Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylendioxy-16,17-oxydo-4 5-pregnen-21-ol-11,20-dion Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylen- dioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man 3-Äthylendioxy-45,1s_pregna- dien-11,20-dion (Verbindung 1) entweder zuerst in Gegenwart einer Base mit Wasserstoffperoxyd um setzt und darauf das gebildete 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion (Verbindung 2) in Ge genwart einer basischen Substanz mit einem organi schen Oxalat behandelt zur Bildung eines Esters von 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion- 21-oxalylsäure (Verbindung 3),
worauf man diesen oder die entsprechende Säure in Gegenwart einer Base mit Jod behandelt, um das entstehende Jodoketon durch Umsetzen mit einem Carbonsäuresalz in einen 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-preg- nen-21-ol-11,20-dion (Verbindung 5) überzuführen, oder zuerst durch Umsetzen mit einem organischen Oxalat in Gegenwart einer basischen Substanz in einen Ester von 3-Äthylendioxy-45.1s-pregnadien- 11,20-dion-21-oxalylsäure (Verbindung 9) überführt,
worauf dieser oder die entsprechende Säure in Ge genwart einer basischen Substanz mit Jod behandelt wird zur Bildung des Jodoketons, welches dann mit einem Carbonsäuresalz zur Reaktion gebracht wird, worauf man den erhaltenen 21-Ester von 3-Äthylen- dioxy-d5,1s_pregnadien-21-ol-11,20-dion (Verbindung 11) durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Ge genwart einer Base zum entsprechenden 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20- dion (Verbindung 5) umwandelt.
Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Steroide verwendet werden. Sie kann durch Hydrolyse in den entsprechenden 21- Ester von 16,17 - Oxydo -11- dehydro-corticosteron (Verbindung 6) übergeführt werden.
Sie kann anderseits in den entsprechenden Corti- sonester (Verbindung 8) umgewandelt werden durch hydrolytische Spaltung mit einer Halogenwasserstoff säure zum entsprechenden 21-Ester von 16-Halogen- d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion (Verbindung 7), welcher zur Bildung des Cortisonesters der reduktiven Dehalogenisierung unterworfen wird.
Der 21-Ester von 16,17-Oxido-11-dehydrocorticosteron (Verbin dung 6) kann ebenfalls zum entsprechenden 21-Ester von Cortison (Verbindung 8) umgewandelt werden durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure und reduktive Entfernung des 16-Halogenatoms.
Die genannten Reaktionen können durch folgen des Schema dargestellt werden, wobei R eine Acyl- oxygruppe und R' eine Alkoxygruppe darstellen.
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Im folgenden werden die Reaktionsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens näher beschrieben: Das 3-Äthylendioxy-A5,16_pregnadien-11,20-dion kann durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base zu 3-Äthylendioxy-16,17-oxido- d5-pregnen-11,20-dion umgewandelt werden.
Diese Reaktion verläuft am günstigsten in einem Lösungs mittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol oder ähnlichem. Als basische Substanz kann irgend eine der gebräuchlichen Basen, wie Alkalihydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat verwendet werden. Bei spiele für solche Verbindungen sind Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Reaktion verläuft am günstigsten bei Zimmertemperatur in 1-20 Stunden.
Das Produkt kann isoliert werden durch Verdünnen des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch das Pro dukt ausgefällt wird und abfiltriert werden kann. Wei terhin kann das Produkt durch Umkristallisieren ge reinigt werden.
Das 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen- 11,20-dion wird durch Reaktion mit einem organi schen Oxalat in Gegenwart einer basischen Substanz zum Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre- gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Be dingungen ausgeführt. Die Reaktion verläuft am gün stigsten, wenn sie in einem Lösungsmittel durchge führt wird.
Geeignete Lösungsmittel sind Hexan, Ben zol, Toluol, Xylol, Petroläther, Äther, Dioxan, Tetra- hydrofuran und ähnliche. Als basische Substanzen können die gebräuchlichen Basen wie Alkalimetalle, ihre Hydroxyde, Hydride oder Alkoholate verwendet werden, doch ist die Verwendung der Alkoholate vor zuziehen, wie z.
