Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
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worin R1 einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2- und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und mindestens in einer der Stellungen 3, 4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen Nheterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R2 Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Allrinoxy- carbonyl bezeichnet.
Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und Alkenylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe und die Vinyl-, Allyl- oder Butenylgruppe. Die niederen Alkoxyund niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy- oder Allyloxygruppe. Auch die niederen Alkanoyloxygruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxygruppe. Die Aminogruppe kann durch niedere Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert sein.
Beispiele sind die Methylamino-, Diäthylamino- oder Iso propylaminogruppe.
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind 5- oder 6gliedrige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Pyridino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonylgruppen enthalten Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage.
Auch die ferner aufgeführten Alkenoxycarbonyl- und Alkinoxycarbonylgruppen enthalten Alkenoxy- und Alkinoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie der Allyloxy- und 2-Propinyloxyrest.
Die Alkanoyloxyreste der Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z. B. durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl, mono- oder disubstituiert sein, wie z. B. die Methylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgruppen sind 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidinorest.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl)-nona-
2,6,8-trien-1 -säuremethylester, 3 ,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl)-nona-
2,6,8-trien-1-säure, 3 ,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl)-nono- 2,6,S-trien-1-ol, l-Acetoxy-3 ,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en
1 -yl)-nona-2,6,8-trien, 3 ,7-Dimethyl-9-(2,3 ,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8-trien- l-säure, 3 ,7-Dimethyl-9-(4-methoxy-2,3 ,6-trimethyl-phenyl)-nona-
2,6,8-trien- l-säuremethylester,
3,7-Dimethyl-9-(3 -chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8- trien- 1-säure, 3 ,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-nona-2,6,8- trien- 1-säure, 3 ,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,4,6-trimethylphenyl)-nona-2,6,8- trien-l-säuremethylester, 3,7-Dimethyl-9-(3 -chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)
2,6,8-nonatrien-1-ol -acetat, 3,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)- nona-2,6,8-trien-1 -säure, 3 ,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl)-2,6,8-nona- trien-l-ol acetat.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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in denen eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe und das andere eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel 4[Y],OZO, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, bezeichnet, R1 die oben gegebene Bedeutung hat, R3, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, umsetzt.
Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann verestert oder amidiert, und ein erhaltener Carbonsäureester der Formel I kann hydrolysiert oder amidiert werden.
Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel -P[Y]3(3 ZS mit Y bezeichneten Arylreste umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste, wie Phenyl oder niederalkyl- bzw. niederalkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl.
Von den anorganischen Säureanionen Z ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfation, von den organischen Säureanionen das Tosyloxyion bevorzugt.
Die vorstehend genannten Komponenten werden in der Regel durch eine Wittig-Reaktion miteinander zu den gewünschten Verbindungen der Formel I verknüpft.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Äthylenoxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Eine erhaltene Carbonsäure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein erhaltener Carbonsäureester kann z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektionen verwendet werden. Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, sowie auch zur Therapie von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit endzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DLso] des 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- cyclohex- 1-en- 1-yl)-nona-2,6, 8-trien- 1-säuremethylesters liegt, wie z. B. aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich ist, bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei über 4000 mg/Kg.
Akute Toxizität DL10 mg/kg DLsomg/kg DLgo mg/kg nach 1 Tag > 4000 > 4000 > 4000 nach 10 Tagen > 4000 > 4000 > 4000 nach 20 Tagen > 4000 > 4000 > 4000
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 3 ,7-Dimethyl-9-(2,6,6-tri- methyl-cyclohex-1-en- 1 -yl)-nona-2,6,8-trien- l-säuremethyl- ester bei 400 mg/kg/Woche um 33% ab.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-Lösungen geeignet.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula zum Beispiel können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdikkungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dergleichen, bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen.
Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01bis ca. 0,3 %ige, vorzugsweise 0,02- bis 0,1 Sie, Lösungen sowie ca. 0,05- bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,1- bis ca.
