DE1468950A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,9,11-triensteroiden - Google Patents

Description

ROUSSEIr-UClAP, Paris, Prankreich Neues Verfahren zur Herstellung von 3-0xo'4,9,.'1- trienateroidnn

Neuere Forschungsarbeiten haben das Interesse aufgezeigt, welches bestimmten Trienanalogen des Testosterone zukommt. Hierbei handelt es sich insbesondere um Derivate dee 19*Tf»Ptoeterone, die zwei zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen 9 und 11 aufweisen und die in Stellung 17 verschiedene Substituenten tragen können /siehe beispielsweise belgische Patentschrift 631 296 und die Veröffentlichungen von L. VELLUZ und Coll., Comptee Rendus Acad. Sc._t 2£7, Seite 569 (1963) und T. WSTBIr CABAHES, Comptes Eendus Soc. Biol., Band CLVII, Seit« U28 (1963)^7· *

Um die vorstehend erwähnten Trienstrukturen zu,erhalten, benötigt man stets eine lan^e Reaktionsfolge mit Einführung eines Bromatoms in Stellung 11 un4 Brorawaeserstoffabspaltung,wie in der oben erwähnten belgischen, Patentschrift beschrieben wird.

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Nunmehr wurde jedooh gefunden, aase es möglich ist, die gesuchten Trienstrukturen zu erhalten, indem man ein 3 Oxo-5(¹O) ,9(n ) bis dehydrosteroid ait einem substituierten ρ Chinon

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrene sur Herstellung τοη 3 Oxo'4,9,11 triensteroiden, welches darin besteht, dass man die entsprechenden 3-Oxo-5( 10) ,9(H )· ■ bls-dehydrosteroide in einen organischen Lösungsmittel der Einwirkung eines substituierten ρ Chinona unterwirft -

Das neue Verfahren lässt sich in sehr weitem Umfang anwenden,

Der vorstehend verwendete Begriff Steroid umfasst ohne Unterschied die Verbindungen, welche die Konfiguration der nntürli chen Hormone aufweisen, die Verbindungen, welche dl· antipodal* \Struktur aufWei·« «owl· Ihre raoedechen iror»ei».\

Die Srflndung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Oxo 4,9,11-triensteroiden der allgemeinen Formel

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v/orin R β3αβη liiedrigalkyl rect und X del Best eines rnxXtstx X\ner ten

JUIt(UFUIt

ooer nicht ouböt iraierten 5- oder finHng» bedeuten. Die Ringe A und B des Steroldgerftstes können in den Stellungen 1, 2, i, 6 und/oder 7 durch Halogenatome oder Alkylreete substituier, sein.

Das Verfahren kann vorteilhaft Bit Hilfe von Chinonen, wie 2,3-Dlohlor-5»e^-dicyan-p-benzoahinon, 2,3-Mbron 5,6- dicyanp. bensochinoa« 2,3_f5»6 Tetraohlor-p-bensotAinon, 2,'»-Dicyan-5-chlor-p-beneochlnon oder 2_f ^-Moyan-p-beneochinon,durchgeführt werden.

Bevorzugt werden der «ei t das 2,3 Mohlor-5,6-dicyan-p-benr,i chinon und das 2_f3-iibroa-5,6-dicy/m~p-ben«oohinon.

Die Reaktion laset aleh in stialraiahen Lteimgemltteln durchfuhren, wobei natürlich Bedingung iet, te·· dae Steroid und dae Benzo chinon darin Italien und. b»ettttijj[ ▼•rwendet m Methyleachlorid, Bichloräthan, Benaol, Toluol, Dioxan, Xthyleaelgeeter oder Propyleeeigeeter. Auoh andere eungesiittel kOnnaxi verwendet werden, beispielsweise Ohlorben sol, der Diäthyläther τοη Dill thy lenglykol. Oimethylforasftid oder litrobenxol, Blsttthyleulfoxyfl, ither uew«

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wird im allgemeiner* bei einer Temperatur nahe der ZiinmerXeiupemtur oder unter sjABsi^era Erwärmen aurcn- ' geftihr „ Vorzugswelse arbeitet man unter einer inerten Gs.satmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff>

In gle: eher Weise ist es möglich, statt von einec 3~Oxo-5dO)~ 9(11 )-bis-dehydrosterold auszugehen, als Ausgangemateria). ein 3-Hydroxy-5(10),9(11)-bis-dehydrosteroid zu verwenden, welchee unter der Einwirkung des Chinonreagens in stellung 'f> zum ent~ sprechenden Keton oxydiert und in das entsprechende 4,9,'M-Trien Uberfttlirt wird.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiel 1 Herste Llung yon 3y17-»Dioxo-ÖBtra-4_rS»_y11-trien

ft) Man löst 100 mg 3_t17~Dioxo~üstra-5(10),9(11)-dien (beschrieben in der deutschen Patentschrift „ (Patentanmeldung

R 38 097 IVb/12o) ) in 10 ml wasserfreiem Benzol, gibt 170 mg 2_t3-Di3hlor-5,6-3icyan~p-benzochinon, gelöst in \ ml Benzol, zu und läset die Reaktionsmischung unter einer Sticketoffatmoephäre bei Zimmertemperatur über ^acht stehen. Denn filtriert man, dampft das PiItrat im Vakuum seur Trockne ein, Döst den RUokstand in Methylenchlorid und Chromatograph!ert

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über Magnesiums!likat* Die Elution mit Methylenehiorid ( 2 ?S Acetongehalt) ergibt in praktisch quantitativer Aunbeute das 3»17-Dioxo-öetra-4»9»n trien, welches aus einer Mischung von Methylenchlorid Isopropyläther 1 : 4 in der WärsiB urokrietallisiert wird» Das erhaltene Produkt schmilzt bei 139° und das UV-Spektrum bestätigt seine Struktur:

Λ max. « 338 nyu £ «* 26600 }\ max, * 235 mir S= 5700

Gemischt mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe (beschrieben in der deutschen Patentschrift , .., „,, (Patentanmeldung R 40726 IVb/12o) von 3,17~Dioxo~üBtra 4,9,11~trien zeigt das so erhaltene Produkt keine Schnelzpunktaerniedrjgung_e

b) Man löst 135 mg 3,17~Dioxo-östra> 5(1C) ,9(11)- dien in 15 ml wasserfreiem Beneol, gibt 160 mg 2,3· Dibrom-5,6-dicyan-p-benxo chinon, gelöst in 5 nl Benzol, au und läset die Reaktionemieohung unter Sti ckst off atmosphäre bei Zi«eearte^«iatur 7 Stunden stehen*

Indem man ansöhliesaend wie oben beschrieben arbeitet, erhält man in 65#iger Ausbeute das 3,17~Dioxo-öetra-4,9,11-trien_t welohes mit dem oben unter a) beschriebenen Produkt identieoh ist.

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Das 3,17'-Dioxo-östra-4,9(10),11~trien weist eine anabolisierende und androgene Wirkung auf*

Beispiel 2 Man löBt 100 ng 2,3-I>ichlor-5f6~dicyan-p-beneochinon In 3,5 ml

Wasser mit/gesättigtem Äther, gibt der so erhaltenen Lösung 70 mg 3t3-DlBethoxy-17-oxo-öBtra 5(10),9(11) dien zu und rührt 5 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur. . *

Anechliessend gibt man neutrales Natriumsulfat und 5 ml Benzol zu, verringert auf" ein kleines Volumen unter Stiekstoffatmoephäre, filtriert und wäscht mit Benzol. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der KUckstand wird Über Magnesiumsilikat chromatography ert und mit Methylen Chlorid» welches 1 # Aceton enthält, eluiert. Nach Umkrietallisation aus Isopropylather erhält man 18,1 mg 3_f17-Dioxo-öetra-4,9,11-trien vom P * 139⁰G.

Das Produkt ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Isopropyl äther und lö'slich in Äther und Benzol.

UV-Spektrum (Äthanol):

Λ max. » 335 mji £ = 23800

J Ci

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Das ale Ausgangsprodukt verwendete 3,3-l'liiiethoxy-17 οκ>östra 5(10),9(n ) dien wurde folgendermasoen e

52 g 3«17-DioxoÖ3tre-5(10),9P 1) dien, welches w&ch dem verfahren der deutschen Patentschrift _t .., ,., ; Patentanmeldung R 38097 lVb/i2o) erholten wurde, werden in 2GO ml Methanol ein gebracht, ein Stioketoffstrom wird eino Viertelstunde lang durchströmen gelassen, danach gibt man 13 ml einer Lösung au, die durch Zusatz von 0,5 ml Acetylchlorid eu 100 ral Methanol erhalten wurde. Die Keaktionemischung wird dann 1 Stunde bei 7. i Beer temperatur gerührt.

Danach kühlt man 1 Stunde auf eine Temperatur -/On-^O⁰C und nutecht ab. Der Rückstand wird mit eisgekühltem Methanol angeteigt und ergibt 52,6 g 3_t3~Dimethoxy-17"OXO- östra 5(10),9(11)-dien γοα P · 112°C, ^ο(./ξ^Ο » +319° ± 2,5 (c « i ^ in Dioxan mit 1 1> Pyridin). Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch

nicht beschrieben. Die Verwendung von 2,3»Dibroa-5»6"dicyan-i>-.benzochinon anstelle

des entsprechenden IMLchlorderivates führt zum gleichen Ergebnis. Beispiel 3

ag 3-.Pyrrolldyl-17--o»>-öetra-5.5(10)_f9(ii)-trlen, beschrie ben in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung

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H "58097 r.^rb/12c) werdmi in 25 mg 60$ige wäßrige β?enztrauben säure β} ngebraclit und 2 Kinuton lang unter Rühren auf 10O⁰Q erhitzt.