B. Natriummethoxyd, Natrium- äthoxyd, Kaliummethoxyd oder Natriumäthoxyd. Die Art der gebildeten Ester hängt von der Wahl des Oxalates ab. Es kann irgendein Oxalat verwendet werden, doch werden die niedrigeren Dialkyl-Oxalate, wie Dimethyloxalat und Diäthyloxalat, vorgezogen, wobei sich die entsprechenden Methyl- oder Äthyl- ester bilden.
Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur und ist im allgemeinen in 14-20 Stunden beendigt; es können aber auch andere Tem peraturen von 0-100 C angewendet werden. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch am besten abgetrennt durch Neutralisieren des Ge misches durch Zufügen von Mineralsäure oder einer organischen Säure (Schwefelsäure, Salzsäure, Phos phorsäure oder Essigsäure) in theoretischer Menge, oder durch Zufügen eines sauren Puffers, wie Na- triumdihydrogenphosphat, im überschuss, und nach- heriges Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform.
Der das Produkt enthaltende Extrakt wird dann zur Trockene konzentriert zur Entfernung von überschüssigem Oxalat. Ein Nebenprodukt dieser Reaktion ist das isomere 17-Hydroxy-21b-carbo- methoxy-16,21b-y-pyrenon, welches seinerseits zur Herstellung anderer Steroide verwendet werden kann.
Der Ester der 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5- pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure wird wie folgt in den 21-Ester von 3 -Äthylendioxy-16,17-oxido-45- pregnen-21-ol-11,20-dion übergeführt: Zunächst bringt man den Oxalylester mit Jod in Gegenwart einer Base zur Reaktion, worauf man durch alkalische Ab spaltung die entsprechende 21-Jodo-Verbindung er hält. Die Reaktion wird am besten in methanolischem Natriummethoxyd durchgeführt, indessen sind auch andere Alkohole und Alkali-Alkoholate verwendbar. Es werden z.
B. je ein Äquivalent Base und Jod zu gefügt, und nachdem sich die rasch eintretende Erst färbung vollzogen hat, wird ein zweites Äquivalent Base zugegeben. Nach Stehenlassen während 1-20 Stunden bei 0 C oder während 1/2-5 Stunden bei Zimmertemperatur ist die Reaktion beendet. Nach Beendigung der Reaktion kann die Jodverbindung durch Extrahieren mit Äther und anschliessendes Ver dampfen des Äthers gewonnen werden. Bei der Durchführung der Reaktion ist es empfehlenswert, das Reaktionsgemisch und das Produkt vor Licht zu schützen, um eine Zersetzung des Produktes zu ver meiden. Die Jodverbindung wird nun mit einem Salz, z.
B. einem Alkalisalz, einer organischen Carbonsäure zur Reaktion gebracht, wobei der entsprechende 21- Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen- 21-ol-11,20-dion entsteht.
Beispiele für geeignete Salze sind Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumpro- pionat und Natriumbenzoat. Die Reaktion wird zweckmässig ausgeführt durch Erhitzen der Jodver- bindung unter Rückfluss in einem geeigneten Lösungs mittel, wie Aceton, während 1/,1-4 Stunden mit einem Kaliumsalz einer niedrigen Carbonsäure. Nach Beendi gung der Reaktion kann das Produkt sogleich isoliert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck,
Extrahieren des Rückstandes mit Äther und anschliessendes Verdampfen des Äthers.
Das 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dion kann auch zuerst in Gegenwart einer basischen Sub stanz mit einem organischen Oxalat zur Reaktion gebracht werden zur Bildung des entsprechenden Esters von 3-Äthylen-dioxy-45,16-pregnadien-11,20- dion-21-oxalylsäure, wobei man vorteilhaft die vor stehend für die Überführung des 3-Äthylendioxy- 16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dions in die entspre chende Oxalylsäureesterverbindung beschriebene Ar beitsweise anwendet.
Der Ester von 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien- 11,20-dion-21-glyoxalsäure kann durch Verseifen in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Die Verseifung des Esters kann durch Behandeln. mit einer Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, -carbonat, -alko- holat oder ähnlichem, erfolgen. Die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser ausgeführt, in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.
B. eines Äthers oder eines Kohlenwasserstoffes) und von Alkalihydroxyd. Bei spiele für Lösungsmittel sind Dimethyläther, Diäthyl- äther, Methyl-äthyläther, Toluol und Benzol. Das so gebildete saure Salz wird mit einem sauren Agens behandelt zur Freisetzung von 3-Äthylendioxy-45,16- pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure. Für diesen Schritt sind beliebige Säuren verwendbar, doch eignen sich saure Puffer, wie Natriumdihydrogenphosphat, am besten.
