Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylendioxy-16,17-oxydo-4 5-pregnen-21-ol-11,20-dion Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylen- dioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 3-Äthylendioxy-45,1s_pregna- dien-11,20-dion (Verbindung 1) entweder zuerst in Gegenwart einer Base mit Wasserstoffperoxyd um setzt und darauf das gebildete 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion (Verbindung 2) in Ge genwart einer basischen Substanz mit einem organi schen Oxalat behandelt zur Bildung eines Esters von 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion- 21-oxalylsäure (Verbindung 3),
worauf man diesen oder die entsprechende Säure in Gegenwart einer Base mit Jod behandelt, um das entstehende Jodoketon durch Umsetzen mit einem Carbonsäuresalz in einen 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-preg- nen-21-ol-11,20-dion (Verbindung 5) überzuführen, oder zuerst durch Umsetzen mit einem organischen Oxalat in Gegenwart einer basischen Substanz in einen Ester von 3-Äthylendioxy-45.1s-pregnadien- 11,20-dion-21-oxalylsäure (Verbindung 9) überführt,
worauf dieser oder die entsprechende Säure in Ge genwart einer basischen Substanz mit Jod behandelt wird zur Bildung des Jodoketons, welches dann mit einem Carbonsäuresalz zur Reaktion gebracht wird, worauf man den erhaltenen 21-Ester von 3-Äthylen- dioxy-d5,1s_pregnadien-21-ol-11,20-dion (Verbindung 11) durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Ge genwart einer Base zum entsprechenden 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20- dion (Verbindung 5) umwandelt.
Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Steroide verwendet werden. Sie kann durch Hydrolyse in den entsprechenden 21- Ester von 16,17 - Oxydo -11- dehydro-corticosteron (Verbindung 6) übergeführt werden.
Sie kann anderseits in den entsprechenden Corti- sonester (Verbindung 8) umgewandelt werden durch hydrolytische Spaltung mit einer Halogenwasserstoff säure zum entsprechenden 21-Ester von 16-Halogen- d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion (Verbindung 7), welcher zur Bildung des Cortisonesters der reduktiven Dehalogenisierung unterworfen wird.
Der 21-Ester von 16,17-Oxido-11-dehydrocorticosteron (Verbin dung 6) kann ebenfalls zum entsprechenden 21-Ester von Cortison (Verbindung 8) umgewandelt werden durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure und reduktive Entfernung des 16-Halogenatoms.
Die genannten Reaktionen können durch folgen des Schema dargestellt werden, wobei R eine Acyl- oxygruppe und R' eine Alkoxygruppe darstellen.
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Im folgenden werden die Reaktionsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens näher beschrieben: Das 3-Äthylendioxy-A5,16_pregnadien-11,20-dion kann durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base zu 3-Äthylendioxy-16,17-oxido- d5-pregnen-11,20-dion umgewandelt werden.
Diese Reaktion verläuft am günstigsten in einem Lösungs mittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder ähnlichem. Als basische Substanz kann irgend eine der gebräuchlichen Basen, wie Alkalihydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat verwendet werden. Bei spiele für solche Verbindungen sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Reaktion verläuft am günstigsten bei Zimmertemperatur in 1-20 Stunden.
Das Produkt kann isoliert werden durch Verdünnen des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch das Pro dukt ausgefällt wird und abfiltriert werden kann. Wei terhin kann das Produkt durch Umkristallisieren ge reinigt werden.
Das 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen- 11,20-dion wird durch Reaktion mit einem organi schen Oxalat in Gegenwart einer basischen Substanz zum Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre- gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Be dingungen ausgeführt. Die Reaktion verläuft am gün stigsten, wenn sie in einem Lösungsmittel durchge führt wird.
Geeignete Lösungsmittel sind Hexan, Ben zol, Toluol, Xylol, Petroläther, Äther, Dioxan, Tetra- hydrofuran und ähnliche. Als basische Substanzen können die gebräuchlichen Basen wie Alkalimetalle, ihre Hydroxyde, Hydride oder Alkoholate verwendet werden, doch ist die Verwendung der Alkoholate vor zuziehen, wie z.
B. Natriummethoxyd, Natrium- äthoxyd, Kaliummethoxyd oder Natriumäthoxyd. Die Art der gebildeten Ester hängt von der Wahl des Oxalates ab. Es kann irgendein Oxalat verwendet werden, doch werden die niedrigeren Dialkyl-Oxalate, wie Dimethyloxalat und Diäthyloxalat, vorgezogen, wobei sich die entsprechenden Methyl- oder Äthyl- ester bilden.
Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur und ist im allgemeinen in 14-20 Stunden beendigt; es können aber auch andere Tem peraturen von 0-100 C angewendet werden. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch am besten abgetrennt durch Neutralisieren des Ge misches durch Zufügen von Mineralsäure oder einer organischen Säure (Schwefelsäure, Salzsäure, Phos phorsäure oder Essigsäure) in theoretischer Menge, oder durch Zufügen eines sauren Puffers, wie Na- triumdihydrogenphosphat, im überschuss, und nach- heriges Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform.
Der das Produkt enthaltende Extrakt wird dann zur Trockene konzentriert zur Entfernung von überschüssigem Oxalat. Ein Nebenprodukt dieser Reaktion ist das isomere 17-Hydroxy-21b-carbo- methoxy-16,21b-y-pyrenon, welches seinerseits zur Herstellung anderer Steroide verwendet werden kann.
Der Ester der 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5- pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure wird wie folgt in den 21-Ester von 3 -Äthylendioxy-16,17-oxido-45- pregnen-21-ol-11,20-dion übergeführt: Zunächst bringt man den Oxalylester mit Jod in Gegenwart einer Base zur Reaktion, worauf man durch alkalische Ab spaltung die entsprechende 21-Jodo-Verbindung er hält. Die Reaktion wird am besten in methanolischem Natriummethoxyd durchgeführt, indessen sind auch andere Alkohole und Alkali-Alkoholate verwendbar. Es werden z.
B. je ein Äquivalent Base und Jod zu gefügt, und nachdem sich die rasch eintretende Erst färbung vollzogen hat, wird ein zweites Äquivalent Base zugegeben. Nach Stehenlassen während 1-20 Stunden bei 0 C oder während 1/2-5 Stunden bei Zimmertemperatur ist die Reaktion beendet. Nach Beendigung der Reaktion kann die Jodverbindung durch Extrahieren mit Äther und anschliessendes Ver dampfen des Äthers gewonnen werden. Bei der Durchführung der Reaktion ist es empfehlenswert, das Reaktionsgemisch und das Produkt vor Licht zu schützen, um eine Zersetzung des Produktes zu ver meiden. Die Jodverbindung wird nun mit einem Salz, z.
B. einem Alkalisalz, einer organischen Carbonsäure zur Reaktion gebracht, wobei der entsprechende 21- Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen- 21-ol-11,20-dion entsteht.
Beispiele für geeignete Salze sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumpro- pionat und Natriumbenzoat. Die Reaktion wird zweckmässig ausgeführt durch Erhitzen der Jodver- bindung unter Rückfluss in einem geeigneten Lösungs mittel, wie Aceton, während 1/,1-4 Stunden mit einem Kaliumsalz einer niedrigen Carbonsäure. Nach Beendi gung der Reaktion kann das Produkt sogleich isoliert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck,
Extrahieren des Rückstandes mit Äther und anschliessendes Verdampfen des Äthers.
Das 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dion kann auch zuerst in Gegenwart einer basischen Sub stanz mit einem organischen Oxalat zur Reaktion gebracht werden zur Bildung des entsprechenden Esters von 3-Äthylen-dioxy-45,16-pregnadien-11,20- dion-21-oxalylsäure, wobei man vorteilhaft die vor stehend für die Überführung des 3-Äthylendioxy- 16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dions in die entspre chende Oxalylsäureesterverbindung beschriebene Ar beitsweise anwendet.
Der Ester von 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien- 11,20-dion-21-glyoxalsäure kann durch Verseifen in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Die Verseifung des Esters kann durch Behandeln. mit einer Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, -carbonat, -alko- holat oder ähnlichem, erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser ausgeführt, in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.
B. eines Äthers oder eines Kohlenwasserstoffes) und von Alkalihydroxyd. Bei spiele für Lösungsmittel sind Dimethyläther, Diäthyl- äther, Methyl-äthyläther, Toluol und Benzol. Das so gebildete saure Salz wird mit einem sauren Agens behandelt zur Freisetzung von 3-Äthylendioxy-45,16- pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure. Für diesen Schritt sind beliebige Säuren verwendbar, doch eignen sich saure Puffer, wie Natriumdihydrogenphosphat, am besten.
Die erhaltenen Säuren sind besonders geeignet für die Trennung der racemischen Steroide in ihre optischen Antipoden. Beispielsweise reagiert bei inni gem Zusammenbringen des Steroid-Racemates mit einer optisch aktiven Base in einem geeigneten Lö- sungsmittel die saure Verbindung mit der Base unter Bildung eines Gemisches von d- und 1-Salzen, welche durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lö sungsmitteln getrennt werden können.
Die 3-Äthylendioxy-45>16-pregnadien-11,20-dion- 21-oxalylsäure wird z. B. wie folgt in den 21-Ester von 3-Äthylendioxy-d5,16-pregnadien-21-ol-11,20- dion übergeführt: Zunächst behandelt man die 3 Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-clion-21-oxalyl- säure in schwach alkalischer Lösung (z. B. wässeri gem Dinatriumhydrogenphosphat) mit Jod. Die Re aktion wird zu Ende geführt durch Zufügen einer starken Base (z.