2,0%ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
Zu einer gekühlten Suspension (15 C) von 0,236 g Na triumhydrid in 10 ml Dimethylformamid werden unter Argonatmosphäre 2,41 g 3-Chlor-4-methoxy-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 1,05 g 7-Formyl 3-methyl-2,6-octadien- 1-ol-acetat in 3 ml Dimethylformamid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch, welches langsam während einer Stunde eine klare Lösung wird, wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch unter Rühren in 300 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird mit zweimal 150-ml-Portionen Äthylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Abdampfen des Lö sungsmittels ergibt ein Öl, welches mit dreimal 100-ml-Portionen Hexan und 35 ml eines Gemisches von 1 : 1 Tetrachlorkohlenstoff: Hexan extrahiert wird. Diese Extrakte werden vereint und im Vakuum konzentriert. Man erhält 1,5 g eines Öls, welches gereinigt wird durch Chromatographie an 45 g Silicagel in Hexan. Die Elution mit 1 WOigem Äthylacetat in Hexan und graduellem Erhöhen auf 3 % Äthylacetat in Hexan ergibt 370 ml 3 ,7-Dimethyl-9-(3-chlor-2,6-dimethyl-4-meth- oxyphenyl)-2,6,8-nonatrien-1-ol-acetat.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 2,37 g 3-Nitro-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid, 1,05 g 7-Formyl-3-methyl-2 ,6- octadien-l-ol-acetat, 2,5 ml 1,2-Epoxybutan und 50 ml Toluol wird über Nacht auf 80-85" C erhitzt. Dann werden 20 ml Chloroform zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 83" C gerührt. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft, und man erhält einen Rückstand, welcher mit 100 ml Äther verdünnt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfung des Filtrates erhält man ein hellgelbes Öl, welches sich verfestigt.
Dieses wird mit 125 ml Hexan extrahiert, filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft, und man erhält 1,9 g rohes Produkt als gelbes Ö1. Dieses wird an 50 g Silicagel in Hexan chromatographiert. Nach Elution mit l So Äthylacetat in Hexan ansteigend graduell auf 3 % Äthylacetat in Hexan erhält man 77 mg 3,7-Dimethyl-9-(3-nitro-2,4,6-trimethyl- phenyl)-2,6,8-nonatrien- 1-ol-acetat.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
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worin R1 einen 2,6,6-Trimethylcyclohex-l-en-l-yl-rest oder einen Phenylrest, der in 2- und 6-Stellung durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen, und mindestens in einer der Stellungen 3, 4 und 5 durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkanoyloxy, Nitro, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, niederes Alkanoylamido oder durch einen Nheterocyclischen Rest substituiert ist, darstellt, und R2 Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bezeichnet, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.2
mit einer Verbindung der Formel
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in denen eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe, und das andere eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel P[Y]30+Ze, worin Y einen Arylrest und Z das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, bezeichnet, R1 die oben gegebene Bedeutung hat, R3, falls B die Oxogruppe darstellt, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, und falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt, Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl oder Alkinoxycarbonyl bedeutet, umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere in Gegenwart von Natriummethylat oder Natriumäthylat, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrahydrofuran, durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Chlor-4-methoxy-2,6 dimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid mit 7-Formyl-3 methyl-octa-2,6-dien- 1-ol-acetat umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3 -Nitro-2,4,6-trimethyl benzyl-triphenylphosphoniumchlorid mit 7-Formyl-3 -methyl- octa-2,6-dien- 1 -ol-acetat umsetzt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel I verseift.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure der Formel I zwecks Veresterung in ein Säurehalogenid überführt und mit einem Alkanol umsetzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung einer gemäss Patentanspruch I hergestellten Verbindung der Formel I, in der R2 Carboxyl ist, zur Herstellung eines Säureamids durch Behandeln der zuvor in ein Säurehalogenid umgewandelten Carbonsäure mit Ammoniak.
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The present invention relates to a process for the preparation of polyene compounds of the formula
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wherein R1 is a 2,6,6-trimethylcyclohex-l-en-l-yl radical or a phenyl radical which is substituted in the 2- and 6-positions by lower alkyl, lower alkoxy or halogen and at least in one of the positions 3, 4 and 5 is substituted by hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, lower alkanoyloxy, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamido or by a heterocyclic radical, and R2 is formyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or allrinoxycarbonyl.