Die erhaltenen Säuren sind besonders geeignet für die Trennung der racemischen Steroide in ihre optischen Antipoden. Beispielsweise reagiert bei inni gem Zusammenbringen des Steroid-Racemates mit einer optisch aktiven Base in einem geeigneten Lö- sungsmittel die saure Verbindung mit der Base unter Bildung eines Gemisches von d- und 1-Salzen, welche durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lö sungsmitteln getrennt werden können.
Die 3-Äthylendioxy-45>16-pregnadien-11,20-dion- 21-oxalylsäure wird z. B. wie folgt in den 21-Ester von 3-Äthylendioxy-d5,16-pregnadien-21-ol-11,20- dion übergeführt: Zunächst behandelt man die 3 Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-clion-21-oxalyl- säure in schwach alkalischer Lösung (z. B. wässeri gem Dinatriumhydrogenphosphat) mit Jod. Die Re aktion wird zu Ende geführt durch Zufügen einer starken Base (z.
B. Kaliumhydroxyd) und Stehen lassen des Reaktionsgemisches während i/2-20 Stun den bei etwa 0-25 C. Die Jodverbindung kann, wenn gewünscht, durch Extrahieren mit Äther und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Bei der Durchführung der Reaktion ist es empfehlens wert, das Reaktionsgemisch und das Produkt vor Licht zu schützen, um eine Zersetzung des Produk tes zu vermeiden. Die Jodverbindung wird sodann mit einem Salz, z.
B. einem Alkalisalz, einer organischen Carbonsäure zur Reaktion gebracht zur Bildung des entsprechenden 21-Esters von 3-Äthylendioxy-d5,16- pregnadien-21-ol-11,20-dion. Beispiele für solche Salze sind Natriumacetat, Kaliumacetat,
Natriumpro- pionat und Natriumbenzoat. Die Reaktion wird vor zugsweise ausgeführt durch Erhitzen einer Lösung der Jodverbindung in Aceton unter Rückfluss wäh rend 1/i-4 Stunden mit einem Kaliumsalz einer niedrigen Carbonsäure. Das Produkt kann sofort iso liert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Extraktion des Rückstan des mit Äther und Abdampfen des Äthers.
Der 21-Ester von 3-Athylendioxy-45,16-pregna- dien-21-ol-11,20-dion wird durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart einer Base in den entsprechenden 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion umgewandelt. Diese Reaktion vollzieht sich am günstigsten in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Pro- panol, Butanol oder ähnlichem.
Als Base können irgendwelche basischen Substanzen, wie Alkalihy- droxyde, -carbonate oder -bicarbonate, verwendet werden. Beispiele für solche Verbindungen sind Ka- liumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumbicarbonat. Die Reaktion verläuft am gün- stigsten bei Zimmertemperatur, und zwar innert 1 bis 20 Stunden.
Das Produkt wird isoliert durch Ver dünnen des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch das Produkt ausgefällt wird und abfiltriert werden kann. Das Produkt kann weiterhin durch Umkristalli- sieren gereinigt werden.
<I>Beispiel 1</I> 1 cm3 2n-Natriummethoxyd wurde zur Trockne konzentriert und der Rückstand unter Vakuum kurz auf 100 C erhitzt. Diesem getrockneten Natrium methoxyd wurden 300 mg Dimethyloxalat, 3 cm3 trockenes Benzol und 250 mg 3-Äthylendioxy-d5,16- pregnadien-11,20-dion zugegeben. Der Reaktions kolben wurde hermetisch abgeschlossen und der In halt über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ein Gemisch von Natriumdihydrogenphosphat im Über schuss und Chloroform wurde dem Reaktionsgefäss unter schnellem Rühren zugegeben.
Das Chloroform wurde abgetrennt und der wäss- rige Teil mit weiterem Chloroform extrahiert. Die vereinigte chloroformische Lösung wurde mit Magne- siumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum erwärmt, bis alles überschüssige Oxalat entfernt war.
Die zu rückbleibenden Kristalle bestanden aus dem-Methyl- ester von 3 -Äthylendioxy-45e16_pregnadien-11,20- dion-21-oxalylsäure. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetatäther ergab sich: Schmelzpunkt 150 bis 155 C, A max. 305 mu, E mol. 8770.