Die erhaltene Lösung wird tff'kühlt, durch Zusatz von 1,8 mJ. Methylenchlorid verdünnt, <lfmach gibt man rasch 33 _s 6 mg pulverförmiger. 2,3-Mchlor*»5,6-'ä<.cyan~p--benzochinon zu und rührt 2 Stunden und 45 Minuten bei zinmerteeperatur. Aneohlieewend Isoliert man nach gewöhnliohen Methoden das 3,17-Bi- oxo-bet :

Die Vergeudung von 2_f3~Dibroe-5,6-dicyan-p-benzochinon anstelle dee entsprechenden Biahlorderlratee führt Bun gleichen Ergebnis.

gerat »llung ▼?n._J?-0^o -17%;b»«ylffKy^<fetre-^, 9 iM -trien . Man löst 19 ag 5-Oxo-17fl~beriBoyloxy-Ö8tra~5( 10h9( 11 )~dien, welches In der deutschen Patentschrift . .., ... (Patentanneldung L 59644 IVb/I2o) beschrieben let, und 22,7 rag 2,*j-Dichlor-5|6-dicfan-p~bensochinon in 1,75 ml v/asBerf»eiern benzol und rührt ?.% Stunden lang bei Ziraeertemperatur.·

Ar.schliaasend wird die Reaktionsmiscliurur mit Benr.oi extrahiert, ' und "mit verdünn tem .Mtetri.umbisulfit und «it Waeser ^ewaacnen

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BAD ORiGiNAL

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Man gewinnt die organische Schicht, damp.?! zur Trockne ein» löet den erhaltenen Rückstand wieder In Benzol auf und ti I-trlert lan Unlösliche« ab.

Dann niramt man wieder in Isopropyläther auf, dampft in ßtoffatmosphäre zur Trockne ein und gewinnt 26 mg des Produktes,

Dieses Produkt wird über Magnesiumsilikat chroraatographiert, mit Hethylenohlorld von 0,5 $> Acetongehalt eluiert und aus Isopropyläther kristallisiert.

Dana nutscht nan ab, trocknet unter Stlckstoffatmosphäre und jrhält nach Umkristallisation aue zu Rückfluss eridtste» Ieopropyl "" Hth*r 11,88 ng 3-Oxo 17ß-benBoyloxy~öetra- 4,9* Π -trien το« 7 · 151->152°C. Mit einer auf anderem Wege erhaltenen Probe ergibt sich kein· Sote«lsTW»ktMrnledrieung·

Das Produkt fällt in Form hellgelber Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in Methanol, Benaol und Methylenchlorid löslich sind,

Die Verwendung von 2_f3-Dibron~5f6-dicyan-p~beiizoohinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis·

Das 3-Oxo ;i7ß~ben8oyloxy«ö8tra-4,9,11"trien besitzt eine mäesig androgen· Wirkung und eine ausgeprägte anaboliaierende Wirkung. 209825/1110

Beispiel 5

10 mg 3-Pyrrolidyl-T7ß benssoj-loxy Us tra 3.5(»O)_?9(11)~ trion, weloheo in der deutschen Patentschrift: ? ... ,,. (Patentanmel dung L 39644 IVb/i2o) beechrieben wird, werden in 32 mg 60^ige wäßrige Benztraubensäure eingebracht und einige Minuten unter Rühren auf 10O⁰C erhitzt.

Sie erhaltene Lösung wird gekühlt, durch Zugabe von 1,8 ml Methylenohlorid rerdtinnt, danach werden rasch-22,3 mg 2,3 Dichlor 5»6-dicyan-p-benEochinon zugesetzt und man rührt 1 3/4 Stunden bei ZiMerteaperatur " '. . - Anschlleaeend wird nach UbIi*. ohen Methoden das 3-0xo~i7ß""benzoyloxy-=östra-4t9»1 * trien isoliert.

Die Verwendung von 2,3-Dibrom- Sjö-dicyan-p-benzochinon anstelle des entsprechenden Bichlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.

Beispiel 6 Herstellung ,ν22-5-25£-12δ"?ί£^Ε2ϊΣΑΗί?S^lxSAii-.5?^£Q

⁸⁹¹ y.i maerteeperatur «erden 200 nut 3-Oxo-17ß-hjrdroxy~ Östra-5(iü),9(t1)-dien, beschrieben in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung L 39644 IVb/12o), in 16 al

wasserfreiem Benzol gelöst, dann werden 352 ng 2,3-J)ichlor-5,6-dieyan-p~benzochinon, gelöst in 8 ml Benzol, zugetropft und die

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Reaktionemisohung wird 15 Stunden bei Ziaaertemperatür gerührt. Bann filtriert »en, wäscht mit BenEol und dampft das Piltrat .und die vereinigten Waeohwäseer im Vakuum rar Trookne •in« Der RUokstand wird wieder in Methylenchlorid aufgenoonen, danach über MagneaiuBsilikat chromatographiert und mit Hethylenohlorid von 1 %_f 2 J* und 5 $> Acetongehalt eluiert.

Die verschiedenen Fraktionen werden vereinigt« in Vakuum eur Trookne eingeengt und man erhält 170 mg entsprechend einer Aue-

beute von 85,5 $> 3-Oxo 17ß-hydiraacy-östra-4*9|11-trlen vom ϊ ■ 188⁰C naoh üokrie tall ie ation aus \ «9»55?ltf luae erhltsten ^r -1 leopropyläther und Methanol.' Ä7d° ^β + ¹^.7° ( c « 0,47 ^ in Äthanol).

UY-Spektrua (Äthanol):

«ax· 340 ψ £ « 30170

Das Produkt fällt in form gelbllchvelsser Kristalle an, die in Wasser unlöslich, in warmem laopropylather wenig löslich und in Äthanol und warmem Methanol löslich sind«

Die Verwendung von 2,3^Dibro»-5,6---dicyon-p-bensBochinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivatee führt ziun gleichen Ergebnis.

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Beispiel 7

unter Rühren werden 64 mg 3,3-Dimethoxy~17(X methyl-ί7ß hydroxy-■ eetra-5(10),9(11)~dien In 0,5 ml Essigsäure und 0,25 ml Wasser eingebracht und danach 1 Stunde bei 'ziaierteatieratur stehengelassen. Ansohllessend gibt van langsam 5 «1 Wasser zu und nimmt die Heaktionsmisohung mit 15 ml Benzol auf, bringt durch Zugabe τοη Vatriuabicarbonat auf pH 8,5 und wäscht mit Wasser.

Man trocknet, daapft in Vakuum star Trockne ein und erhält nach Reinigung 36,8 ag 5~Oxo-17ot-eethyl-17ß-hydroxy-öetra"5(1O),9(11 )· dien·

Dieses Produkt wird in 3*7 ml wasserfreies Benzol eingebracht, ■an gibt eine LOsung Von 71 ng 2,3-Dlchlor-5,6-dicyano~p~benzoohinon in )_f85 al wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei

Bann wird filtriert, dem Piltrat werden 20 ml Benzol und 10 ml Itlier sugesetst und danach wäscht nan mit n/10 Hatriumhypoeulfit und alt Wasser. Man trocknet,daapft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert anschliessend über Kagnesiumelllkat und eluiert mit-Methylenchlorid von 0,5 $>* 1 i° und 2 ^ Aoeton.

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Die vereinigten Prc-ktionen werden unter Stickstoff qingedampft und nach Urakristallisation aus Isopropyläther erhält man !2,6 ng 3~Oxo-170< -methyl~17ß-hydroxy-öetra 4,9,"' 1 trien vom P .» 1?0°C, Mit eine? auf anderem Wege erhaltenen Probe ergibt sich keine Schmelzpunktserniedrigung,

UV-Spektrum (Äthanol):

Λ max. 339 τψ & * 29620

Die Verbindung ist in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Aceton, Benzol und Methylenchlorid löslich.

Die Verwendung von 2,3 -Dibrom-Sfö-dicyan-p-benzochinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivates führt zun gleichen Ergebnis.

Das 3-Oxo-17ß"hydroxy~17o(-niethyl-38tra-4,9»11-trien. ist ein sehr wirksames androgenee und anabolisierendee Mittel. Ausserdem besitzt es ein· Henmwirkung auf die Hypophyse.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3,3~Dimethoxy->17c£ -oethyl-17ß*-hydroxy-b'stra-5(1O),9(1"i )-dien kann folgendermassen hergestellt werden:

Man bringt 632 mg des nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhaltenen 3,3-Mmethoxy 17-oxo ö stra- 5 (10), 9 (1 i) diene in 10 ml wasserfreies Benssol ein_s gibt danach 5 m* «i

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u -

3n-Methylmagne8iumbromidlö8ung in Äther zu und erhitz+ cUe Heaktionemieohung unter Stickstoff 3 stunden zum ftUckfJ.ung Dann kühlt man ab, gieset auf 50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumohlorldlöeung, die i? % Ammoniak enthält, und extrahiert mit einem Äther-Benzolgeraisch,

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergibt 665 mg 3»3-Dirae thoxy-17o( -methyl-17B-hydroxy~östra"5(1O).9(11) dien.

Beispiel 8 Herstellung von 3*4)xo~n&. -ä

4,9.11-t»ien

29,6 mg 3-0xo-17CC~äthinyl 17fl-hjäroxyöetra-5(10),9(11) dien (beschrieben in der deutschen Patentschrift * "»59 4-42) vnd 45#7 mg 2_f3-Diohlor-5,6-dicyen-p-benzoohinon werden in 3»5 al wasserfreies Benzol eingebracht und bei ~Zimmertesroerattir 26 8tnnden gerührt,

Dann nut echt man ab, wäscht mit Benzol, gibt zum Piltrat >0 ml Benzol und 3 al auf das fünffache verdünnte Natrlumbisulfit lösung zu, wäscht danach mit Wasser, filtrier): und dampft ein.

Der Rücket and wird in He thylenehlorld gelöst, das Lösungsmittel wird unter einer Stickstoff atmosphäre vertrieben und das er

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halten« Produkt wird aus Iaopropyl&ther kristallisiert, wobei man 28,9 eg

gewinnt, welches nach Unkristallteation bei 170⁰O schallet.

UV-Spektrum (Xthanol)t

^ max. 340 mji £« 29600 """

Da« Produkt fällt in for· τοη Kristallen an, dl« in Wasser unlöslich, in warmen Ieopropyläther wenig löslich und in Methanol, Xthanol, Beiisol und Methylenohlorld löslich sind·

Die Verwendung τοη 2,3"W.brom-5,6--dicyan"P~beneochinon anstelle des entsprechenden Diohlorderirates führt mm gleichen Ergebnis.

