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Verfahren zur Herstellung von 16ce-Methyl-1, 4-pregnadien-9α-fluor-11ss, 17α, 21-trihydroxy-3, 20-dion und seinen 21-Estern
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Seit der Entdeckung, dass Cortison ein wirksames Behandlungsmittel gegen rheumatoide Arthritis ist, hat man eine Anzahl anderer Verbindungen dargestellt, die eine ähnliche entzündungshemmende Aktivität besitzen. Kürzlich wurde gefunden, dass 16α-Methyl-1,4-pregnadien-9α-fluor-11ss,17α,21-tri- hydroxy-3,20-dion eine äusserst starke entzündungshemmendeAktivität besitzt und ausserdem keine Salzretention im Körper verursacht. Diese erhöhte Aktivität gestattet die Verabfolgung in äusserst geringen Dosierungen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermindert werden.
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bindung überführen lässt :
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worin R einen Carbonsäurerest bedeutet.
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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 16oc-Methyl-1. 4-pregnadien-9, 11-oxydo- -17α,21-diol-3,20-dion-21-acylat mit Fluorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Alkali zu dem entsprechenden 21-ol hydrolysiert.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Chloroform, durchgeführt. Zur Erzielung der besten Ausbeuten wird die Reaktion zweckmässig bei etwa OOC durchgeführt, Dies kann z. B. geschehen, indem man eine Lösung der 9, 11-Oxydoverbindung (I) in Chloroform bei -600C zu einem Gemisch von Fluorwasserstoff und Tetrahydrofuran zusetzt und das Gemisch dann bei etwa OC weitere 4 - 5 h stehen lässt.
Hierauf wird die Reaktion durch Zusatz eines Gemisches von Chloroform, Eis und wässeriger Kaliumcarbonatlösung unterbrochen. Man trennt die Chloroformschicht ab, engt sie auf ein kleines Volumen ein und setzt Benzol zu, worauf die gewünschte 9a-F1uorverbindung auskristallisiert und abfiltriert werden kann.
Das so erhaltene 9a-Fluor-21-acylat (Il) lässt sich leicht mit Alkohol zu dem entsprechenden freien Alkohol (III) hydrolysieren. Zu diesem Zweck kann man z. B. eine Lösung des Esters in Methanol mit einer Lösung von Natriummethylat versetzen. Die Reaktion ist in wenigen Minuten beendet. Nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemisches, Zusatz von Wasser zur neutralisierten Lösung und Eindampfen auf ein kleines Volumen fällt der freie Alkohol (III) aus und kann abfiltriert werden.
Im Rahmen der Erfindung kann man verschiedene acylierte Derivate verwenden. Vorzugsweise verwendet man die Derivate von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1 - 9 Kohlenstoffatomen im Molekül.
So eignen sich z. B. Ester von Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure u. dgl., Ester von Arylcarbonsäuren, wie Benzoesäure u. dgl., oder Ester von Aralky1carbonsäuren, wie Phenylessigsäure u. dgl., zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens. Diese acylierten Derivate werden zweckmässig aus dem entsprechenden freien Alkohol durch Umsetzung mit dem entsprechenden Carbonsäureanhydrid dar- gestellt.
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und Kohlensäureschnee gekühlt und mit einer Lösung von 7, 62 g 16cc-Methyl-1, 4-pregnadien-9, 11- -oxydo-17α,21-dihydroxy-3,20-dion-21-acetat in 67 cm3 Chloroform versetzt, die auf -600C gekühlt ist.
Das Gemisch wird etwa 4 1/4 h auf 0 C gehalten, dann wieder auf -60oC abgekühlt und in ein Gemisch von 105 cm3 Chloroform, 50 g Eis und 55 g Kaliumcarbonat in 45 crn Wasser gegossen. Um den pH-Wert schliesslich auf etwa 7 - 8 zu bringen, setzt man festes Kaliumcarbonat zu. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung auf etwa 25 cm3 eingeengt. Nachdem die Kristallisation des Produktes begonnen hat,-setzt man 63 cm3 Benzol zu. Dann lässt man das Produkt über Nacht auskristallisieren.
Durch Abfiltrieren und Auswaschen mit Benzol wird 16α-Methyl-1,4-pregnadien-9α- - fluor-llss, 17a, 21-trihydroxy-3, 20-dion-21-acetat isoliert ;
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(E% 319).5, 270 g des nach Stufe a) gewonnenen Produktes werden in 200 cm3 Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff mit 12, 3 cm3 O, 91n-Natriummethylatlösung versetzt. Das Gemisch wird 7 min bei 240C gerührt und dann mit l, 76 cm3 Eisessig versetzt. Hierauf wird die Lösung mit 400 mg Aktivkohle behandelt, die nach 10 min langem Rühren abfiltriert wird. Nach dem Auswaschen der Reste von Steroid aus der Aktivkohle wird das Filtrat mit 200 cm3 Wasser verdünnt und dann auf 140 cm3 eingeengt.
Das 16α-Methyl-1, 4-pregnadien-9α-fluor-11ss,17α,21-triol-3, 20-dion wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. F = 2630C (Zers. ) beim Einsetzen in die Schmelzpunktapparatur bei 2450C ;
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<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C22H29O5F: <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 33%; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7,45%;
<tb> Gefunden; <SEP> C <SEP> = <SEP> 67, <SEP> 53% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 22%. <SEP>
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PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 16α-Methyl-1,4-pregnadien-9α-fluor-11ss,17α,21-triol-3,20- -dion und seinen 21-Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man 16α-Methyl-1,4-pregnadien-9,11-oxydo- -17α,21-diol-3,20-dion-21-acylat mit Fluorwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit Alkali zu dem entsprechenden 21-ol hydrolysiert.