Durch Verseifen des obigen Produktes durch Schütteln einer Benzol-Ätherlösung mit ln-Kalium- hydroxyd erhielt man das Kaliumsalz und nachher durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit Natrium- dihydrogenphosphat und Extraktion mit Chloroform die 3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dfon-21- oxalylsäure, Schmelzpunkt 173-183 C (Zersetzung).
Eine Lösung von 2,25 g Dinatriumhydrogenphos- phat in 50 cm?, Wasser wurde mit 4 cm3 Äther über schichtet, der 210 mg Methylester von 3-Äthylen- dioxy-45,16_pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure ent hielt. Das Reaktionsgemisch wurde rasch gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 118 mg Jod in 10 cm3 Äther versetzt. 5 Minuten nach vollendeter Jodzugabe wurden 2 cms ln-Kaliumhydroxydiösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertempera tur kurz gerührt und dann über Nacht im Kühl schrank aufbewahrt.
Hierauf wurde das Reaktions gemisch mit Äther extrahiert und die ätherische Lö sung getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene rohe Jodoketon wurde in 7 cm3 Aceton gelöst und während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt mit 500 mg feuchtem Kaliumacetat. Nach Entfernen des Acetons unter Vakuum wurde Wasser zugesetzt, und das organische Material wurde mit Benzol-Äther ex trahiert.
Die Benzol-Äther-Lösung wurde getrocknet und konzentriert und das Produkt wurde durch Chro- matographie mit Aluminiumoxyd gewonnen. Elution mit Äther-Chloroform ergab 3-Äthylendioxy-45,16- pregnadien-11,20-dion-21-ol-21-acetat, das durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt wurde. Schmelz punkt 194-197 C; 206-208 C; A, max. 236 m,y E mol. 8770.
500 mg von 3-Äthylendioxy-d5.16-pregnadien- 11,20-dion-21-o1-21-acetat wurden in 30 ml Metha nol gelöst und 1 ml von 4n-Natriumhydroxyd und 3 ml eines 30o/oigen Wasserstoffperoxyds hinzuge fügt. Nach zweistündigem Stehenlassen bei Zimmer temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml mit Eiswasser verdünnt. Das kristalline Produkt wurde filtriert.
Da eine partielle Hydrolyse des 21- Acetats vor sich geht, wird das Produkt, durch Lösen des Materials in 3 ml Pyridin und Hinzugabe von 3 ml Essigsäureanhydrid, reacetyliert. Nach 18stündi- gem Stehenlassen wird in 10 g Eis und 20 ml Wasser hineingegossen. Der entstandene Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Rekristallisieren aus Äther wurde ein Schmelz punkt bei 193-194 C gemessen.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 500 mg 3-Äthylendioxy- d5,16-pregnadien-11,20-dion in 30 cm3 Methanol wurden 1 cm3 4n-Natriumhydroxyd und 3 em3 30 /o iges Wasserstoffperoxyd gegeben. Nach 2 Stun den bei Zimmertemperatur wurde das Reaktions gemisch mit Eiswasser auf 100 cm3 verdünnt und das sich abscheidende kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Umkristallisation aus Benzol ergab reines 3-Äthylendioxy-16,17-oxido- 45-pregnen-11,20-dion, Schmelzpunkt 209-211 C.
Zum getrockneten Natriummethoxyd aus 1,5 em3 einer 1,90n-Natriummethoxydlösung wurden 425 mg Methyloxalat, 5 cm3 trockenes Benzol und 360 mg 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11,20 - dion zugegeben. Nach einer Stunde wurden Natrium- dihydrogenphosphat im überschuss und Chloroform zum Reaktionsgemisch zugefügt, und der wässrige Teil wurde mit weiterem Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformischen Extrakte wurden ge trocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum erwärmt zur Entfernung von über schüssigem Methyloxalat. Nach Reinigung des Pro duktes durch Umkristallisieren aus Benzol fiel der Methylester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre- gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure an mit einem Schmelz punkt von 177-182 C, i max. 287,5 m,u, E mol. 8090.