The above-mentioned lower alkyl and alkenyl groups contain up to 6 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or 2-methylpropyl group and the vinyl, allyl or butenyl group. The lower alkoxy and lower alkenoxy groups also contain up to 6 carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy group and the vinyloxy or allyloxy group. The lower alkanoyloxy groups also contain up to 6 carbon atoms, such as the acetoxy, propionyloxy and butyryloxy groups. The amino group can be mono- or disubstituted by lower alkyl groups with up to 6 carbon atoms.
Examples are the methylamino, diethylamino or iso propylamino group.
Of the halogen atoms, fluorine and chlorine are preferred.
The lower alkanoylamido groups contain radicals which differ from lower alkanecarboxylic acids with up to 6 carbon atoms, e.g. B. derived from acetic, propionic or pivalic acid.
The N-heterocyclyl radicals are 5- or 6-membered radicals which optionally contain oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom in addition to the nitrogen atom. Examples are the pyrrolidino, pyridino, piperidino, morpholino or thiomorpholino radical.
The alkoxymethyl and alkoxycarbonyl groups also mentioned contain alkoxy radicals with up to 6 carbon atoms. These can be branched or unbranched, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy radical. In addition, however, higher alkoxy radicals with 7 to 20 carbon atoms, of these in particular the cetyloxy radical, are also possible.
The alkenoxycarbonyl and alkynoxycarbonyl groups also listed contain alkenoxy and alkynoxy radicals with up to 6 carbon atoms, such as the allyloxy and 2-propynoxy radical.
The alkanoyloxy radicals of the alkanoyloxymethyl groups are derived from lower alkanecarboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, such as. B. from acetic, propionic or pivalic acid, but optionally also from higher alkanecarboxylic acids having 7 to 20 carbon atoms, for. B. from the palmitic or stearic acid.
The carbamoyl group can be substituted by straight-chain or branched lower alkyl radicals, e.g. B. by methyl, ethyl or isopropyl, be mono- or disubstituted, such as. B. the methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl or diethylcarbamoyl group.
The N-heterocyclyl radicals of the N-heterocyclylcarbonyl groups are 5- or 6-membered heterocyclic radicals which, in addition to the nitrogen atom, optionally contain oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom. Examples are the piperidino, morpholino, thiomorpholino or pyrrolidino radical.
The following can be mentioned as representative representatives of the class of compounds that can be prepared according to the invention: 3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl) -nona-
2,6,8-triene-1-acid methyl ester, 3, 7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl) -nona-
2,6,8-triene-1-acid, 3, 7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl) -nono- 2,6, S-triene- 1-ol, 1-acetoxy-3, 7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-ene
1 -yl) -nona-2,6,8-triene, 3, 7-dimethyl-9- (2,3,6-trimethyl-phenyl) -nona-2,6,8-trien-1-acid, 3 , 7-dimethyl-9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -nona-
2,6,8-trien- l-acid methyl ester,
3,7-Dimethyl-9- (3-chloro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -nona-2,6,8-trien-1-acid, 3, 7-dimethyl-9- (3-nitro -2,4,6-trimethyl-phenyl) -nona-2,6,8- trien- 1-acid, 3, 7-dimethyl-9- (3-chloro-2,4,6-trimethylphenyl) -nona- 2,6,8-triene-l-acid methyl ester, 3,7-dimethyl-9- (3-chloro-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl)
2,6,8-nonatrien-1-ol acetate, 3,7-dimethyl-9- (3-chloro-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl) - nona-2,6,8-triene-1 - acid, 3, 7-dimethyl-9- (3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl) -2,6,8-nonatrien-1-ol acetate.
The process is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
with a compound of the formula
EMI1.3
in which one of the two symbols A and B denotes the oxo group and the other denotes a triarylphosphonium group of the formula 4 [Y], OZO, in which Y is an aryl radical and Z is the anion of an inorganic or organic acid, R1 has the meaning given above, R3 if B represents the oxo group, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl, and if B represents the triarylphosphonium group, formyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl is reacted.