Das 3-0XO-17Ö-hydroxy-17o(-äthinyl-öetra-4,9.H-trien besitet eine progestoBiBetlsohe und hypophjeenheaMnde Wirkung.

Beispiel 9 Herstellung τοη 3 _f20-Dioao-19-nor-pregna»-4_t9»11-trlen

50 ng 3,20-Dioxo-19~nor-pregna-5(10),9(11)-dien* die nach dea in der deutschen Patentschrift · * · - .. <= (Patentanmeldung E 40726 IVb/i2o) beschriebenen Torfehren erhalten wurden, werden in 4 al wasserfreiem Bensol gelöst und danach wird eine Lösung τοη 80 ng 2,3-IHohlor-5,6-dieyen~p-bensochincn in 2 al wasserfrei en Bensol sugetropft und 4 Stunden bei ZlMMrteaperarar

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Dann filtriert Ban ab, spült mit Benzol und wäscht das JPiI trat mit n/10 Hatriumhypoeulfit, den Xther augesetzt iet, und danach mit fässer· Bann wird getrocknet, eingedampft, der Rückstand warn leopropylather kristallisiert, abgenuteeht und man erhält 48,4 mg, entsprechend einer Ausbeute von 97«5 1>_t 3,20-ftioxo* 19-nor-pregna-4,9,11-trien vom P- 100-101°Gj ßkj^ = + 102° (o * 0,9 £ in Methanol).

OT-Spektrum (Äthanol):

Λ max. 338 ψ £* 29250

Bas Produkt fällt in Torrn von Kristallen an, die in Vaeeer unlöslich, in Benzol und in Methanol, Xther und warnea Xeopropylather löslich sind.

Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5»6-dioyan-p-benzochinon anstelle des entsprechenden Mohlorderlvatee führt «um gleichen Ergebnis.

Bas 3_v2O-Bioxo-19-aor-pregna-4,9,11~trien besitzt bei buoceler oder tranekutaner Verabreichung eine progestative Wirkung·

Beispiel 10

Herstellung von 3-Oxq-17^ ~propinyl-17ö hydroxy-ßstra

Unter Rühren werden 100 tag, 3-Oxo -17 Oi -propinyl« 178- hydroxyöstra-5(10),9(11 )· ölen in 8 nl wasserfreien Pensol gelöst_:

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nach wird eine Lösung von 154 mg 2,3-Dichlor-5,6 -dioyan-p·· benzoohinon in 4 ml wasserfreiem Benzol zugeoetzt und die Reacti onsmieohung wird 40 Stunden bei ssj «merteaperatur stehengelassen.

Bann saugt man ab, spült nit Benzol, verdünnt das W.Itrat Bit 20 al Benzol und 10 ml Äther und wäscht danach Bit 0, 1n-ffatriua~ hyposulfit und Bit Wasser. Dann trocknet Ben, daapft ein und kristallisiert den Rückstand-aus Isopropyläther un. Man erhält ■o 56,3 ag 3-0xo-170f-propinyl-17ß-hydroxy-ö8tra-4,9,11-trien ▼ob F « 166⁰C; A?!⁰ - + 115° (c - 0,4 * in Methanol).

UY-SpektruB (Äthanol):

^ max. 341 mp £ a 29840

Das Produkt fällt in Form von Kristallen an, die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Benzol, Hethylenchlorid und warmem Methanol löslich sind.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie besitzt eine progestomimetische Wirkung,

Die Verwendung von 2,3"Dibrom-5,6 -dioyan-p-benzoehinon anstelle des entsprechenden DiChlorderivates führt zum gleichen Ergebnis.

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Dae 3-Οχο· 170t-^propinyl7-17ß*hydroxy"öetra-4,9,11 trien becitzt ausserdea eine antizygotische Wirkung.

Sas' ale Auegangeprodukt verwendete 3-0xo-17°*-propiiiyl"17~ß· hydrOxy-öetra-5(1C),9(i1)-dien kann folgendernaesen hergestellt werdenι

a) 100 ■! einer 3,4n-Löaung τοη Methylinagnesiuiabronld in Äther werden auf etwa 0°0 gekühlt und danach werden unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 500 al einer I3^igefl Lösung τοη Propingae in Tetrahydrofuran sugeeatst, die unmittelbar Tor der Verwendung durch Einleiten τοη Propln in eisgekühltes Tetrahydrofuran hergestellt ward·· Anechlieseend lässt nan das Propln weitere 3 1/4 Stunden durch die Mischung ströaen.

Der oben, hergestellten Magneeiusilueung gibt man eine Lösung τοη 10 g 3,3-Dimethoxy-17-oxo-östra^5(10),9(11)^dien (beschrieben in Beispiel 2) in 100 ml wasserfreie» Bensol zu. Dann eryhltst aan 3 Standen lang zum HUekfluss unter Durchleiten τοη Propln·

Die Reaktionemleohung wird gekühlt» das Sasdurchperlen wird unterbrochen und eine gesättigte Asanoniuiichloridlöeung, die 10 i» Anmoniak enthält, wird auge se tat und mit Äther extrahiert.

Β£Ο QhiGiNAL

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trocknet.

Die organische Fhaee wäsoht man mit Waeaer,^konzentriert auf

•in geringes Volumen und chromatographiert Über Magnosiunailikat unter Blution mit Bensol, welches 0.25 £ Methanol enthält. Man erhält so 3,3-Dleethoxy-17o< proplnyl-nß-hydroaty-öetra 5(10)·* 9(11)· dien.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschriebene

b) 10 g 3*3-Ditaethoxy-17ol-propinyl- 17ß-hydroxy östra -5(10), 9(11)-dien werden in 87 ml Essigsäure mi S 5 £ Wassergehalt eingebracht und 15 Minuten bei etwa 30⁰C gerührt.

Denn gibt Βίοι 16,5 «1 Wasser eu, rührt 1 Stunde, nutecht ab, wascht mit Wasser, trocknet und erhält so 7,9 g 3-Oxo~i7otpropinyl-17e~hydrox7«-östra>5(10),9(11)-dien rom F - U0°C.

UY-Spektrua (Äthanol)i

> Max. 240-241 m^i € « 20000

Da» IR-8pektrun in GhIoroform selgt das Fehlen von Xtherfunktio -nen in Stellung 3, die durch ein« nicht mit einer Doppelbindung konjugierte Ketofunktion ersetst ist und andererseits das Torhan« deneeln einer Alkoholfunktion bei 3600 ¹

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Das Produkt ist In Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren on ' löslich, find in den meisten gebräuchlichen organischen Lösung; mitteln löslich.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 11

Man arbeitet in gleioher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ▼erwendet jedoch als Ausgangeprodukt das 3» 17 Dioxo- 13fl-&thyl*· gona-5(10),9(11)~dien und erhält das 3,17-Dioxo-I3ß äthylgona-4,9,11 trien το« F»U5°C; £*J^ = + 202° (β =* O_r54 * in Chloroform).

Analyse: C₁^H₂₂O₂ ^β 282,37

berechnet: C 80,81 H 7,85 ^ gefunden: 81,0 8,1

UY-Spektrum (Äthanol):

Λ»&χ. bei 235-236 Bfu £ *= 5500 Λmax. bei 339 ψ € « 29550

Auf Physiologieoher Ebene zeigt das Troduit eine deutliche androgene und anabolieierende Wirkung sowohl bei buccaler ale auch bei subkutaner Verabreichung.

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BAD ORIGINAL

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« 21 ·

Die Verwendung von 2,3 Dibrom 5«6-dicyan-p-bensochinon anntelle des entsprechenden Mchlorderivates führt zuik gleichen

Dae ale Ausgangsraatorißl in Beispiel 11 verwendete 3t¹7-Dioxo~ 13ß-äthyl-gona-5(10),9(1 O dien kann folgendermessen hergestellt werden:

a) Umwandlung von 3°OxO'13ß"äthyi- 17ß"hydroxv-gona-4-_t9 - dien In 3»3-Pimethoxy-l3ßäthyl*17ß-hydroxy-gona -5(10).9(t1)~ dien

1,15 g 3-Oxo-i3ß-äthyl--17ß~hydroxy-gona-4,9-dien vom P = ~157°C;

» -338 (c » 1 % in Methanol), welches nach dem in der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung R 39481 iVb/12o beschriebenen Verfahren erhalten wurde, werden in 11,5 ral 2,2-l)iraethoxy-propan euependiert und unter Rühren v/evden 1,15 ml einer frisoh hergestellten 1#igen Acetylchloridlöeung in Methanol sugeoetzt. Nach einer Haoht bei Zl*Mrt«iinHn*tur wird die gebildete Löeung in 100 ml einer wäßrigen Natriuabicaxv bonatlöeung gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid und die Extrakte werden eur Trockne elngedanpft* Man erhält eo 1,39 g 3,3~W.oethoxy-13fl-äthyl-17ß~hydroxy~ßonÄ-5(10), 9< 11 )-*dien ale amorphen Rückstand, den sum direkt für die weitere Herstellung verwendet.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nioht beschrieben.

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b) überführung von 3«3--Dii3ethoxy-i3ß äthyl-17ß-hydroxy— gona-5 (10). 9 (11 )· dien in 3.3-i)ime thoxy -13fi-äthyI- 17,-oxo-gona-5(10)«9(n) dien

Man löst 3.7 g 3,3-Dimethoxy-13ß äthyl-17ß--hydroxy-sone *5( ¹O)-9(11)-dien in 465 ml Toluol und 58,5 ml Cyclohexanon, Innerhalb ▼on 2 Stunden werden etwa 235 ml abdeetilliert, wobei gleich -zeitig eine Lösung von 2,94 g Aluminiuraisopropylat in 330 ml Toluol zugesetzt wird. Nach dieser Zugabe fährt man mit der Destillation fort und gewinnt innerhalb 1 Stunde. 165 ml Destillat.

Die Mischung wird gekühlt, danaoh wird eine Lösung Ton 10,7 g Kaliumcarbonat, 21,4 g Natriumkaliumtartrat und 214 ml Wasser sugesetzt.