Eine Verlängerung der Reaktionszeit wirkte sich dahin aus, dass das isomere 17-Oxy-21b-carbo- methoxy-16,21b-pyrenon als Nebenprodukt entstand, welches durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt werden konnte. Der Schmelzpunkt der Verbindung war 254-256 C, A, max. 288 my, E mol. 8000.
Eine Suspension von 340 mg des Methylesters von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20- dion-21-oxalylsäure in 10 cm3 Methanol wurde auf 0 C gekühlt und dann unter Rühren zunächst mit 0,3 cm3 2n-Natriummethoxyd-Lösung und alsdann mit einer Lösung von 180 mg Jod in 10 cm3 Me thanol behandelt. Nach 10 Minuten bei 0 C wurden weitere 0,4 em3 2n-Natriummethoxyd zugefügt, wo nach das Reaktionsgemisch während 2 Stunden kalt gerührt wurde.
Dann wurden 20 cm3 Wasser zuge geben, und das Methanol wurde unter Vakuum ab destilliert. Der wässrige Rückstand wurde mit Chloro form extrahiert. Die chloroformische Lösung wurde getrocknet und konzentriert. Der rohe Jodoketon- Rückstand wurde in 15 em3 Aceton gelöst und unter Rückfluss während einer Stunde mit 1 g feuchtem Kaliumacetat erhitzt. Die anorganischen Salze wurden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Durch Chromatographieren des Rückstandes an Aluminiumoxyd erhielt man im Ben- zo1-Eluat 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen- 21-ol-11,20-dion-21-acetat. Gereinigt wurde durch Umkristallisieren aus Äther. Schmelzpunkt 193 bis 194 C.
Aus dem gemäss Beispiel 1 oder Beispiel 2 ge wonnenen Produkt lassen sich folgende Produkte herstellen: a) Durch Hydrolyse mit Schwefelsäure: dl-16,17- Oxido-11-dehydrocorticosteronacetat, Schmelzpunkt 214-216 C.
b) Mit Bromwasserstoff: 16-Brom-cortisonacetat, Schmelzpunkt 235-240 C (Zersetzung), das durch reduktive Abspaltung des Broms in dl-Cortisonacetat übergeführt werden kann.
Process for the preparation of 21-esters of 3-ethylenedioxy-16,17-oxydo-4 5-pregnen-21-ol-11,20-dione The present invention relates to a process for the preparation of 21-esters of 3-ethylene - dioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dione.
The process according to the invention is characterized in that 3-ethylenedioxy-45,1s_pregna- dien-11,20-dione (compound 1) is either first reacted with hydrogen peroxide in the presence of a base and then the 3-ethylenedioxy-16,17 formed - Oxido-45-pregnen-11,20-dione (compound 2) treated in the presence of a basic substance with an organic oxalate to form an ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11.20 -dione- 21-oxalylic acid (compound 3),
whereupon this or the corresponding acid is treated with iodine in the presence of a base in order to convert the iodo ketone formed into a 21-ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol by reacting it with a carboxylic acid salt 11,20-dione (compound 5) to convert, or first by reaction with an organic oxalate in the presence of a basic substance in an ester of 3-ethylenedioxy-45.1s-pregnadiene-11,20-dione-21-oxalylic acid (compound 9) convicted,
whereupon this or the corresponding acid is treated with iodine in the presence of a basic substance to form the iodo ketone, which is then reacted with a carboxylic acid salt, whereupon the obtained 21-ester of 3-ethylene dioxy-d5,1s_pregnadiene-21 -ol-11,20-dione (compound 11) by treatment with hydrogen peroxide in the presence of a base to give the corresponding 21-ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dione (Compound 5) converts.
This compound can be used as an intermediate in the manufacture of valuable steroids. It can be converted into the corresponding 21-ester of 16,17-oxydo-11-dehydro-corticosterone (compound 6) by hydrolysis.
On the other hand, it can be converted into the corresponding cortisone ester (compound 8) by hydrolytic cleavage with a hydrohalic acid to give the corresponding 21-ester of 16-halo-d4-pregnen-17a, 21-diol-3,11,20-trione ( Compound 7), which is subjected to reductive dehalogenization to form the cortisone ester.
The 21-ester of 16,17-oxido-11-dehydrocorticosterone (compound 6) can also be converted to the corresponding 21-ester of cortisone (compound 8) by hydrolysis with a hydrohalic acid and reductive removal of the 16-halogen atom.
