Verfahren zur Herstellung eines Additionsproduktes eines 3-Acyloxy-5,7,9-pregnatrien-20-ons. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Verbin dungen, die für die Herstellung von Steroiden mit einem.
Sauerstoffatom am Kohlenstoff- atom 11. verwendbar sind und dureh die fol- ,entle Strukturformel dargestellt werden kön nen:
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in weleher B eine Hydroxylgrtippe oder eine Acyloxy\@ruppe -lind A eine Additionsbrüeke bezeiehnet, die sich von 3laleinsäure, 3lalein- iiureaiiliydrid oder einem Maleinsäure-diester mit. 1 bis S Kohlenstoffatomen in der Ester- ruppe ableitet.
Diese neuen Verbindungen sind auf dem Gebiete der Steroid-Forsehung von besoi2- derem Interesse. Bekanntlieh zeigen die am Kohlenstoff 11 ein Sauerstoffatom enthal tenden Steroide (Nebennierenrindenhormone und Derivate) wesentlich andere biologische Wirkungen als die in 11=Stelluno@ unsubsti- tuierten.
Besonders interessante Verbindungen die ser Art sind diejenigen, bei denen B eine acylierte Oxygruppe ist, deren Acylrest sich von einer Carbonsäure mit bis zu 10 Kohlen- stoffatomen, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Vale- riansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Ca- prylsäiu@e,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Cy- clopentanüarbonsäure, Benzoesäure, Toluol- earbonsäure, ferner von. Naphtoesäiire usw., ableitet. Diese Säuren können auch Substi- tuenten, wie zum Beispiel Halogene, Alkyl- und Methoxygruppen, enthalten.
Die Brüeke A dieser Verbindungen kann zum Beispiel der folgernden Formel entsprechen
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in welcher R Wasserstoff oder einen Alkyl- r est, zum Beispiel den Methyl-, Äthyl-, Pro- pyl-, Isopropy 1-, Buty l-, Isobutyl-, Lauryl-, Oetyl-, Cyclohexyl- oder Benzylrest usw.,
be- zeiehnet. Der Rest. R. kann aueh Substituen- ten, wie zum Beispiel Halogene, Methoxy- oder Hydroxylgruppen, enthalten..
Die neuen Verbindungen, sind im allge meinen farblose kristalline feste Stoffe, die in Wasser unlöslich und in Äther, halogenier- ten Kohlenwasserstoffen, Aeeton, Essigsäure äthylester und' Benzol löslieh sind.
Die Säure anhydrid-Additionsprodukte lassen sieh durch Hydrolyse mit Leichtigkeit in die freien 3- Oxysäuren überführen. Diese Säure-Addi- tionsprodukte können ihrerseits durch Ver- esterumg mit. üblichen Reagenzien, wie zum Beispiel Diazoalkanen, leicht in die Diester- Additionsprodukte übergeführt werden (Wilds et al., J.
Org. Chem. 13, 76'3 [19481). Lm- gekehrt können die Diester zu den zwei basischen Säuren hy drolysiert werden, die ihrerseits entweder mittels Wärme allein oder vorzugsweise mittels eines milden Dehydrati- sierungsmittels, wie zum Beispiel Essigsäure anhydrid oder dergleichen, in die entspre chenden Anhydride übergeführt werden kön nen.
Die neuen Additionsprodukte werden durch selektive Oxydation von Enolesternder Additionsprodukte von 3-Acyloxy=bisnor-5,7,9- eholatrien-22-al der Formel
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in welcher A lind B die oben definierte Be deutung zukommt, wobei in diesem Fall die freie Hydroxylgruppe für B ausgeschlossen ist, erhalten.
Zu diesem Zweck wird an die 20:22-Dop- pelbindung des Enolesters Ozon angelagert. Das auf diese Weise erhaltene 20.22-Ozonid wird hierauf in der für Ozonide üblichen Weise zersetzt, beispielsweise mittels Wasser stoffperoxyd, durch Hydrolyse, mittels Zink in Eisessig oder mittels einer katalytischen Menge eines kolloidalen Metalles, wie zum Beispiel Silber, Platin oder Palladium, in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Eis essig,
Alkohol oder Äthylessigester. Geeignete Methoden sind beispielsweise beschrieben von Hill und Kelly in Organic Chemistry , Seite 63, Blaekiston Company, Philadelphia (19.13), Clnircli und Mitarbeiter in J. 9m. Chem. Soe.
56, 176-18.1 (193-1), Gilman in Organie Chemistry , 2. Auflage, Seite 63, John Wiley and- Sons, New York (1943), sowie Long in Cliem. Reviews 27, 452-J54 (1940). Naeli erfolgter Zersetzung des 20:
22- Ozonids kann das erhaltene Keton durch Ver dünnen des Reaktionsgemisches mit. Wasser oder beispielsweise durch Bildung eines Car- bon7lderivat.es, wie zum Beispiel des 2,-1-Di- nitro-phenylhy-drazons, isoliert. werden.
Clegenstand des vorliegenden Patentes ist. nun ein Verfahren zur Herstellung des hla- leinsä.urea.nhydrid-Additionsproduktes von 3ss- Acetoxy-5,7,9-pi#e,#-natrien-20-oii d per Formel
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worin A den Rest
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bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 20:
22-Doppelbindung des 31a- leinsä.ureanhydrid-Additionsproduktes eines 3 ss- Acetoxy- 22-acyloxy - bisnor-5, 7 ,9, 20-eholate- traens mit.
1,0 bis 1,25 Mol Ozon pro Mol des Steroides in einem organischen Lösungsinit.tel bei einer Temperatur von -80 bis +30 C ozonisiert und das auf diese Weise erzeugte 20:22-Ozonid reduktiv zersetzt.
Die neue Verbindung, welche als Zwischen- produkt wertvoll ist, stellt eine kristalline Substanz vom Smp. etwa 263,5 bis 264.5 l.' dar.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 5;08 g des Maleinsäure- inhydrid-Additionsprodukt.es von 3ss-Aeetoxy- )isnor-1, 7,9-eholatrien -?2 - a1 - Enolacetat in !00 em lIethi-lenehlorid wurde auf etwa -70 C abgekühlt. und ozonisiert, bis 483 mg )zon absorbiert. waren.
Hierauf wurden <B>30</B> ein?- Eisessig zugesetzt, worauf das Me- liyienelilorid -unter vermindertem Druck ent- 'ernt wurde. Es wurden weitere 30 em3 Eis essig zugesetzt, worauf das Ozonid zersetzt wurde, indem 7 g gepulvertes Zink mit. prak- iseli gleichförmiger Geschwindigkeit. zugesetzt wurden, während die Reaktionstemperatur :
wisehen 17 und 20 C gehalten wurde. Das iemiseh wurde während weiterer 20 llin Uten gerührt und dann filtriert.. Das Zink wurde nit 140 em3 Eisessifl- gewaschen. Die orga.ni- @elien Lösungen wurden vereinigt: und mit <B>70</B> em3 Wasser verdünnt.
Bei Eintritt der Kristallisation wurde die Fällungsgeschwin- digkeit dureh Zugabe von 2 Volumina. Wasser erhöht. Man erhielt auf diese Weise 4,0 g des bei 240 bis 2.64,5 C schmelzenden Malein- @äureanhydrid - Additionsproduktes von 3ss- leetoxy-5,7,9-pregnat.rien-20-on. Bei mehrma- ireni Umkristallisieren des Rohproduktes aus Seeton stieg der Schmelzpunkt auf 263,5 bis ?64,7 C.