Durch Wasserdampfdestillation werden die Lösungsmittel des Mediums entfernt und die zurückbleibende wäßrige Phase wird mit Xther extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft und liefern 3167 g eines Rückstandes, der aus amorphem 3,3-Dimethoxy- 13ß~äthyl- 17- oxo· gona-5( 10) ,9(11 )-dien besteht, welches als solohes für die weitere Herstellung verwendet wird.

Soweit bekannt wurde diese Verbindung bisher in der Literatur nooh nicht beschrieben,

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ORIGINAL

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ο) Umwandlung τοη 3.3-Diinethoxy'-13ß äthyl V/ oxo*gona· 5(10).9(H)~dien In 3,17- Dtoxo- 13ß-äthyl-gona-5O0). 9(11 )- dien

3,09 g 3,3-Die*fcboxy~133-äthyl~17-oxo. _gOna-·5( >0>,9(H) dien werden in 124 ml Essigsäure gelöst. Dieser Lösung gibt man 45 »1 Wasser su und lässt 20 Minuten bei Zimmertemperatur

stehen. Dann verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit I&triumbioarbonat und extrahiert mit Methylenohlorid. Die Bxtrakte enthalten 2,66 g eines amorphen Frodukteä, welches haupt eäohlioh aus 3_f17-Dioxo~13ß~£thyl~gona 5(10),9(11)-dien be- . steht.

UV-Spektrum (Xthanol)t

^max. 240-241 mp £» 14750

Beispiel 12

In 4 ml Benzol bringt man 32,4 mg 5 Oxo -i7oc-iithinyl'17B' hydroxy~13ß n-propyl-gona 5O0),9(11) dien und 45 me 2,3-Dichlor-5,6-dioyan-p-ben8ochinon ein und rührt 8 Stundon bei ~2immerfcemperatnr· ~ Dann nutscht wan ab, wäscht mit Beneol und das Piltrat und die Waschflüssigkeit en v/erden mit n/10 Natriumhypoeulf it gesohUttcIt»danach mit Wa3ser gewaschen und zur Trockne eingedampfte Der Rückstand v/ird über Magneaiuiasilikat

209825/1110 _ö(lü

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ohromatographiert und mit Methylenchlorid, welches 2 # Aceton enthält, eluiert. Man erhält so 21 mg 3-0x0-17« · gthiny 1-173-hydroxy-13e-n-propyl-gona-4,9*11 -trien.

Die Verwendung Ton 2,5'-Dibrom· 5_r6 dicyan-p benaochinon anntelle dee entsprechenden Dichlorderivatea führt zum gleichen Ergebnis«

Dae Produkt beeitet eine Hypophysenhenuswirkung.

Dee als Auegangeprodukt verwendete 3-Οχο-17tV-äthinyl 17ßhydroxy-"13ß-n"propyl-gona-5(iO)_t9(11 )~dien kann folgenderaaeaen hergestellt werden:

«) Zu 1 g 3-0x0-17Ot-äthinyl-nß.-hydroxy- I3ö-n· propyl-2ona°5(iO)-en_r hergestellt nach dem in der deutschen Patentschrift - ... (Patentanmeldung R 34978 IVb/12o) beschriebenen Verfahren, in 20 al wasserfreiem Pyridin. gibt man 1,3 g Pyrldiniuraperbromid zu und läßst 65 Stunden bei < Siewrteepeiratttr etehen. Dann kühlt man auf +5⁰C ab und gibt 30 ml halbkonzentrierte Salseäure su. Der Niederschlag wird abgenutacht, mit Bicarbonat und mit Wasser gewaschen. Dann wird er getrocknet und danach über Magnesiuasillkat ohromatographiert, mit reinem Methylenohlorid eluiert und aus Isopropyläther luakrietallislert*

Man erhält so 572 rag 3~Oxo~17oC~äthinyl-i7ß"hydroxy -Uß-npropyl-gona-4,9(10)-dien vom ¥ * 162⁰C. _^^-

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UV-Spektrum (Äthanol)ι

)( max. β 304 nju ί * 20750

Dee Produkt iet weiss, unlöslich in Wasser, wenig löslich in Ieopropyläther und löslich in 3'chanol und Chloroform.

b) Zu 250 rag 3-Oxo-17 OC- äthiny.1-17£=hydroxy13ß~n propylgona~4,9(10)-dien, gelöst in 2,5 ml Methanol, gibt man unter Sieden 0,3 ml Pyrrolidin zu und setzt das Erhitzen zum Rückfluss noch 10 Minuten fort. Anechliessend dampft man bei niedrigei Temperatur im Vakuum zur Trockne ein und erhält das 3--Pyrrolidyl-17 <*-äthinyl-17B-hydroxy~13ß-n-pr opyl-gona-Ί, 5 (10 )-9(11)~trien vo» P » 92⁰C.

Das Produkt ist in Hexan unlöslich und in Isopropyläther löslich,

Soweit bekannt, wurde dieses Produkt in der Literatur noch nicht beschrieben»

c) Das 3-Pyi.*rolidyl-*17ci -äthinyl-i7ß-hydroxy-13ß~n-propyl-gona«· 3,5(10),9(11 )-trien wird in 0.5 mi Ameisensäure gelöst. Jfach 1 Minute gibt man 10 ml W&saer zu und lässt danach 1 Stunde bei 5⁰C stehen, nutscht ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Tte«3 "Produkt wird über Magneeiumoilikat chroraatographiert und mit rei* nem Methylenchlorid eluiertr Durch Umkrietalliaationen aus

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., 26

Hexan erhält man 65 mg 3 Oxo 17<* --fithinyl-iTß-hyclroxy-ISß npropyl-gona-5( 10) ,9(11 Mien vom P ·-= 140⁰C: föj^⁰ « *73° (o » 0,5 i» in Methanol),

UV-Spetrum (Äthanol)s

~\ max. « 24"J --242 cyti β« 192ΟΟ

Analyae: C₂₂H₂₈O₂ « 324,44

barβohnet: C 81,43 H 8,69 £ gefunden: 81,3 8,5

Sa« Produkt fällt in Porm weisser Kristalle an und let in Was eer unlöelich und in Äthanol und Benzol löslich.

Beispiel 13

50 ng 3~Oxo~17(X-chloräthlnyl 17ß-hydroxy-ö9tra-r>(10),9('i1 ^-dien (in der USA-Patentschrift 3 118 919 beschrieben), 63 rag 2,3-Diohlor-'5»6-dicyan-p-benzochinon (das sind 2 Moleküle) und 5 ml Benxol werden über Nacht bei 25°C gertihrt. Dann nutecht man ab, das Piltrat wird nit einer n/10 wüBriger Hatrlutihypoeulfltlöeung und danach mit Waseer gewaoohen. Der Rückstand wird zur Trockne gebreoht, über Hagneeiunsilikat chrumatographiert unä danach kristallisiert luid liefert dau 3-Oxo-17ol -

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BAU QhiGINA'«.

hydroxy-eetre-4_f9tt1-trien von F = 192 194°C, welches mit dem in der deutschen Patentschrift . ... ... (Patentanmeldung R 37266 I7b/I2o) beschriebenen Produkt·identisch let.

Di· Yerwendung τοη 2,3 Dibrom~5»6-dicyan-p-benzochinon anstelle des entsprechenden IMLohlorderivatee fuhrt susi gleichen Ergebnis.

Das 3-Oxo*-17 W~ohloräthinyl-17ö· hydroxy -östra-4,9t11 -trien besitzt eine hypooholesterinäraieehe, hypophysenaekretioneheineende und sntlsygotische Wirkung.

Beispiel U Herstellung von

Man löet 115 «g 3-Oxo-i7fl-hydroxy-13ß äthyl-17oC methyl-gona-5(10),9(11)-di«a in 9,5 al Benzol, gibt eine Lösung von 183 ng 2,3~Mohlor-5«6~dicyen-p~benzochinon in 5 nl wasserfreiem Bensol stt und rttnrt die ReaktionsiDlschung 2 Stiuiäen bei

Der gebildete Viederschlag wird abgenuteoht₉ ait Bensol ge» waschen und Amm flltrat alt Bensol extrahiert. Die nit 0,1nlatriurthloeulfat und danach nit Wasser gewasohenen Extrakte «erden getrocknet und in Vakuua zur Trockne eingeengt. Das er~ haltene Produkt wird über Magnesiumsllikat chromatographiert

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BAD

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unter Elution mit Methylenohlorid, dan 1,5 # Aceton enthält. Man daapft zur Trockne ein und erhält 43 mg 3-Oxo-17ß-hydroxy~ 13ß-äthy1-17Λ-methyl gona 4_f9,11-trien vom P * 154⁰C; /of/^ « ~ 42° (c « 0,7 # in Äthanol).

Das Produkt fällt in Form priomatisoher Nadeln an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkelien unlöslich, in Äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

UV~Spektrum (Äthanol):

. 343 n*i S_{1 cm} «1030 S«= 30730

Analyse: Ö20^H26⁰2 ** _f

berechnet: C 80,49 K 8,78 % gefunden: 80,6 8,7

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschriebenο

Die Verwendung von 2_t3-Dibron~5i6-dieyan~p-benfcochinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivateo fuhrt nun gleichen Erjeb·· nie.

Die Verbindung lifeitat elnß Vedei'tend« /oiabolieier«mdβ

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Dae als Auegangeprodukt verwendete 3-Oxo-17ß-hydroxy äthyl-17<* -methyl-gona-5(10),9(11) dien kann folgendermasr^ii hergestellt werden:

a) Man bringt unter Rühren und in einer Sticketoffatmoephäre 5,728 g 3«0xo-17fl'hydroxy-13ßäthyl'gona -4,9- dien, dae naoh

der deuteohen Patentschrift < (Patentanmeldung

B 39481 IVb/12o) hergestellt wurde und 100 ag p-Toluolsulfoneäure in 100 al Methyläthyldioxolan , dem 1,8 $ (ilykol zugeerfcftt eind ein and erhitzt 1 Stunde lang run RUcicriuse.

