AT334552B - Verfahren zur herstellung von neuen 18-methylensteroiden - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Methylensteroiden der   Androstan-und 19-Nor-androstanreihe   der Formel 
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 worin X Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- gruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten   niederaliphatischenKohlenwasserstoffrest   bedeutet und in welchen in   6, 7-Stellung   und bei
Verbindungen, in denen X eine Methylgruppe bedeutet, in 6,   7-und/oder   in 1, 2-Stellung weitere Doppelbin- dungen vorhanden sein   können.   



   Veresterte Hydroxygruppen sind solche, die sich von Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen aromatischen oder heterocyclischen Reihe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableiten,   z. B.   der Ameisensäu- re, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, ss-Trimethyl-propionsäure,   oder Diäthylessigsäure,   sowie der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-,   Stearin- oder Ölsäure,   oder einer   Cyclopropan-, -butan-,   -pentan- pentan- und -hexan- carbonsäur, Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, einer   Cyclopentyläthancarbonsäure   oder Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren,

   wie Bernsteinsäure, Phthalsäure oder Chinolinsäure, der
Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-Furan-2-carbonsäure, Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure. 



   Eine   verätherte Hydroxygruppe   ist insbesondere eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet,   z. B.   von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   o'-Tetrahydropyranol   oder-furanol. 



   Der in 17-Stellung eventuell vorhandene ungesättigte oder gesättigte, unsubstituierte oder halogenierte niederaliphatischeKohlenwasserstoffrest weist vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome auf und ist   z. B.   der Methyl-, 
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 rest oder der   Trichlor- oder Trifluorpropinylrest.   



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) weisen androgenanabole Wirkung und insbesondere eine antigonadotrope Wirkung auf. Verbindungen, in welchen in   17o'-Stellung   ein ungesättigter, unsubstituierter oder halogenierten Kohlenwasserstoffrest vorhanden ist, weisen zudem eine gestagene und antiovulatorische Wirkung auf. 



   Besonders zu nennen sind das 18-Methylen-testosteron, das   18-Methylen-17 < x-methyl-testosteron,   das   18-Methylen-17&alpha;-äthinyl-testosteron und ihre   1-Dehydroderivate und die entsprechenden 19-Norverbindungen, sowie ihre 17-Ester, insbesondere ihre niederaliphatischen Carbonsäureester sowie ihre Äther, vorzugsweise diejenigen, die sich von niederaliphatischen Alkoholen oder von Tetrahydropyranol ableiten. 



   Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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21   gAmmoniumchlorid   versetzt und in Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wird zweimal mit Benzol extra- hiert, die organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Was-   ! serstrahlvakuum eingedampft.

   Der Rückstand   wird auf einer   20-fachen   Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Akti- 
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 das einheitliche   3-Äthoxy-17a-methyl-17ss-hydroxy-18-methylen-19-nor-androsta-3, 5-dien   erhalten, dessen
IR-Spektrum unter andern die folgenden Bande aufweist : 3640,1660, 1635,1195, 1178 und 855   cm -1.   b) Eine Lösung von 1, 85 g   3-Äthoxy-17 -methyl-17ss-hydroxy-18-methylen-19-nor-androsta- 3, 5-dien     in 18, 5   ml Chloroform wird mit 0, 11 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 min bei Zimmertempera- tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, eiskalter verdünnter Natron- lauge und nochmals mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.

   Die wässerige Phase wird mit Chloroform ex- 
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Wasserstrahlvakuumspiel la) in 50 ml Tetrahydrofuran wird zu einer gerührten Suspension von 1, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in
100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter Rückfluss gekocht, auf 00 abgekühlt und nacheinander vorsichtig mit 4 ml Essigester in 10 ml Tetrahydrofuran und mit 2 ml Wasser in 10 ml
Tetrahydrofuran versetzt. Der unlösliche anorganische Niederschlag wird mit Hilfe von Natriumsulfat und
Kieselgur abgenutscht und das Filtrat   unterWasserstrahlvakuum   eingedampft. Das anfallende Rohprodukt hy- drolysiert man ohne vorläufige Reinigung nach dem im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren. 



   Das so erhaltene rohe   18-Methylen-19-nor-testosteron   wird durch Chromatographie an einer 50 fachen Ge- wichtsmenge Silicagel und Eluieren mit einem Toluol-Essigester-   (90 : 10) -Gemisch   gereinigt. Das reine   18-Methylen-19-nor-testosteron   schmilzt bei 140 bis 1410. 



   IR-Spektrum : 3550,1662, 1620,1205, 1110,1030 und 930   cm-1.   



   Beispiel 4 : Eine Lösung von 50 mg 3,17-Dioxo-18-methylen-19-nor-androst-4-en in 3 ml Tetrahy- drofuran wird zu einer gekühlten Suspension von 20 ml Lithiumaluminiumhydrid in   2, 5 ml Tetrahydrofuran   zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 1 h zum Sieden erhitzt, auf zirka 30 ab- gekühlt und nacheinander mit 0, 2 ml Wasser und 2, 0 g Natriumsulfat versetzt. Der unlösliche Anteil wird abgenutscht und das Filtrat unter Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe   3, 17-Dihydroxy-     18-methylen-19-nor-androst-4-en   wird in einem Gemisch von 3 ml absolutem Benzol und 0, 25 ml Aceton ge- löst und mit 55 mg Aluminiumisopropylat 16 h bei   250 behandelt.   Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit
3, 0 ml 2n Salzsäure versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.