The reactions mentioned can be illustrated by the following scheme, where R is an acyl oxy group and R 'is an alkoxy group.
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The reaction stages of the process according to the invention are described in more detail below: 3-Ethylenedioxy-A5,16_pregnadien-11,20-dione can be treated with hydrogen peroxide in the presence of a base to give 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11 , 20-dione can be converted.
This reaction proceeds best in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol or the like. Any of the customary bases such as alkali hydroxide, carbonate or bicarbonate can be used as the basic substance. Examples of such compounds are potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and potassium bicarbonate. The reaction proceeds best at room temperature in 1-20 hours.
The product can be isolated by diluting the reaction medium with water, whereby the product is precipitated and can be filtered off. Furthermore, the product can be purified by recrystallization.
The 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen- 11,20-dione is converted by reaction with an organic oxalate rule in the presence of a basic substance to the ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pre- gnen-11,20-dione-21-oxalylic acid converted. This reaction is preferably carried out under anhydrous conditions. The reaction proceeds most favorably when it is carried out in a solvent.
Suitable solvents are hexane, benzene, toluene, xylene, petroleum ether, ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. As basic substances, the common bases such as alkali metals, their hydroxides, hydrides or alcoholates can be used, but the use of alcoholates is preferable, such as.
B. sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide or sodium ethoxide. The type of esters formed depends on the choice of oxalate. Any oxalate can be used, but the lower dialkyl oxalates such as dimethyl oxalate and diethyl oxalate are preferred, with the corresponding methyl or ethyl esters being formed.
The reaction proceeds preferably at room temperature and is generally complete in 14-20 hours; however, other temperatures from 0-100 C can also be used. The reaction product is best separated from the reaction mixture by neutralizing the mixture by adding mineral acid or an organic acid (sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or acetic acid) in the theoretical amount, or by adding an acidic buffer, such as sodium dihydrogen phosphate, in excess , and then extracting with a solvent such as chloroform.
The extract containing the product is then concentrated to dryness to remove excess oxalate. A by-product of this reaction is the isomeric 17-hydroxy-21b-carbo-methoxy-16,21b-y-pyrenone, which in turn can be used to produce other steroids.
The ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11,20-dione-21-oxalylic acid is converted into the 21-ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21 as follows -ol-11,20-dione transferred: First, the oxalyl ester is reacted with iodine in the presence of a base, whereupon the corresponding 21-iodo compound is obtained by alkaline cleavage. The reaction is best carried out in methanolic sodium methoxide, although other alcohols and alkali metal alcoholates can also be used. There are z.
B. each one equivalent of base and iodine added, and after the rapidly occurring primary color has taken place, a second equivalent of base is added. After standing for 1-20 hours at 0 C or for 1 / 2-5 hours at room temperature, the reaction is complete. After the reaction has ended, the iodine compound can be obtained by extracting with ether and then evaporating the ether. When carrying out the reaction, it is advisable to protect the reaction mixture and the product from light in order to avoid decomposition of the product. The iodine compound is now treated with a salt, e.g.
B. an alkali salt, an organic carboxylic acid to react, the corresponding 21-ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dione is formed.
Examples of suitable salts are sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate and sodium benzoate. The reaction is conveniently carried out by heating the iodine compound under reflux in a suitable solvent, such as acetone, for 1 /, 1-4 hours with a potassium salt of a lower carboxylic acid. After the end of the reaction, the product can be isolated immediately by evaporating the solvent under reduced pressure,
Extract the residue with ether and then evaporate the ether.
The 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11,20-dione can also first be reacted in the presence of a basic substance with an organic oxalate to form the corresponding ester of 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene -11,20- dione-21-oxalylic acid, which is advantageously used as the method described above for the conversion of 3-ethylenedioxy 16,17-oxido-45-pregnene-11,20-dione into the corresponding oxalic acid ester compound.
The ester of 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11,20-dione-21-glyoxalic acid can be converted into the corresponding acid by saponification. The saponification of the ester can be carried out by treating. with a base, e.g. B. an alkali hydroxide, carbonate, alcoholate or the like. The reaction is preferably carried out in water, in the presence of a solvent (e.g.
B. an ether or a hydrocarbon) and alkali hydroxide. In games for solvents are dimethyl ether, diethyl ether, methyl ethyl ether, toluene and benzene. The acid salt thus formed is treated with an acidic agent to liberate 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11,20-dione-21-oxalylic acid. Any acid can be used for this step, but acidic buffers such as sodium dihydrogen phosphate are best.