B. Kaliumhydroxyd) und Stehen lassen des Reaktionsgemisches während i/2-20 Stun den bei etwa 0-25 C. Die Jodverbindung kann, wenn gewünscht, durch Extrahieren mit Äther und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Bei der Durchführung der Reaktion ist es empfehlens wert, das Reaktionsgemisch und das Produkt vor Licht zu schützen, um eine Zersetzung des Produk tes zu vermeiden. Die Jodverbindung wird sodann mit einem Salz, z.
B. einem Alkalisalz, einer organischen Carbonsäure zur Reaktion gebracht zur Bildung des entsprechenden 21-Esters von 3-Äthylendioxy-d5,16- pregnadien-21-ol-11,20-dion. Beispiele für solche Salze sind Natriumacetat, Kaliumacetat,
Natriumpro- pionat und Natriumbenzoat. Die Reaktion wird vor zugsweise ausgeführt durch Erhitzen einer Lösung der Jodverbindung in Aceton unter Rückfluss wäh rend 1/i-4 Stunden mit einem Kaliumsalz einer niedrigen Carbonsäure. Das Produkt kann sofort iso liert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Extraktion des Rückstan des mit Äther und Abdampfen des Äthers.
Der 21-Ester von 3-Athylendioxy-45,16-pregna- dien-21-ol-11,20-dion wird durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base in den entsprechenden 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion umgewandelt. Diese Reaktion vollzieht sich am günstigsten in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Pro- panol, Butanol oder ähnlichem.
Als Base können irgendwelche basischen Substanzen, wie Alkalihy- droxyde, -carbonate oder -bicarbonate, verwendet werden. Beispiele für solche Verbindungen sind Ka- liumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Reaktion verläuft am gün- stigsten bei Zimmertemperatur, und zwar innert 1 bis 20 Stunden.
Das Produkt wird isoliert durch Ver dünnen des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch das Produkt ausgefällt wird und abfiltriert werden kann. Das Produkt kann weiterhin durch Umkristalli- sieren gereinigt werden.
<I>Beispiel 1</I> 1 cm3 2n-Natriummethoxyd wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand unter Vakuum kurz auf 100 C erhitzt. Diesem getrockneten Natrium methoxyd wurden 300 mg Dimethyloxalat, 3 cm3 trockenes Benzol und 250 mg 3-Äthylendioxy-d5,16- pregnadien-11,20-dion zugegeben. Der Reaktions kolben wurde hermetisch abgeschlossen und der In halt über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ein Gemisch von Natriumdihydrogenphosphat im Über schuss und Chloroform wurde dem Reaktionsgefäss unter schnellem Rühren zugegeben.
Das Chloroform wurde abgetrennt und der wäss- rige Teil mit weiterem Chloroform extrahiert. Die vereinigte chloroformische Lösung wurde mit Magne- siumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum erwärmt, bis alles überschüssige Oxalat entfernt war.
Die zu rückbleibenden Kristalle bestanden aus dem-Methyl- ester von 3 -Äthylendioxy-45e16_pregnadien-11,20- dion-21-oxalylsäure. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetatäther ergab sich: Schmelzpunkt 150 bis 155 C, A max. 305 mu, E mol. 8770.
Durch Verseifen des obigen Produktes durch Schütteln einer Benzol-Ätherlösung mit ln-Kalium- hydroxyd erhielt man das Kaliumsalz und nachher durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit Natrium- dihydrogenphosphat und Extraktion mit Chloroform die 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dfon-21- oxalylsäure, Schmelzpunkt 173-183 C (Zersetzung).
Eine Lösung von 2,25 g Dinatriumhydrogenphos- phat in 50 cm?, Wasser wurde mit 4 cm3 Äther über schichtet, der 210 mg Methylester von 3-Äthylen- dioxy-45,16_pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure ent hielt. Das Reaktionsgemisch wurde rasch gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 118 mg Jod in 10 cm3 Äther versetzt. 5 Minuten nach vollendeter Jodzugabe wurden 2 cms ln-Kaliumhydroxydiösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertempera tur kurz gerührt und dann über Nacht im Kühl schrank aufbewahrt.
Hierauf wurde das Reaktions gemisch mit Äther extrahiert und die ätherische Lö sung getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene rohe Jodoketon wurde in 7 cm3 Aceton gelöst und während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt mit 500 mg feuchtem Kaliumacetat. Nach Entfernen des Acetons unter Vakuum wurde Wasser zugesetzt, und das organische Material wurde mit Benzol-Äther ex trahiert.