Ansohlleseend gibt man 1CO ml Methyläthyldioxolan, dem 1,8 $ ölykol sugesetst sind, zu und verringert innerhalb von 35 Minuten 100 ml Löeuttgeraittel durch Deetillation. Dann wird die ReeJctioneniechung auf Ziiaeertenperatur abgekühlt, Methylenohlorid wird zugesetzt und man gieeet in eine gesättigte Katriu«bicart»onatlösung. Man dekantiert die organisch« Phase, extrahiert die wäßrige Phae* mit Methylenchlorid, trocknet, filtriert und dampft im Vakuun sur Trockne ein.

erhaltene Produkt wird über Magneoiumeilikat ohromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid ergibt 6,176 g 3· Äthylendioxy-173-hydroxy-13ß--ftthyl gona- 5(10),9( 11 )· fUen.

UY Spektrum (Äthanol):

242 243 ψ K_jcra « 342 £- J79'O

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Die Verbindung ist in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich.

b) Man löet 2,51 g 3 iithylenäioxy-17ß hydroxy~13ß-äthyl ~gona-> 5(10),9(11)-dien in 420 ml wasserfreiem Toluol, gibt danach 42 ml Cyclohexanon au, erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss und destilliert im Verlauf 1 Stunde 120 ml Lösungsmittel ab.

Dann gibt man im Verlauf von 6 Stunden eine Lösung von 2,1 g Aluminiumieopropylat in 210 ml wasserfreiem Toluol zu, wobei man gleichzeitig 200 ml Lösungsmittel abzieht.

Hun wird auf 2iseertenperatur gekühlt und danach in

•In· Losung gegossen, dl· aus 7,5 g neutrales Kaliumcarbonat und 15 g Matrium-Kaliumtartrat in 150 ml Wasser hergestellt worden war«

lach dem Rühren wird die organische Phase dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten NatriumbicarbonatlOeung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Der RUokstand wird über Magnesiumsilikat ohromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, wobei man 1,9 g 3-Äthylendioχγ-17-oxo-13ß-äthyl-gona~5(10),9(11)-dien erhält.

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BAD

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UV-Spektrum (Äthanol):

nax. 242-243 ψ β]*_β * 568 £= 18650

Die Verbindung ist in den meisten organischen Lösungemitteln löslich.

c) Man bringt 2 g frisch abgebeiztes Lithium in 80 ml wasηerfreien Xthyläther ein, lässt unter Rühren Methylbroraid durchströmen, wobei man mit einem Eiswasserbad derart kühlt, dass ein geringer Rückfluss erhalten bleibt.

laeh den vollständigen Verschwinden des Lithiums rührt Kan 30 Minuten lang, lässt abkühlen, dekantiert und erhält eine 2,6n-Lithiuramethyllösung.

17,5 ml der oben hergestellten Lithiurur.ethyllöeung werden auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt, dann wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 292 ing 3-Äthylen dioxy~17-oxo-13ß-äthyl-gona-5(10),9(11)«dlen in 18 ml wasserfreiem Xthyläther augetropft. Nach 4-stündigem Rühren glesst ΐαοη die Reaktionsmischung in 100 ml einer gesättigten wäßrigen eisgekühlten Ammoniumchloridlösung, dekantiert dejinch die organische Phase ab und extrahiert die wHBrlgo Phase rait Xthyläther

Die Extrakte" werden mit Wasser gev.nachen, getrocknet, in VrV-,--up. zur Trockne eingeengt und der KUckntrnä wird l.bcr

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ei Ilka t ohroBatographlert unter EIu ti on ait Methylenchlor, d, dme 0,5 J* Aoeton enthält.

Dae KLuat wir* gesammelt, zur Trockne eingedampft und liefert 183 ag 3-Xthylendioxy«17fl~hydroxy~i3ß-äthyl-17i>< -nethyl-gona-5(1O),9(1iMltn.

Diese· Produkt let in Wasser und den verdünnten wälrigen Säuren I * mi Alkalien unlöslioh und In Alkohol, Xther, Aceton» Beneol -

«ad Chlorofom löelioh.

•Y-apektru» (Ithanol)i

Λ vac« 242-243 ψ s\^ - 519 &« 17670

Soweit bekannt, wurde «ie*e Terbindun« biaher in der Literatur nooh nloht beschrieben.

d) 170 ae 3~Ithylendioaey-17Ö-hydroay-13fl-*thyl-17 ei -methylgona 5(10),9(11 )-<5ien werden in 2,3 al Eselg&äure τοη 25 £ Wassergehalt eingebracht und unter Sticketoffatmosphäre bei JisjNrtemperatur gerührt. Kaoh 5-etündigem Kantakt giesst nan die Baaktionsvischung in eine gesättigte wo Or ige Satriuabicarbonatlueung und extrahiert danach mit Methylenchlorid.

Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, daapft ie Yakuua «ur Trockne ein und erhält eo 148 hg 3 O:ro--17ö-hyaroxy-13ß äthyl-17 Cf -nethyl-gona- 5 (10), 9 (11) -di *n.

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Das Produkt ist in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkallen unlöslich und in Alkohol, Xther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich.

Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur nooh nicht beeohrieben.

Beispiel 15 Herstellung ron.

Bei Zlmmerteeperatar 18· t aan 2,8 g 3-0xo-17ß«hydroxy-17o(-ftthyl-äBtra-5(10),9(11)-dien In 250 al Benaol, gibt danach 4#48 g 2,3-Dioblor-.5,6-dicyan-p-b«neochition, gelbst in 130 al Benfeol, zu und läset unter Rühren 3 Stunden stehen. Ansohlieeeend wird die Reaktionemiβohung abfiltriert, das Unlösliche mit Bensol gewaschen und danach das Benzolfiltrat mit einer 0,1n-Ha-

behandelt und schlleeellch alt Waaser (V-

Man trocknet Über Xatriunsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und chromatographlert den Rückstand über Silicagel. Die mit Methylenohio rid, welches 20 % Äther enthält, elialerten Trak*- tlonen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropylätherlfethylenchlorld 4:1 und danach aus einer Mischung Isopropy 1* Uther-Methnnol 5 :1 krlstallltiiert. Man erhiilt bo das 3-0x0-170-

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hydroxy-170Uäthyl-Bstra 4,9,11-trien vom P = 155°C; föj^ · - 87,5° (ο = 0,46 £ in Methanol). Die Ausbeute der Dehydrierung liegt in der Gröseenordnung von 60 $>,

Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die In Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöelioh, in Xthylftther und Ieopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aoeton, Bensol und Ohlorofora lOelioh sind.

· 298,40

b«r««anet: O 80,49 H β,7θ gefundtn» 80» 4 8,7

UT-3pektru» (Äthanol)t

Λαβα. 343 ψ *\tm " ¹⁰⁰° ^ ^{m 2985}°

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben. Sie weist im übrigen «ine sehr interessante anabolisierende Wirksamkeit auf.

Die Verwendung von 2,3-Mbrom-5,6-dicyan-p~benzochinon anstelle des entsprechenden Diohlorderivates führt sua gleichen Ergebnis.

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Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo -17ß -hydroxy äthyl-5stra-5(iO),9(11)-dien kann folgcadenuaesen hergestellt werdenι

a) Man gibt im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 180 ml Xthylbromid in 600 ml wasserfreiem Xther tu 30 g Lithium in 1,2 1 wasserfreiem Xther· Der Zusatz bringt die Mischung sum Sieden· Man hält den Rückfluss noch 15 Minuten nach Beendi^mg der Zugabe aufrecht. Die gekühlte Lösung besitzt einen Titer ▼on etwa O,35n.

Zu 1,5 1 der oben hergestellten 0_r35n-Llthiumäthyllöeung, die auf eine Temperatur von --70⁰C gekühlt sind, gibt man unter Stickstoff atmosphäre im Verlauf von 2 Minuten eine Lösung von 10 g 3,3-Diraethoxy-17-oxo-Satra-5(10),9(11)-dien (beschrieben in Beispiel 2) in 180 ml Xther und lässt unter Rühren 1 Stunde lang bei -70⁰C.

Anschlieseend giesst man auf Bis, dem eine gesättigte AnnoniumchloridlÖBung zugesetzt 1st und dekantiert denach unö extrahiert mit Xther. Die Extrakte wäscht man mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwäeser, trocknet; und darxpft in Vakuum zur Trockne ein. Der kristallisierte Rücketand wird mit einer Mischung von gleichen Volumina Äthyläther und Isopropyläther enge teigt. Die abgenutschten Kristalle bestehen aus 3»3 Diaethoxy» 17ß-hydroxy-17<af -äthylHißtra 5(1O),9(11) -dien vom .? » 128⁰Cj

4° (c s= 0,5 $ in Methanol).

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Dae Produkt fällt in Ροπή farbloser Priemen an, die in Wasser unlöslich, in Isopropyläther sehr wenig löslich, in Äthyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslloh sind.

TJY-Spektnun (Äthanol):

^D«x. 242 πιμ e}^ =596 £« 20650

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in* der Literatur noch nicht beschrieben.

bY Man löst bei Zimmertemperatur 3,2 g 5_t3-»imetlu«y-17e~ hydroxy-170t-äthyi bstra~5(1O),9(11)-dien in 42 al Essigsäure Ton 5 1* Wassergehalt und set st danach tropfenweise 20 al Wasser ta und röhrt noch 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe weiter. Bann giesst man in eine gesättigte Natriumbioarbonatlösung und extrahiert mit MethylenohIorid.

Die Extrakte warden nit Wasser bis sur Neutralität gewaschen, getrocknet und danach im Vakuum bei Zimmert ent» t rat ur sur Trockne eingeengt, wobei man 2,8 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-17&« athyl-östra~5(1O),9(11)-dien erhält.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

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Beispiel 16

7 g 3-Oxo--17ß-hydroxy-17o<~allyl-östra-5(10),9(11)-dien löst man unter einer Stickstoffatmosphäre in 210 ml Methylenohlorid, gibt 7 g 2,3-Dichlor-5»6-dieyan~prbens5oohinon zu und rührt eine lacht b«i ' »Aaeer temperatur. Bann nut echt nan ab, wäscht das Filtrat alt einer lösung τοη 1,75 g latriuaeetabieulfit und 0,7 g latriuabioarbonat in 60 al Wasser und danach mit. Wasser, trooknet, behandelt alt Tierkohle, filtriert, trooknet und dampft la Takuua sur Trockne ein·

Se · niederschlag wird in Ieopropylather aufgenommen, der sub P lOkfluss erhitzt ist, die Kristallisation wird durch Anreiben in (Jang gesetat, dann kühlt nan mit Sis, nutecht ab, trocknet und erhält eo 5 g 3-Όχο·-17B-hydroxy-17(X-allyl-öetra-4,9,11-trien, das nach Ur'-ietallisation aus Methyläthylketon bei 120⁰C · eohnilet; ^a_7^° » - 72° + 2 (c » 0,5 ^ in Äthanol).

