AT238886B - Verfahren zur Herstellung von 16β-Methyl-1,4-pregnadien-9α-fluor-11β, 17α, 21-trihydroxy-3,20-dion und seinen 21-Estern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   16P-Methyl-1, 4-pregnadien-9oc-fluor-llss, 17oc, 21-trihydroxy.   



     3,20-don   und seinen 21-Estern 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   16ss-Methyl-1,4-pregnadien-9&alpha;-fluor-11ss,-     17a, 21-trihydroxy-3, 20-dion   und seinen 21-Estern. 



   Seit der Entdeckung, dass Cortison ein wirksames Behandlungsmittel gegen rheumatoide Arthritis ist, hat man eine Anzahl anderer Verbindungen dargestellt, die eine ähnliche entzündungshemmende 
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 geringen Dosierungen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden. 



   Es wurde gefunden, dass   16ss-Methyl-1,4-pregnadien-11ss,17&alpha;-21-trihydroxy-3,20-dion   sich nach dem durch das folgende Formelschema versinnbildlichte Verfahren in die entsprechende   9a-Fluorverbindung   überführen lässt : 
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 worin R einen Carbonsäurerest bedeutet. 
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 wird die Reaktion durch Zusatz eines Gemisches von Chloroform, Eis und wässeriger Kaliumcarbonatlösung zum Stillstand gebracht. Man trennt die Chloroformschicht ab, engt sie auf ein kleines Volumen ein und setzt Benzol zu, worauf die gewünschte   91X-Fluorverbindung   auskristallisiert und abfiltriert werden kann. 



   Das so erhaltene   9o x-Fluor-21-acylat (II)   lässt sich leicht mit Alkali zu dem entsprechenden freien Alkohol (III) hydrolysieren. Zu diesem Zwecke kann man z. B. eine   Lösung   des Esters in Methanol mit einer Lösung von Natriummethylat versetzen. Die Reaktion ist in wenigen Minuten beendet. Nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Zusatz von Wasser zur neutralisierten Lösung und Eindampfen auf ein kleines Volumen fällt der freie Alkohol (III) aus und kann abfiltriert werden. 



   Im Rahmen der Erfindung kann man verschiedene acylierte Derivate verwenden. Vorzugsweise verwendet man die Derivate derjenigen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren, die 1-9 Kohlenstoffatome im Molekül 
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 mässig aus dem entsprechenden freien Alkohol durch Umsetzung mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid dargestellt. 



   Beispiel : a)   16ss-Methyl-1, 4-pregnadien-9ox-fluor-llss, 17 < x, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat   
9 cm3 eines Gemisches von 2   Gew.-Teilen Fluorwasserstoff   und 1   Gew.-Teil   Tetrahydrofuran werden im Gemisch mit   4,8 cm3 Chloroform   und   6, 3 cm 3 Tetrahydrofuran   in einem Kühlbad aus Kohlensäureschnee und Aceton gekühlt und mit einer   auf -600 C gekühlten   Lösung von 3, 8 g   16ss-Methyl-l, 4-pregnadien-9, l 1-   
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 gehalten, dann wieder   auf-60   C   gekühlt und in ein Gemisch von 55 cm3 Chloroform, 25 g Eis und 28 g Kaliumcarbonat in 23 cm3 Wasser gegossen. Zur Erreichung eines schliesslichen pH-Wertes von etwa 7 bis 8 setzt man festes Kaliumcarbonat zu.

   Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesium- 
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4-pregnadien-2, 6 g des nach Stufe a) gewonnenen Produktes werden in 100 cm3 Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff mit 6, 2 cm3 einer 0, 91 n Lösung von Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 7 min bei 24   C gerührt und dann mit   1, 76 cm3 Eisessig   versetzt. Diese Lösung wird 10 min mit 200 mg Aktivkohle verrührt, worauf die Aktivkohle abfiltriert wird. Nach dem Auswaschen restlicher Mengen des Steroides aus der Aktivkohle wird das Filtrat mit 100 cm3 Wasser verdünnt und dann auf etwa 140 cm3 eingeengt.

   Das   16ss-Methyl-1,4-pregnadien-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;,21-triol-3,20-dion   wird abfiltriert, mit Wasser 
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   PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von   16ss-Methyl-1,4-pregnadien-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;21-triol-3,20-dion   
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 durch Umsetzung mit Alkali zu dem entsprechenden   21-ol   hydrolysiert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 16ss-Methyl-1,4-pregnadien-9,11- oxydo-171X, 21-diol- 3, 20-dion-21-acetat mit Fluorwasserstoff umsetzt.