The acids obtained are particularly suitable for the separation of the racemic steroids into their optical antipodes. For example, when the steroid racemate is intimately combined with an optically active base in a suitable solvent, the acidic compound reacts with the base to form a mixture of d- and 1-salts, which can be separated by fractional crystallization from suitable solvents .
The 3-ethylenedioxy-45> 16-pregnadiene-11,20-dione-21-oxalylic acid is z. B. converted into the 21-ester of 3-ethylenedioxy-d5,16-pregnadien-21-ol-11,20-dione as follows: First, the 3 ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11,20-clion- 21-oxalylic acid in a weakly alkaline solution (e.g. aqueous disodium hydrogen phosphate) with iodine. The reaction is brought to an end by adding a strong base (e.g.
B. potassium hydroxide) and let the reaction mixture stand for 1/2-20 hours at about 0-25 ° C. The iodine compound can, if desired, be isolated by extraction with ether and evaporation of the solvent. When carrying out the reaction, it is advisable to protect the reaction mixture and the product from light in order to avoid decomposition of the product. The iodine compound is then treated with a salt, e.g.
B. an alkali salt, an organic carboxylic acid reacted to form the corresponding 21-ester of 3-ethylenedioxy-d5,16-pregnadien-21-ol-11,20-dione. Examples of such salts are sodium acetate, potassium acetate,
Sodium propionate and sodium benzoate. The reaction is preferably carried out by refluxing a solution of the iodine compound in acetone for 1 / i-4 hours with a potassium salt of a lower carboxylic acid. The product can be isolated immediately by evaporation of the solvent under reduced pressure, extraction of the residue with ether and evaporation of the ether.
The 21-ester of 3-ethylenedioxy-45,16-pregna- dien-21-ol-11,20-dione is converted into the corresponding 21-ester of 3-ethylenedioxy-16,17- by treatment with hydrogen peroxide in the presence of a base. oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dione converted. This reaction takes place most efficiently in a solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol or the like.
Any basic substances, such as alkali hydroxides, carbonates or bicarbonates, can be used as the base. Examples of such compounds are potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate and potassium bicarbonate. The reaction proceeds most favorably at room temperature, namely within 1 to 20 hours.
The product is isolated by diluting the reaction medium with water, whereby the product is precipitated and can be filtered off. The product can also be purified by recrystallization.
<I> Example 1 </I> 1 cm3 of 2N sodium methoxide was concentrated to dryness and the residue was briefly heated to 100 ° C. under vacuum. 300 mg of dimethyl oxalate, 3 cm3 of dry benzene and 250 mg of 3-ethylenedioxy-d5,16-pregnadiene-11,20-dione were added to this dried sodium methoxide. The reaction flask was hermetically sealed and the contents were stirred overnight at room temperature. A mixture of sodium dihydrogen phosphate in excess and chloroform was added to the reaction vessel with rapid stirring.
The chloroform was separated off and the aqueous part extracted with further chloroform. The combined chloroform solution was dried with magnesium sulfate and concentrated to dryness. The residue was heated under high vacuum until all of the excess oxalate was removed.
The remaining crystals consisted of the methyl ester of 3-ethylenedioxy-45e16_pregnadien-11,20-dione-21-oxalic acid. After recrystallization from ethyl acetate the following resulted: Melting point 150 to 155 ° C, A max. 305 mu, E mol. 8770.
The potassium salt was obtained by saponifying the above product by shaking a benzene-ether solution with ln-potassium hydroxide and subsequently the 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11.20 by acidifying the alkaline solution with sodium dihydrogen phosphate and extracting it with chloroform -dfon-21- oxalic acid, melting point 173-183 C (decomposition).
A solution of 2.25 g of disodium hydrogen phosphate in 50 cm? Of water was covered with 4 cm3 of ether containing 210 mg of methyl ester of 3-ethylenedioxy-45,16_pregnadien-11,20-dione-21-oxalylic acid . The reaction mixture was stirred rapidly and a solution of 118 mg of iodine in 10 cm3 of ether was added dropwise. 5 minutes after the addition of iodine was complete, 2 cms of 1N potassium hydroxide solution were added. The mixture was stirred briefly at room temperature and then stored in the refrigerator overnight.