A carboxylic acid of the formula I obtained can be esterified or amidated, and a carboxylic acid ester of the formula I obtained can be hydrolyzed or amidated.
The aryl radicals denoted by Y in the triarylphosphonium group of the formula -P [Y] 3 (3 ZS) generally include all known aryl radicals, but in particular mononuclear radicals such as phenyl or lower alkyl or lower alkoxy substituted phenyl such as tolyl, xylyl, mesityl and p -Methoxyphenyl.
Of the inorganic acid anions Z, the chlorine, bromine and iodine ion or hydrosulfate ion is preferred, and of the organic acid anions, the tosyloxy ion is preferred.
The abovementioned components are generally linked to one another to give the desired compounds of the formula I by a Wittig reaction.
According to the procedure given by Wittig, the components are in the presence of an acid-binding agent, for. B. in the presence of an alkali metal alcoholate, such as sodium methylate, or in the presence of an optionally alkyl-substituted alkylene oxide, especially in the presence of ethylene oxide or 1,2-butylene oxide, optionally in a solvent, e.g. B. in a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, or in dimethylformamide, reacted with one another in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
A carboxylic acid obtained can in a manner known per se, for. B. by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, converted into the acid chloride, which can be converted into an ester by reacting with an alkanol, and into the amide with ammonia.
A carboxylic acid ester obtained can in a manner known per se, for. B. by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide, hydrolyzed in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture and either via an acid halide or, as described below, directly amidated.
A carboxylic acid ester obtained can, for. B. can be converted directly into the corresponding amide by treatment with lithium amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.
The products of the process of the formula I are pharmacodynamically valuable compounds. They can be used for the topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of premalignant lesions, and also for the systemic and topical prophylaxis of the affections mentioned. They are also suitable for the topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for the therapy of inflammatory and allergic dermatological affections. The products of the process of the formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes.
The toxicity of the new class of compounds is low. The acute toxicity [DLso] of 3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl) -nona-2,6,8-trien-1-acid methyl ester is such as B. from the late toxicity recorded in the table below can be seen after 20 days, in the mouse after intraperitoneal administration in rapeseed oil at over 4000 mg / kg.
Acute toxicity DL10 mg / kg DLsomg / kg DLgo mg / kg after 1 day> 4000> 4000> 4000 after 10 days> 4000> 4000> 4000 after 20 days> 4000> 4000> 4000
The anti-tumor effect of the process products is significant. In the papilloma test, dimethylbenzanthracene and croton oil-induced tumors regress. The diameter of the papillomas increases within 2 weeks with intraperitoneal application of 3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en-1-yl) -nona-2,6,8 -trien- l-acid methyl ester at 400 mg / kg / week by 33%.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention can therefore be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations.
The preparations used for systemic use can, for. B. be prepared by adding a compound of the formula I as an active ingredient to non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations.
The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, coated tablets, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
The products of the process can be administered in amounts of 5 to 200 mg daily in one or more dosages. A preferred form of administration are capsules with a content of approx. 10 to approx. 100 mg of active ingredient.
The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules, for example, can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives and the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants or emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can be present.
The above-mentioned carriers and diluents can consist of organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like exist. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
For topical application, the process products are expediently used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred.
These preparations intended for topical use can be produced by adding the process products as an active component to non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are suitable for topical treatment and which are customary in such preparations.
For topical application approx. 0.01 to approx. 0.3%, preferably 0.02 to 0.1, solutions and approx. 0.05 to approx. 5%, preferably approx. 1- to approx.
2.0%, ointments or creams are suitable.
The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene may be added.
example 1
To a cooled suspension (15 C) of 0.236 g of sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide, 2.41 g of 3-chloro-4-methoxy-2,6-dimethylbenzyltriphenylphosphonium chloride are added under an argon atmosphere. After the addition is complete, the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature. A solution of 1.05 g of 7-formyl 3-methyl-2,6-octadien-1-ol acetate in 3 ml of dimethylformamide is then slowly added. The reaction mixture, which slowly becomes a clear solution over an hour, is stirred for 4 hours at room temperature. The mixture is then poured into 300 ml of ice water with stirring. The aqueous phase is extracted with twice 150 ml portions of ethyl acetate.