Die Benzol-Äther-Lösung wurde getrocknet und konzentriert und das Produkt wurde durch Chro- matographie mit Aluminiumoxyd gewonnen. Elution mit Äther-Chloroform ergab 3-Äthylendioxy-45,16- pregnadien-11,20-dion-21-ol-21-acetat, das durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt wurde. Schmelz punkt 194-197 C; 206-208 C; A, max. 236 m,y E mol. 8770.
500 mg von 3-Äthylendioxy-d5.16-pregnadien- 11,20-dion-21-o1-21-acetat wurden in 30 ml Metha nol gelöst und 1 ml von 4n-Natriumhydroxyd und 3 ml eines 30o/oigen Wasserstoffperoxyds hinzuge fügt. Nach zweistündigem Stehenlassen bei Zimmer temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml mit Eiswasser verdünnt. Das kristalline Produkt wurde filtriert.
Da eine partielle Hydrolyse des 21- Acetats vor sich geht, wird das Produkt, durch Lösen des Materials in 3 ml Pyridin und Hinzugabe von 3 ml Essigsäureanhydrid, reacetyliert. Nach 18stündi- gem Stehenlassen wird in 10 g Eis und 20 ml Wasser hineingegossen. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Rekristallisieren aus Äther wurde ein Schmelz punkt bei 193-194 C gemessen.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 500 mg 3-Äthylendioxy- d5,16-pregnadien-11,20-dion in 30 cm3 Methanol wurden 1 cm3 4n-Natriumhydroxyd und 3 em3 30 /o iges Wasserstoffperoxyd gegeben. Nach 2 Stun den bei Zimmertemperatur wurde das Reaktions gemisch mit Eiswasser auf 100 cm3 verdünnt und das sich abscheidende kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Umkristallisation aus Benzol ergab reines 3-Äthylendioxy-16,17-oxido- 45-pregnen-11,20-dion, Schmelzpunkt 209-211 C.
Zum getrockneten Natriummethoxyd aus 1,5 em3 einer 1,90n-Natriummethoxydlösung wurden 425 mg Methyloxalat, 5 cm3 trockenes Benzol und 360 mg 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11,20 - dion zugegeben. Nach einer Stunde wurden Natrium- dihydrogenphosphat im überschuss und Chloroform zum Reaktionsgemisch zugefügt, und der wässrige Teil wurde mit weiterem Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformischen Extrakte wurden ge trocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum erwärmt zur Entfernung von über schüssigem Methyloxalat. Nach Reinigung des Pro duktes durch Umkristallisieren aus Benzol fiel der Methylester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre- gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure an mit einem Schmelz punkt von 177-182 C, i max. 287,5 m,u, E mol. 8090.
Eine Verlängerung der Reaktionszeit wirkte sich dahin aus, dass das isomere 17-Oxy-21b-carbo- methoxy-16,21b-pyrenon als Nebenprodukt entstand, welches durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden konnte. Der Schmelzpunkt der Verbindung war 254-256 C, A, max. 288 my, E mol. 8000.
Eine Suspension von 340 mg des Methylesters von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20- dion-21-oxalylsäure in 10 cm3 Methanol wurde auf 0 C gekühlt und dann unter Rühren zunächst mit 0,3 cm3 2n-Natriummethoxyd-Lösung und alsdann mit einer Lösung von 180 mg Jod in 10 cm3 Me thanol behandelt. Nach 10 Minuten bei 0 C wurden weitere 0,4 em3 2n-Natriummethoxyd zugefügt, wo nach das Reaktionsgemisch während 2 Stunden kalt gerührt wurde.
Dann wurden 20 cm3 Wasser zuge geben, und das Methanol wurde unter Vakuum ab destilliert. Der wässrige Rückstand wurde mit Chloro form extrahiert. Die chloroformische Lösung wurde getrocknet und konzentriert. Der rohe Jodoketon- Rückstand wurde in 15 em3 Aceton gelöst und unter Rückfluss während einer Stunde mit 1 g feuchtem Kaliumacetat erhitzt. Die anorganischen Salze wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Durch Chromatographieren des Rückstandes an Aluminiumoxyd erhielt man im Ben- zo1-Eluat 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen- 21-ol-11,20-dion-21-acetat. Gereinigt wurde durch Umkristallisieren aus Äther. Schmelzpunkt 193 bis 194 C.
Aus dem gemäss Beispiel 1 oder Beispiel 2 ge wonnenen Produkt lassen sich folgende Produkte herstellen: a) Durch Hydrolyse mit Schwefelsäure: dl-16,17- Oxido-11-dehydrocorticosteronacetat, Schmelzpunkt 214-216 C.
b) Mit Bromwasserstoff: 16-Brom-cortisonacetat, Schmelzpunkt 235-240 C (Zersetzung), das durch reduktive Abspaltung des Broms in dl-Cortisonacetat übergeführt werden kann.