UV-S-ektrum (Äthanol):

Ti max. 342-343 ψ S* 29800

Das Produkt fällt in form von Prismen an, die in Wasser und verdünnten wä3rlgen Säuron und Alkalien unlöslich, in Ieopropyl äther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind„

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Analyse: C₂₁H₂₆O₂ «= 310,42

berechnet: 0 81,25 H 8,44 # gefunden: 81,4 8,4

Sie Verbindung besitzt eine progestomimetische, androgene und anabolisierende Wirksamkeit.

Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5_t6-dicyan~p~benzochinon anstelle des entsprechenden Diohlorderivates führt zum gleichen Ergebnis,

Das als Ausgangeprodukt verwendete 3 0xo-17ß-hydroiy-170iallyl-östra-5(1O),9(11 )-dien kann folgendermassen hergestellt werden:

a) Han lust 100 g wasserfreies Allylbroraid in 600 ml Xther, kühlt auf 10⁰C ab und gibt zu 15 ml der so erhalten 3n Lösung 25 g Magnesiumplättchen,

Bann gibt man im Verlauf von 1 1/2 Stunden den Rest der Ätherlöeung des Allylbromlds zu. wobei man ständig die Temperatur unter 10°C hält und setzt das Rühren noch 45 Minuten nach aar Zugabe fort.

Man erhält so eine AllylmagnesiumbromidlOsung mit einem Titer von 1,2 Mol/Liter.

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15 g 3,3-Dimetooxy-17-oxo~ü8tra~5O0)_t9(1i)»<iien (beschrieben in Beispiel 2) werden in 80 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Bensollösung wird in die oben hergestellte Allylnagneeiumbroaid lösung gegeben und auf -10 bis -15°C gekühlt. BIe Reaktlonemlsohung wird dann 1 Stunde lang gerührt und danach in eine eisgekühlte Ammoniumchloridlöeung gegossen, die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert,

Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eur Trockne eingeengt, ohne dass die Temperatur 3O⁰C Überschreitet*

Der Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen, 1/2 Stunde mit Sis gekühlt, abgenutscht, mit Isopropylather gewaschen, eisgekühlt, getrocknet und man erhält 12,7 g 3.3-Diiiethoxy~17ßhydroxy~17<X-allyl-öetra-5(10)_tS(11 )=dien_f welches nach wiederholter Umkristallieation aus Äther bei 138⁰C schmilzt; ffij^ ■» + 167° + 2° ( ο « 1 i> in Äthanol).

UV-Spektrum (Äthanol)t

Λ *ax. 242 vfx 6 « 20Θ00

Bas Produkt fällt in Vorm farbloser Priemen an, die In Wasser unlöslioh, In Xther wenig ItSelieh und in Alkohol, Aceton, Bensol und Chloroform löslich sind.

Analyset C₂3^H34°3 ^{s 558}·⁵

berechnet: C 77,05 H 9,56 % gefunden: 77,0 9,5 209825/1110

H68950

8oweit bekannt, wurde die Verbindung in der Literatur bisher nooh nicht beschrieben.

b) Man löst 15 g 3,3-Mraethoxy-»17ß-hyaroxy~i70<~ellyl~öetra~ 5(10),9(11)~dien in 60 ml Essigsäure von 5 i> Wassergehalt bei Stickstoffatmosphäre, rührt 15 Minuten und gibt danach allmählich Wasser su.

Ansohliessend extrahiert man mit Methylenohiorid, wäscht die Extrakte mit einer Katriumbicarbonatlösung und mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird wieder in Isopropyläther aufgenommen, die Kristallisation wird durch Anreiben gestartet, man kühlt mit Ms, nutscht ab, wäscht ir" -Isopropylather, tröoknet und erhält so das 3-OxonoUeJlyl-Uitra-SOOhgiii )-dion vom P - 87⁰C; 189° + 2° (o * 0,5 £ in Xthanol).

. UV-Spektrum (Xthanol):

^ max. 240 τψ £« 19700

Das Produkt fällt in Form farbloser Priemen an, die in Wasser und in rerdünnten wäßrigen Säuren und Alkallen unlöslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. rset C₂₁H₂₈O₂ = 312,43

berechnet: C 80,73 H 9,03 $

gefunden: 80,5 9,0

209826/1110

U68950

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 17 Herstellung von 3^0χο-17aß»aceto^~P-hoao-astra74,y^_y V^-"trien

!Can löst 1 g 3-^o-17aß"acetoxy~D-homo-öetra~5(10),9(11)~dien In 100 ml wasserfrei em Benzol, gibt danach eine Lösung von 1,38 g 2,3~Diohlor-5f6-dioyan"P benzochinon in 50 ml wasserfreiem Benzol su und rührt die Reaktionsmischung eine Nacht unter Stickstoff bei aienertemperatur .

Dann filtriert man ab, behandelt das PiItrat mit einer 0,1n-Vatrlumthlosulfatierung bis zur Entfärbung, vräsoht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Der Rückstand wird Über Magnesiumsilikat Chromatograph!ert unter Blutlon mit Methylenchlorid, welches von 1 bis 10 £ zunehmende Mengen Aceton enthält.

Nach Eindampfen des Sluats im Vakuum zur Trockne und Urakristallisation aus Methanol erhält man das 3-Oxo~17aß· acetoxy D-homo~estra~4,9,11-trien vom F = 16O⁰Cc

Das Produkt fällt in Form von Priemen an, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich und in Methanol, Äthanol, Xther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

209825/1110

U68950

Dae IR-Spektruia in Chloroform aöigfc dag Vorhandensein eines» konjugierten Systems bei 1653 oia~ iind 1583 cm -

UV-Spektrum in Äthanol:

Λ max. 337 n/i £ ~ 29000 Analyse: C21^H26°3 ⁼

berechnet: C 77,26 H 8,03 # gefunden: 77,6 8,1

Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Litern.'axt nooh nicht beschrieben* Sie weist eine antiandrogene Wirksam" kelt auf.

Die Verwendung von 2,3 ^jDibrom"5»6-dicyan-~p-benBochinon anstelle dee entsprechenden Dichlorderivates führt sum gleichen Ergebnis.

) DIo Verseifung dieses Produktes nach üblichen Methoden, beispielsweise alt methanolisoher Natronlauge oder Kalilauge führt sum entsprechenden 17a-Alkohol.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3 Oxo 17aß«acetoxy-D-homoöstra-5(10), 9(1 O'dien v/ird in der französischen Patentanmeldung PV 20 723 vom H. Juni 1965 unter dem Titel "Neue >3teroidderi~ vate mit modifizierte*³ Ring D und Verfahren zu ihr^r Herstellung" beschrieben. Es kann nach dem Reaktionsschema von Tafel I hergestellt w.rd.n ₂₀

Beispiel 18

Man löst unter Rohren und Stickstoffatmosphäre 1,6 g 3 0xo-704 17 o<-diaethyl-17S~hydroxy- ^lj3tra~5(10) ♦ 9 (1¹) dien in 32 ml wasserfreiem Dioxan, gibt 2,4 g 2_f 3-*Biohlor-5,6 -dicyan p-benzochinon SU und lässt die Reaktionemisohung 28 Stunden bei aiamer temperatur stehen.

Bann wird abfiltriert und das PiItrat mit einer gesättigten wäßrigen Bioarbonatlöeung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, zur Trockne eingedampft, der Rück~ stand in Methylenchlorid aufgenommen und über Magnesiumsilikat filtriert. Das zur Trockne eingedampfte Piltrat wird über Mag" nesiumsilikat ohromatographiert und mit Methylenchlorid von 2 i* Aoetongehalt eluiert.

Bas zur Trockne eingedampfte und aus Äthanol kristallisierte Eluat liefert 175 mg 3-0xo-7 <X,17« ~dimethyl-17ß--hyäroxy-bstra-4,9,11-trien vom P » 173⁰C; frj^ = - 125° (c β 0,57 # in Methanol).

Bas Produkt fällt in Form Ton Prismen an die in Wasser und den verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich ur;d in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich sind.

209825/11 10

U68950

Analyse: C₂₀H₂₆O₂ = 298,41

berechnet: C 80,49 H 8,78 JS gefunden: 80,5 3,7

UV-Spektrum (Xthanol):

Λ max. 343 ιγι £ = 27800

Soweit bekannt, wurde die Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die Verwendung von 2,3"-Dibrom-5,6-dicyan-p-benzoohinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivates führt sum gleichen Ergebnis·

Das 3-Oxo»7<X,17oi-dimethyl"17ß-hydroxy-östra-4,9»11-trien besitzt eine sehr ausgeprägte androgene und anabolisiorende Wirkung.

Das ale Ausgangsprodukt verwendete 3-Oxo~7 Ot, 17<* dymeT.hyl-17ßhydroxy-ößtra-5i10),9(1')-dien wird in der französischen Patentanmeldung PV Nr«, 30 381 vom 3- September 1965 unter dein Titel "In Stellung 7 substituierte östratrienderivate und Verfahren BU ihrer Herstellung" beschrieben. Es kann nach dem in Tafel II gezeigten Heakti ons schema hergestellt v/erden.

Beispiel 19

Unter Anwendung dec in Beispiel 1 beochx'iebentn Verfahrens 3-Oxo-17ß'-methoxy-1?<*-raethyl»fj[3tra--5 -'O) ,9(1 0 -dien, gelöst

209825/1 1 1ü

U68950

in Benzol, erhält men das 3~0xo"l7fl~methoxy~17o{ -methylöetra-4,9,11-trien, welches soweit bekannt eine neue Verbindung darstellt.