The reaction mixture was then extracted with ether and the ethereal solution was dried and concentrated. The crude iodoketone obtained in this way was dissolved in 7 cm 3 of acetone and refluxed for one hour with 500 mg of moist potassium acetate. After removing the acetone under vacuum, water was added and the organic material was extracted with benzene-ether.
The benzene-ether solution was dried and concentrated and the product was obtained by chromatography with aluminum oxide. Elution with ether-chloroform gave 3-ethylenedioxy-45,16-pregnadiene-11,20-dione-21-ol-21-acetate, which was purified by recrystallization from ether. Melting point 194-197 C; 206-208 C; A, max. 236 m, y E mol. 8770.
500 mg of 3-ethylenedioxy-d5.16-pregnadiene-11,20-dione-21-o1-21-acetate were dissolved in 30 ml of methanol, and 1 ml of 4N sodium hydroxide and 3 ml of 30% hydrogen peroxide were added . After standing for two hours at room temperature, the reaction mixture was diluted to 100 ml with ice water. The crystalline product was filtered.
Since partial hydrolysis of the 21-acetate is taking place, the product is reacetylated by dissolving the material in 3 ml of pyridine and adding 3 ml of acetic anhydride. After standing for 18 hours, 10 g of ice and 20 ml of water are poured into it. The resulting precipitate is collected, washed with water and dried. After recrystallization from ether, a melting point of 193-194 C was measured.
<I> Example 2 </I> 1 cm3 of 4N sodium hydroxide and 3 em3 of 30% hydrogen peroxide were added to a solution of 500 mg of 3-ethylenedioxy-d5,16-pregnadiene-11,20-dione in 30 cm3 of methanol. After 2 hours at room temperature, the reaction mixture was diluted to 100 cm3 with ice water and the crystalline product which separated out was filtered off, washed with water and dried.
Recrystallization from benzene gave pure 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dione, melting point 209-211 C.
425 mg methyl oxalate, 5 cm3 dry benzene and 360 mg 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11,20-dione were added to the dried sodium methoxide from 1.5 em3 of a 1.90N sodium methoxide solution. After one hour, excess sodium dihydrogen phosphate and chloroform were added to the reaction mixture, and the aqueous portion was extracted with more chloroform.
The combined chloroformic extracts were dried and concentrated and the residue was warmed under high vacuum to remove excess methyl oxalate. After purification of the product by recrystallization from benzene, the methyl ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dione-21-oxalic acid fell to with a melting point of 177-182 ° C., i Max. 287.5 m, u, E mol. 8090.
An extension of the reaction time had the effect that the isomeric 17-oxy-21b-carbo-methoxy-16,21b-pyrenone was formed as a by-product, which could be purified by recrystallization from benzene. The melting point of the compound was 254-256 C, A, max. 288 my, E mol. 8000.
A suspension of 340 mg of the methyl ester of 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dione-21-oxalylic acid in 10 cm3 of methanol was cooled to 0 ° C. and then initially to 0.3 cm3 with stirring 2N sodium methoxide solution and then treated with a solution of 180 mg of iodine in 10 cm3 of methanol. After 10 minutes at 0 C, a further 0.4 cubic meters of 2N sodium methoxide were added, whereupon the reaction mixture was stirred for 2 hours while cold.
Then 20 cm3 of water were added and the methanol was distilled off under vacuum. The aqueous residue was extracted with chloroform. The chloroform solution was dried and concentrated. The crude iodoketone residue was dissolved in 15 cubic meters of acetone and heated under reflux for one hour with 1 g of moist potassium acetate. The inorganic salts were separated by filtration and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in chloroform, washed with water, dried and concentrated.
Chromatography of the residue on aluminum oxide gave 3-ethylenedioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-21-ol-11,20-dione-21-acetate in the benzo1 eluate. It was purified by recrystallization from ether. Melting point 193 to 194 C.
The following products can be prepared from the product obtained according to Example 1 or Example 2: a) By hydrolysis with sulfuric acid: dl-16,17-oxido-11-dehydrocorticosterone acetate, melting point 214-216 C.
b) With hydrogen bromide: 16-bromo-cortisone acetate, melting point 235-240 C (decomposition), which can be converted into dl-cortisone acetate by reductive elimination of the bromine.