The organic layer is washed neutral with 150 ml of saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation of the solvent yields an oil which is extracted with three 100 ml portions of hexane and 35 ml of a 1: 1 mixture of carbon tetrachloride: hexane. These extracts are combined and concentrated in vacuo. 1.5 g of an oil are obtained which is purified by chromatography on 45 g of silica gel in hexane. Elution with 1% ethyl acetate in hexane and gradually increasing to 3% ethyl acetate in hexane gives 370 ml of 3,7-dimethyl-9- (3-chloro-2,6-dimethyl-4-methoxyphenyl) -2,6, 8-nonatrien-1-ol-acetate.
Example 2
A mixture of 2.37 g of 3-nitro-2,4,6-trimethylbenzyltriphenylphosphonium chloride, 1.05 g of 7-formyl-3-methyl-2,6-octadien-1-ol acetate, 2.5 ml of 1,2 Epoxybutane and 50 ml of toluene are heated to 80-85 "C. overnight. Then 20 ml of chloroform are added and the reaction mixture is stirred at 83" C. overnight. The mixture is evaporated on a rotary evaporator, and a residue is obtained which is diluted with 100 ml of ether. The organic layer is separated, washed neutral with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After evaporation of the filtrate, a pale yellow oil is obtained which solidifies.
This is extracted with 125 ml of hexane and filtered, the filtrate is evaporated on a rotary evaporator, and 1.9 g of crude product is obtained as a yellow oil. This is chromatographed on 50 g of silica gel in hexane. After elution with 1 SO ethyl acetate in hexane increasing gradually to 3% ethyl acetate in hexane, 77 mg of 3,7-dimethyl-9- (3-nitro-2,4,6-trimethylphenyl) -2,6,8- are obtained nonatrien-1-ol-acetate.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of polyene compounds of the formula
EMI3.1
wherein R1 is a 2,6,6-trimethylcyclohex-l-en-l-yl radical or a phenyl radical which is substituted in the 2- and 6-positions by lower alkyl, lower alkoxy or halogen, and in at least one of the 3, 4 and 5 is substituted by hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkenoxy, lower alkanoyloxy, nitro, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoylamido or by a heterocyclic radical, and R2 is formyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl , Alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl, characterized in that
that you can get a compound of the formula
EMI3.2
with a compound of the formula
EMI3.3
in which one of the two symbols A and B denotes the oxo group and the other denotes a triarylphosphonium group of the formula P [Y] 30 + Ze, in which Y is an aryl radical and Z is the anion of an inorganic or organic acid, R1 has the meaning given above , R3, if B is the oxo group, is alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl, and if B is the triarylphosphonium group, is formyl, hydroxymethyl, alkoxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl or alkynoxycarbonyl.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the reaction in the presence of an acid-binding agent, for. B. of an alkali metal alcoholate, especially in the presence of sodium methylate or sodium ethylate, optionally with the addition of an inert solvent such as benzene or tetrahydrofuran.
2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that 3-chloro-4-methoxy-2,6-dimethylbenzyl-triphenylphosphonium chloride with 7-formyl-3-methyl-octa-2,6-dien-1-ol acetate implements.
3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that 3 -nitro-2,4,6-trimethylbenzyl-triphenylphosphonium chloride with 7-formyl-3-methyl-octa-2,6-diene 1 -ol- acetate converts.
4. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a carboxylic acid ester of the formula I obtained is saponified.
5. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a carboxylic acid of the formula I obtained is converted into an acid halide for the purpose of esterification and reacted with an alkanol.
PATENT CLAIM II
Use of a compound of formula I prepared according to patent claim I, in which R2 is carboxyl, for the preparation of an acid amide by treating the carboxylic acid, which has previously been converted into an acid halide, with ammonia.
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