Das Produkt iet in Wasser unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich«

IR-Spektrum (Chloroform): Vorhandensein des Trienons G=O max. 1633 öhT

CaC max. 1563 cm**¹ Vorhandensein von C-O-C max. 1092 cm

UV-Spektrum (Äthanol)»

> max. 238 mu ä]£_m « 193

Inflexion bei 270 mjz E¹ ^ =116

1cm

fr max. 340 ηι E^_m = 925

Die Verwendung von 2,3~Dibrom~5,6 dioyen~p-benzoohinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivatee führt zum gleichen Ergebnis.

Das 3-0xo~17ß-aethoxy-170( -methyl-östra-4_f9,11-t»i«n besitzt eine analbolielerende und androgene Wirkung. Ee let bei b^eoaler Verabreichung wirksam.

Das als Ausgangeprodukt verwendete 3-Oxo-i7fl-methoxy-17ot-methylöBtra-5(1O),9(11)-dien kann nach üblichen Verfahren, ausgehend

209825/1110

U68950

von 3,3-3>imethox.y~17<Ä-methyl-17ß~hyaroxy östra~5(10),9(11)-dien (beschrieben in Beispiel 7)» nach dem in Safel 111 dargeβtellten Reaktionsschema hergestellt werden.

Beispiel 20

4_χ9_χ11-trien £antij>odi8ch)

"

Bei Anwendung dee in Beispiel 1 beschriebener! Verfahrens auf 3-Oxo-17o<-hydroxy-i7ß-methyl östra- 5(1O),9(11)-^ien (antipodisoh) erhält man das 3-Oxo-17 (X -hydroxy-nß-ifcethyl $ straft 9t 11-trien (antipodisch), eine sov/eit bekannt, neue Verbin dung.

ft

Aceton, Benzol und Chloroform löslich. P a 170 C;

' Das Produkt ist in Wasser und Äther unlöslich und in Alkoholen, 61,4° (c = 0,5 # in Äthanol).

Die Verwendung von 2,3-Dibrom-5fö-dicyan-p-beneochinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivates führt sum gleichen Ergebnis·

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-0xo~170*-hydroxy-173-methyl-6stra~5(10),9(11)~dien (antipodisoh) kann folgendermassen hergestellt werden: Man geht aus vom 1,5-Dioxo-4-(2'-earboxyäthyl)-7aoC -methyl-

BAD ORIGINAL

209825/1110

5,6,7,7a· tetrahydro-indan (P = H3°«; C&J^ « 247° 1 ο = 1 ?t in Aceton), welches man durch Spaltung der entsprachen^ den raceraischen Säure mit 3-Sphedrin erhält» wie in der deut-β oh en Patentschrift ♦ .... ·„· (Pat ent αηηθΐ dung R 34607 IVb/12o)· beschrieben wird. Auf diese Verbindung werden anschließend nacheinander die Verfahren angewendet, die in den deutschen Patentschriften . ..., ... (Patentanmeldungen R 34608 TVb/12o; R 34609 IVb/12o; R 34610 IVb/i2o und R 34611 lVb/1?o) sowie in der französischen Patentanmeldung PV Nr. 996 689 vom 15. Dezember 1964 mit dem Titel "Neues Verfahren zur Herstellung von 3»17-I>ioxo-19--nor-andro8ta-4-en»i in der deutschen Patentschrift . '··. «.„ (Patentanmeldung R 38097 IVb/12o) und in den obigen Beispielen 2 und 7 beschriebe r. sind, wobei man das 3-0x0-17(X -hydroxy- 17ß-methyl-östra-5(10),9(11 )-dien (antipodisch) nach dem in Tafel IV gezeigten Reaktionenenema arhält.

Beispiel 21

Herstellung _Mvpn 3 _% 2O~D1 oxo-·17Q^-methylol9-nor;pregn&-4, 9₁ \}-trien

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens auf 3,20-Dioxo-17oc -methyl-19-nor-pregna =5(10),9(11 J-dien erhält man dae 3»20-Dioxo~17Ct methyl-19-nor-pregna-4,9_f11-trien vom P = 91⁰C; &&ψ » - 57,5° + 3 '!ο = 0,39 # in Bioxan).

Die Verwendung von 2,3"Dibrom-5,6-dicyan-p-benzochinon anstelle des entsprechenden Dichlorderivaxes führt zum gleichen Ergebnis«

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Die Verbindung besitzt eine progeetative paid eine mimetiθehe Wirkung.

Das als AuBgangeprodukt verwendete 3»20-Dioxo*-17o(-methyl-19-nor-pregna-5(10),9(^1) dien kann nach dem in Taj'el V gezeig ten Reaktionsschema hergeetellt werden.

Hierbei wird folgendermaeoen vorgegangenι

Stufe A - 3 Methoxy-17 o£· methyl- ^O-oxo-IO-nor-pregna-

In 1 Liter auf -7O⁰C gekühlten Ammoniak bringt man 1,150 jg . Lithium unter RUhron und in einer inerten Atmoephäre ein. Dann rührt man 15 Minuten, gibt danach 1 Liter Xther zu, v/o bei man die Temperatur bei etwa -75⁰C hält, sowie 20 g 3~Methoxy~20~oxo-19-nor-pregna-1 _f3,5(1O),i6~tetraen II und lässt uniei* ständigem Rühren und in einer inerten Atmosphäre 2 Stunden bei -75⁰C stehen. Dann gibt man 160 ml Methyljodid zu, rührt 2 Stunder bei -75⁰C, dampft den Ammoniak ab, gibt 1 Liter Wasser zu und zieht die wäßrige Phase nach Ausäthern ab. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waechwässer gewaschen, über Natriumsulfat, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält, so 21 g des Produktes, welches man in 210 ml

Äthanol am Rückfluss löst. Dann gibt man 21 ml Essigsäure und

tfirarjttl 21 gVReagene T, zu, rührt 1 1/2 Stunden unter Stickstoff bei

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H68950 AS

ständigem Rückfluss, lässt auf [Zimmertemperatur ) abkühlen und giesst die Reaktionsmischung in 1050 ml Wasser, Sann gibt man 155 ml 2n-Natronlauge zu und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Wasohv/ässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt ao 16,80 g rohes Produkt III, welches man durch Wiederauflösen in Aceton am Rückfluss und Umkristalllsation in der Wärme und der Kälte reinigt. Hierbei erhält man 13,185 g 3-Methoxy 17<j(~methyl·- 20-oxO"19-nor-pregna-1,3f5(10)"trien III in Form eines festen farblosen Produktes, das in Äther leicht löslich, in Alkohol, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist. P «= 109⁰C; ZVi)⁰ " * ⁷⁵^¹° (° ^s °'⁵ # ⁱⁿ Chloroform). Analyse: ^c22^H30°2 * 326,46

bereohnetz C 80,93 H 9,26 # gefunden: 80,9 9,3

UV-Spektrum: Inflexion bei 229 πψι β]^ =211 Inflexion bei 273 ταμ EJj = 47,6

max· bei 278 mji Ejj_m = 62,6

max. bei 287 mu Ε^1?δ =» 58,2

¹ 1cm

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

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U68950

-. 50 -

Das Auegangeprodukt 3-Kethoxy- >20-oxo~19-nor-pregna ■■ 1,3»5 (10), 16·* tetraen wird nach dem von Burn, in J. Chem.Soc. 1962, Seite 364« beschriebenen Verfahren erhalten.

Stufe B - p-Methoxy^i 7 U -meifr yl~gp^hydroxyri^-

Man mischt 500 ml Ammoniak mit einer Lösung von 20 g 3-Methoxy-17<X<-methyl-20-oxo-19-nor~pregna~1,3,5(10)-trien III in 400 ml Tetrahydrofuran und gibt 10 ml Äthanol zu. Die Innentemperatur wird auf etwa -35⁰C gebracht. Dann gibt man unter inerter Atmosphäre 2,150 g Lithium unter 15-minütigera Rühren, danach 10 ml Äthanol und erneut 2,150 g Lithium zu. Dann rührt man 15 Minuten lang und gibt 30 ml Xthanol und danach 2,150 g Lithium zu. Hach weiteren 30 Minuten bei ~35°C gibt man wieder 30 ml Xthanol zu. Man verdampft den Ammoniak, inäeiu man die Temperatur auf +20⁰C bringt, gibt 500 ml Wasser zu und extrahiert anschliessend mit Äther. Die wäßrige Phase wird abgelassen, nachdem sie mit Xther ausgezogen wurde. Die vereinigten Ätherphaeen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 20,240 g 3-Hethoxy«-17a ~ methyl-20-hydroxy-19-nor~pregna-2,5(10)-dien IV, welches direkt in der folgenden Stufe eingesetzt wird. Die Verbindung fällt in Form eines amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Xther, Benzol und Aceton löslich und in Wasser unlöslich ist.

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U68950

Soweit bekannt» wurde diese Verbindung "bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe 0_r~ ?τ0χο-17(^ »nethyl^20->hydroxy-19-nor-pregna 5(1O)~en V

Man löst 20 g dar Verbindung IV in 35 ml Aceton unter 15-ainütigem RUhran bal ' - jBlaqejt.tenperatur auf. Aneohliessend gibt man 300 al Bsaigaäure τοη 25 j> Wassergehalt su, rührt 3 Stunden lang und glaset dia Reaktionamisohung in eine Mischung von Waeaer und Xther und rührt noch 10 Minuten. Mach Autoslehen alt Xther wird dia wäßrige Phaae abgelassen. Dia Ätherphaeen werden mit einer wäfirigen VatriumbicarbonatlOaung und danach Bit Waaaar gewaschen, über Hatriuaaulfat getrocknet_f filtriert und sur Trockne eingedampft. Man erhält so 19»UO g 3~0xo-17c<"methyl~ 20~hydroxy~19-nor~pregna~5(10)~en Y, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird. Die Verbindung fällt in Form eines farbloaen amorphen Produktes an, welches in Alkohol, Xther, Bensol, Aceton und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich let.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Man löet 20,5 g der Verbindung V in 615 al Aceton unter Stickstoff und Rühren auf, kühlt die Lösung auf -20⁰C ab, gibt

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U68950

21 ml einer Lösung von 54 g Ohromsäureanhydrld und 46 ml verdünnter Schwefelsäure au und läset 1 Stunde unter Hilhren bei -1O⁰C stehen» Dann gieost man die Lösung in 2 1 einer Eis-Wae Beimischung * Man extrahiert mit Benzol» wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser and danach mit einer ge sättigten Natriumbicarbonatlösung und schliesslioh mit Wasser. Dmn wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man gewinnt so 20,40 g des Rohproduktes, welches durch Chromatographie über Magnesiuasilikat, Blution mit Bensol Ton 2,5 # Aoetongehalt und Urkristallisation aus Isopropyläther gereinigt wird. Man erhält so 8,50 g 3,20-Dioxo-17(X~ methyl-19-nor-pregna-5(10)-en VI in Form eines farblosen krietallisierten Produktes, welches in Alkohol, Äther, Aceton, Beneol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist» P * 138⁰C; ^ScJ^⁰ = + 168,5° + 3,5 (c » 0,50 $ in Chloroform).