   Die organische Phase wird mit einer gesättigten   Natriumbicarbonatlösung   gewaschen, getrocknet und   unter Wasserstrahlvakuum einge-   dampft. Nach Umlösen aus   Methylenchlorid/Äther   erhält man reines   18-Methylen-19-nor-testosteron,   das mit dem Produkt aus dem Beispiel 3 identisch ist. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von   170mg 18-Methylen-19-nor-testosteron   in 1 ml Pyridin und 1 ml
Acetanhydrid wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen und dann auf Eis/Wasser aufgegossen.
Nach 30-minutigemStehen extrahiert man zweimal mit   einemÄther-Methylenchlorid-     (4 : 1) -Gemisch,   wäscht die Auszüge mit 2n Salzsäure, Wasser und einer   Natriumbicarbonatlösung,   trocknet und dampft unter Was- serstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Rohprodukt wird zwecks Reinigung in Toluol gelöst und auf
Silicagel chromatographiert.

   Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-   (9 : 1)-Gemisch   und Eindampfen der Eluate erhält man das reine   18-Methylen-19-nor-testosteron-17-acetat,   Schmelzpunkt 90 bis   93 ,  
IR-Spektrum : 1730,1663, 1620,1235, 1050 und 922   cm1.   



   Beispiel 6 : a) Eine Suspension von   0, 600 g 3, 17-Dioxo-18-methylen-androst-4-en in 3 ml absolu-   tem Dioxan und 1, 2 ml Äthylorthoformiat versetzt man mit 0, 12 ml einer Lösung hergestellt durch Vermischen von 0,488 g p-Toluolsulfonsäure, 5,4 ml Dioxan und 1, 0 ml absolutem   Äthanol.   Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit 2, 5 ml Pyridin versetzt. Das gelbe Reaktionsgemisch wird auf 60 ml eiskalte 1-N-Natronlauge gegossen, in Äther aufgenommen, der Auszug einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

   Der Rückstand, bestehend aus rohem 3-Äthoxy-17-oxo-18-methylen-androsta-3,5-dien, wird direkt in nächster Stufe verwendet. b) Zu einer Methylmagnesiumbromidlösung, hergestellt durch Einleiten von gasförmigem Methylbromid in eine Suspension von 0, 65 g Magnesiumspäne in 10 ml absolutem Äther, wird eine Lösung von 0,65 g   3-Äthoxy-17-oxo-18-methylen-androsta-3, 5-dien   in 10ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4   h unter Rückfluss gekocht,   auf 50 abgekühlt, mit einer Lösung von 0,6 ml konzentrierter Salzsäure in 14 ml Wasser versetzt und 15 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch 

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 wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, einer eiskalten verdünnten Natronlauge und nochmals mit Was-   ser   bis zur Neutralität gewaschen.

   Die wässerige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformauszüge getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der resultierende Schaum   (0,     80 g)   wird auf einer 50fachen Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert, wodurch das einheitliche   3-0xo-17o !-methyl-17ss-hydroxy-18-methylen-androst-4-en, Schmelzpunkt   131 bis 1320, erhalten wird. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Methylensteroiden der Formel 
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 worin X Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, R eine freie, veresterte   oder verätherte Hydroxy-   gruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und in welchen in 6,7-Stellung und bei Verbindungen, in denen X eine Methylgruppe bedeutet, in 6,   7-und/oder   in 1, 2-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 worin X Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und welche im Falle, dass X für Methylgruppe steht, zusätzlich die 1, 2-Doppelbindung enthalten kann, oder ein Derivat davon mit geschützter 3-Oxogruppe,

   mit einem komplexen Leichtmetallhydrid oder einer Organometallverbindung eines gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder halogenierten Kohlenwasserstoffs umsetzt und in einer erhaltenen Verbindung die zu einer 3-Hydroxylgruppe mitreduzierte 3-Oxogruppe durch Oxydation regeneriert oder, in beliebiger Reihenfolge und Kombination, eine gegebenenfalls vorhandene geschützte 3-Oxogruppe durch Hydrolyse freisetzt und, wenn erwünscht, die 17ss-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert, und/oder in 6,7-Stellung, bzw. bei 10-Methylverbindungen in 6,   7-und/oder   in   1, 2-Stellung,   je eine Doppelbindung durch Dehydrierung einführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als das komplexe Leichtme- tallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als die Organometallverbindung eine Grignard-Verbindung verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Organometallverbindung eines niederaliphatischen Kohlenwasserstoffs verwendet.

   5. Verfahren nachAnspruch 1, d adu r e h ge ke nn z e i e hn et, dass man eine erhaltene 17ss-Hydroxy- verbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Anhydrid oder Chlorid, verestert. <Desc/Clms Page number 5>

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem reaktionsfähigen Derivat einer niederaliphatischen Carbonsäure verestert.