカリア・カネラ、リカリア・キュベンシス、リカリア・ベルチナ及びリカリア・トリアンドラ、並びにこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、実施態様１０に記載の組成物。
（１２） リカリア属の植物由来の前記植物抽出物又は抽出物源が、リカリア・ベルニコーサである、実施態様１１に記載の組成物。
（１３） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源である、実施態様１に記載の組成物。
（１４） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、アクチノマイセス種Ａ５６４０の細菌抽出物又は抽出物源である、実施態様１３に記載の組成物。
（１５） レチノール様特性及び／又は利益を有する前記化合物及び／又は抽出物が、式（Ｉ）の前記化合物を含み、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、任意選択で、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖；１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表す、実施態様１に記載の組成物。

（１６） 式Ｉの前記化合物が、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）－７－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３－メチルオクタ－２，４，６－トリエン酸及び４－（１－（１，１，２，２，３，３－ヘキサメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ビニル）安息香酸、及びレチノイド様活性を示すこれらの誘導体並びにこれらの混合物から選択される、実施態様１５に記載の組成物。
（１７） 組成物を投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療するための方法であって、前記組成物は、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はレイリョウコウ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源、並びに式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物及び／又は抽出物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（１８） 患者の眼に組成物を局所投与する工程を含む、角膜から及び／又は角膜内でヒアルロン酸の産生／放出／送達／排出が減少した又は低レベルの患者を治療する方法であって、前記組成物は、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はレイリョウコウ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源、並びに式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表す、化合物及び／又は抽出物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（１９） ドライアイを治療するための組成物であって、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はレイリョウコウ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源、並びに式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエン、を含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和若しくは不飽和の炭素鎖を表す、化合物及び／又は抽出物と、
ｉｉ）１つ以上の粘滑剤又は鎮静剤と、
ｉｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
（２０） 組成物を投与することによって、患者の眼の中及び／又は眼の上の創傷の治癒を促進するか又は治癒速度を増加させる方法であって、前記組成物は、
ｉ）アクロニキア属、リカリア属、キンセンカ属及び／又はレイリョウコウ属の植物由来の植物抽出物又は抽出物源、アクチノマイセス属の細菌抽出物又は抽出物源、並びに式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上から選択される、ドライアイを治療するのに使用するためのレチノール様特性及び／又は利益を有する安全かつ有効な量の化合物及び／又は抽出物であって、

式中、
点線が単結合又は二重結合を表し、好ましくは、前記点線のうちの１つが二重結合であり、
Ｒ_１が、Ｈ、１～２０個の炭素原子を含む、直鎖、環式、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
Ｒ_２が、１～２０個の炭素原子；好ましくは、メチル（－ＣＨ_３）又はメチレン（＝ＣＨ_２）部分を含む、直鎖、環式環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表し、
ａが、１～２０個の炭素原子；好ましくは、１～１０個の炭素原子；より好ましくは、６個の炭素原子；好ましくは、芳香族部分、好ましくはフェニル部分；好ましくは、２－メチル－プロパ－１，３－ジエンを含む、直鎖、環状、又は分枝の飽和又は不飽和の炭素鎖を表す、化合物及び／又は抽出物と、
ｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

Claims (6)

1. ドライアイを治療するための組成物であって、
   ｉ）安全かつ有効な量のアクロニキア・アシデュラ抽出物と、
   ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
2. 前記アクロニキア・アシデュラ抽出物が、前記アクロニキア・アシデュラ抽出物の約１重量％～約２０重量％の式ＩＩの化合物を含み、
   

   

   式中、
   Ｒ_１が、Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２０アルキニル、及びＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
   Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、チオール、－ＳＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＳＣ_２～Ｃ_６アルキニル、ＳＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリール、－ＮＲ_４Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＮＲ_４Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、及び－ＮＲ_４Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールからなる群から選択され、
   Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４又はカルボキシ基の等配電子等価物から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル_、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル_、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル又はアリールであり、
   Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ＝ＣＨ）－、又は－（Ｃ≡Ｃ）－である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記アクロニキア・アシデュラ抽出物が、前記アクロニキア・アシデュラ抽出物の約１重量％～約２０重量％の前記式ＩＩの化合物を含み、
   

   

   式中、
   Ｒ_１が、Ｃ_５～Ｃ_１６アルキル、Ｃ_５～Ｃ_１６アルケニル、及びＣ_５～Ｃ_１６アルキニル、より好ましくは、例えばファルネシルを含むＣ_５～Ｃ_１６アルケニルからなる群から選択され、
   Ｒ_２が、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルケニル、－ＯＣ_２～Ｃ_６アルキニル、－ＯＣ_３～Ｃ_８シクロアルキル、より好ましくは、水素、ヒドロキシル、－ＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、更により好ましくは、水素又は－ＯＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ_３が、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ_４から選択され、Ｒ_４が、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、又はカルボキシ基の等配電子等価物であり、
   Ｙが、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－又は－（ＣＨ＝ＣＨ）－である、請求項２に記載の組成物。
4. 前記式ＩＩの化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－ヒドロキシフェニル）－プロピオン酸、３－（４－ファルネシルオキシ－３－メトキシフェニル）－プロピオン酸、そのアルキルエステル、及びこれらの２つ以上の組み合わせから選択される酸又はアルキルエステルの形態である、請求項３に記載の組成物。
5. 前記式ＩＩの化合物が、３－（４－ファルネシルオキシフェニル）－プロピオン酸及び／又はそのエチルエステルである、請求項４に記載の組成物。
6. ドライアイを治療するための組成物であって、
   ｉ）安全かつ有効な量のアクロニキア・アシデュラ抽出物と、
   ｉｉ）１つ以上の粘滑剤又は鎮静剤と、
   ｉｉｉ）任意選択で、眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

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