Analyse ι C21

berechnet: C 80,20 H 9.61 £ gefunden! 80,5 9,6

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Kan lust unter RUhren und Stickstoff 8,50 g der Verbindung VI in 85 ml Pyridln, kühlt auf O⁰C, gibt 16,3 ml einer 29?Cigen

209825/1110

U68950

Lösung von Brom in Methanol zu, hält unter Rühren 30 Mlnutan bei O⁰C, bringt auf ~ ,'gjiaeje'temperatur und lässt weiteye 16 Stunden unter Rühren stehen. Bann giesat man die Lösung in 850 ml Eie-Waeaerraieehung, fügt 82 ml Salzsäure zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Wa6chwäaeer gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft» Man gewinnt so 8,480 g Rohprodukt, welches man durch Umkristallisieren aus Ieopropyläther reinigt» Hierbei ergelen siolt 5*810 g 3,20· Diüxo-17«-methyl -19 •nor-pregna-4,9-dien VIl'vom P = 106⁰C; £oj^ ^s·- ²70^O + 4,5 («2 = 0,44 1> in Äthanol).

Analyse: C₂₁H₂₈O₂ « 312,43

berechnet: C 80,72 H 9,03 $ gefundent 80,6 8,9

UV--Spektrum (Äthanol):

max. bei 214 ψ E]J_m « 203 Inflexion bei 235 mu b]^ * 157

τ · om

max. bei 302 np ^ » 20800

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

209325/1110

Unter Rühren und Stickstoff werden 5,5 g der Verbindung VII in 66 ml wasserfreies Methanol eingebracht. Der erhaltenen Suspension gibt man 1,85 ml Pyrro?Lidin zu und hält die Lösung 2 Stunden bei 20⁰C. Dann kühlt man die Lösung auf 0⁰C, nutsoht ab und wäscht mit Methanol. Man erhält so 6,12 g 3-Pyrrolidyl-17<* ^ methyl~20~oxO"19"nor"pregna-3,5(10),9(11)~trien VIII, welches direkt in die folgende Stufe eingesetzt wird.

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher nooh nicht beschrieben·

6,12 g der Verbindung VIII, die in der Torhergehenden Stufe erhalten wurden, werden in 12 ml Methenol gebracht· Der gebildeten Suspension gibt man 6,1 ml Wasser und 3 ml Essigsäure zu und rührt 2 Stunden bei 20⁰C. Hierbei erstarrt die Masse. Dahoi.* gibt man 60 ml Wasser eu. Es bildet sich ein· Suspension, die man 16 Stunden unter Rühren und Stickstoff bei 20⁰C hält. Dann gibt man 250 ml Wasser zu, nut seht ab und wäscht mit Vaseer, Nach Trocknen im Vakuum erhält man 4,25 g 3_f20-Dioxo~17<?C-Ι 9--nor-pregna-5 (10)»9 ί 1 5 J-dien I vor-i P =

Soweit bekannt, wurde diese Verbindung in der Literatur bisher noch nicht beschriebene

209825/1110

Beispiel 22 Herstellung von 3.20« Dioxo· 21 -acetoxy-19- nor--«regnn-4 * 9»11 ~trien

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beεohrj ebenen Verfahrens auf 3|20-DioxO"21-aoetoxy~19-nor -pregna-5(10).9(11) -dien erhält man daa 3»20-Dioxo··21-acetoxy- 19*-nor pregna •4_t9»1"-trieri_l, eine soweit bekannt neue Verbindung.

Dies· Verbindung let in Wasser unlöslich und in Alkohol und Chloroform löslich. P = 137°C; ßO^ ^{a + 8}^.5° + 2,5 (c = ö,5 fl in Äthanol)ο

Die Verwendung von 2,3-Bibrom~5»6~dicyan-p»benzoahinon anstelle dee entsprechenden Bichlorderivatee führt zu dem gleichen Ergebnis.

Dae oben als Auegangsprodukt verwendete 3,20-Dioxo«21-acetoxy-19-nor-pregna-5(1O),9(11)"dien kann naoh üblichen Methoden, ausgehend von 3»20-Dioxo-19-nor •pregna«5(1O),9(11)-dien₇ wie in der USA--Patentschrift 3 118 919 beschrieben, nach den in Tafel VI gezeigten Reaktioneecheaa hergestellt werden.

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,9»11-triensteroiden_i dadurch gekennzeichnet, dass man auf die entsprechenden 3-Oxo«-» 5(10),9(11)-biB-dehydrostero'.de in einem organischen Lösungsmittel ein substituiertes. p-Chinon einwirken läset.

λ 2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 3-0xo~5(1O),9(11)-bis-dehydroeteroid der allgemeinen Pormel

worin R einen Hiedrigalkylrest und X den Heat eines substituierten oder unsubatituierten 5 oder 6-gliedrigen Ringes be- deuten, ein substituiertes ρ Bonzochinon einwirken lässt und das entsprechende 3--Oxo-4,9»11"triensteroid erhält.

3 Verfahren nach Anspruch 1,oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dichlor-5,6-d5.oyan p-benzochinon verwendet.

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4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gefcennzeichn&t, daß man 2,3-Dibrora-5,5-dicyan~p-benzochinon verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung nahe bei ZimmerteDiperatur durchgeführt wir 3.

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!DAP ElI

Blatt 2

U68950

OH

CH3 COOH 40*i

bei 60⁰C

OH

COCH3

4kc

OCOCH3

XIII

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TAPEL II Blatt 1Ä68950

OC₆H₅

B2H6, JHF,danach

NaOH, H2O, H2O2 - 50^eC, 1 h OCOCgE^

C2H5OH

n-HCl Rückfluß /30»

HQ

OC6H5

III HCOOH
8O⁰C - 30«

HCOO_x

OCOG^i₅

Dloxan HCOOi

OCOC₆H₅

HCOa

LiBr -

DHF 1O6»C - 3h

OCOCgH₅

209825/1

IAPEI II ■ Blatt 2

OH 5 MgBr - CuCl T H P,

Pyridin_)>

OH3 SO2 Cl 4h

OC₆H₅ IiBr - D M P,
120⁰O - 5h

OG₆H₅

CH5 OH, KOH

Rückfluß—1 h

CH3 00 CH5

0°0 -CrO3 H₂SO₄ 1h-15°0

Pyrrolidin

CH₅OH
65°C -10»

Tü^ffTHTTTTT

ΐΑΡΕΙ II Blatt

KI - D M ?. O⁰C

buten ι

2h 30 -' 0°0 "

XIV

OH3000H,Wasser 2 h '

h

U.68950

0H2 Cl2_t O⁰O

.I ^H2^S04 '

15■ - O⁰O

0H30H, HOl 1 Ii

XVII

OH3 Mg Br -^Atner

O⁰O, - 20 h

209825/1110

-feS-

TAFEL III

Glycol OHOI3·

Oxalsäure 2 Ii -Rückfluß

III

CH3C00H, HjgO 5 hbei 20⁰C

209825/1110

T A P E Ii IY

Blatt 1

' 2n HaOH

BH^Na - Η2Ο HCl ο one

Aceton , H2O Pd/H₂ - 8 h

CH3COCI Rückfluß». 1h ...

Ill

,JDCOCH₅

Toluol - 70^eC

4,4-Ä thylend ioxypentyl-, '· magnesiumbromid;. danach ΟΗ,ΟΗ ' mit 15 56 KOH, Rückfluß 1 h; ^danach mit 5o£ Wasser

vOH

Aceton - 20⁰C C_r03 - H₂SO₄

H₂O

VI

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·■ far» ·

TAFEL IV Blatt 2 U68950

CHx OH* Pyrrolidin
^2 h Ρβι ZO"C -

H20, CH₅ COOH 18 h

2O⁰C

VII

CH₅OH, CH₅COCl

1 h.

20⁰C

CH₅O

VIII

IX

06H6 .·
CH₅Li, Äther

10·0, 1 h

CH₅COOH mit 5 30« bei 20⁰C

XI

209825/1 1 1

U68950

TAEEL V

CH,

COOH

VIII

III

CHa
I ^J -ν I
O^ ν- ■ ΓΊ τ CH₃ CHOH
-f-CH₃ ^i:-j r CHOH
"CH₃ I --> Jf π
CHjO^^ job cc

CH,

J»

"OHJ

VII

209825/1110

-6t-

TAFE L VI

1A6S950

CH₃OH CH₃CO Cl

1 hbei 20⁰C

CH₅O

THP, CH₃OH Oa 0, J₂ 1h30 bei 25⁰C

III

CH₂I

II

Aceton CH₃COOH, N

Rückfluß» 451

CH₂OCOCH₃

CH₃COOH

1 h.bei 2O⁰C

209825/1110

12ο 25-02 AT: 31.12.1965 OT: 15.06.1972

TAFEL I

Blatt 1

1Λ68950

CH₂Cl₂ N (C₂H₅)₃

Rückfluß-1 h

II

H₃CO₂

III

CH₃COOH
Piperidin
Rückfluß 100 h

IV 5n HCl

30» bei 85 C

BH₄ Na
2n Na OH

H02

CH₃COCH₃

H₂O

PdJ(OH)₂ auf Ba SO₄

H₂ 1 h

CH₃CO Cl

Rückfluß 1h

VII

COCH,

-65⁰C 4-Äthylend i oxy-n-

pentylmagnesiumbromid ; THi¹

VIII

ORIGINAL

209825/111^