DD246113A1

DD246113A1 - Verfahren zur herstellung neuer 17 alpha-substituierter 5 alpha-estr-8(14)-en-3-one

Info

Publication number: DD246113A1
Application number: DD28725286A
Authority: DD
Inventors: Bernd Menzenbach; Michael Huebner; Kurt Ponsold
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1986-02-24
Filing date: 1986-02-24
Publication date: 1987-05-27

Abstract

Es wird die Herstellung von 17a-substituierten 5a-Estr-8(14)-en-3-onen beschrieben, die wegen ihrer antihormonellen Eigenschaften von therapeutischem Interesse sind. Ausgangsprodukt der Synthese ist 5a-Estr-8(14)-en-3,17-dion, das nach Ueberfuehrung in das 3-Dimethylketal mit Dimethylsulfoniummethylid in das 17b-Spirooxiran ueberfuehrt wird. Umsetzung des letzteren mit nucleophilen Agenzien, insbesondere Natriumcyanid, Natriumazid und Pyridiniumhydrochlorid, gefolgt von saurer Hydrolyse der Ketalgruppe fuehrt zu den 17a-substituierten 5a-Estr-8(14)-en-3-onen.

Description

in der X für N₃, CN und Cl steht, welche aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer antihormonellen Wirkungen vorteilhaft in pharmazeutischen Zubereitungen, zur Reproduktionslenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutztieren verwendet werden können. Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu. Ihre Herstellung ist bisher in der Literatur und in Patenten nicht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung 17a-CH₂X-substituierter Steroidderivate mit 5a-Estr-8(14)-en-3-on-Struktur.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfach zu realisierendes und ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von 17a-CH₂X-substituierten 17<*-Hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-onen anzugeben. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5a-Estr-8(14)-en-3,17-dion (II) in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen von p-Toluensulfonsäure in das 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-on (III) überführt. Dieses wird nach erfolgter Isolierung und Reindarstellung in Dimethylsulfoxid gelöst und bei ca. 10⁰C Raumtemperatur mit Dimethylsulfoniummethylid in das 17/3-Spiro-1',2'-oxiran (IV) überführt, das nach erfolgter Isolierung und

Reinigung anschließend mit nucleophilen Agenzien unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen in organischen Lösungsmitteln bet normaler oder erhöhter Temperatur zu 17a-CH₂X-substituierten3,3-Dirnethyloxy-5a-estr8(14)-en-17/3-olen (V) umgesetzt wird. Durch Behandeln mit p-Toluensulfonsäure in Aceton oder mit verdünnten Säuren in wäßrig-organischen . Lösungsmitteln werden sie zu den entsprechenden 17a-substituierten 17/3-Hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-onen (I) überführt. Die einzelnen Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden durch das folgende Schema erläutert:

0 a

if

tv

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:

Das für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoff dienende 5cx-Estr-8(14)-en-3,17-dion (II) gehört zum Stand der Technik und kann nach an sich bekanntem Verfahren durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart von p-Toluensulfonsäure in das3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-on (III) überführt werden. Die Überführung des so gewonnenen 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-on (III) in das Spirooxiran (IV) erfolgt mit überschüssigem Dimethylsulfoniummethylid in DMSO,- wobei man vorzugsweise so verfährt, daß man zu einer Lösung von Trimethylsulfoniumiodid und Steroidketon in DMSOKaliumtert.-butylat bei ca. 10°C zufügt. Nach beendeter Zugabe wird noch kurze Zeit nachgerührt, dann wird der Ansatz in Eiswasser eingetragen, der gebildete Oxiran-Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.

Als nucleophile Agenzien zur Spaltung des Spirooxirans (IV) zu den 17a-CH₂X-substituierten 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17/3-olen (V) kommen Natriumacid, Alkalicyanide sowie Pyridiniumhydrochlorid in Pyridin in Betracht. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von den Löslichkeiten des verwendeten Spirooxirans und des verwendeten nucleophilen Agens ab und kann in weiten Grenzen variiert werden. Gut geeignet sind z. B. Ether, DMSO, Ethylenglykol, DMF sowie Alkohole, gegebenenfalls ynter Zusatz von Wasser. Die Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in weiten Grenzen variiert werden und liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 20⁰C und 100⁰C.

Die Spaltung der so erhaltenen 17a-CH₂X-substituierten Dimethylketale (V) erfolgt im allgemeinen so, daß man die Verbindungen in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Aceton, Methanol, Ethanol oder Pyridin löst oder suspendiert und eine wäßrige Lösung einer Säure zufügt. Als Säuren werden vor allem organische Säuren wie p-Toluensulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure verwendet, doch sind auch verdünnte Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure geeignet. Die Isolierung und Reindarstellung derauf diese Weise erhaltenen 17a-CH₂X-substituierten 5a-Estr-8(14)-en-3-onen (I) erfolgt nach den in der Chemie üblichen Verfahren.

Ausführungsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken:

1. 17a-Cyanomethyl-17/8-hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-on

A.) 4g (14,6mmol) 5 a-Estr-8(14)-en-3,17-dion werden in 50ml absolutem Methanol gelöst. Man gibt dann bei Raumtemperatur unter Rühren eine kleine Spatelspitze p-Toluensulfonsäure hinzu. Im Verlaufe weniger Minuten fällt das gebildete Dimethylketal aus. Im DC ist nach ca. 10 Minuten Reaktionszeit vollständige Umsetzung zu sehen. Der Niederschlag wird nach ca. 15 bis 30 Minuten abgesaugt und gegebenenfalls aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,3g (92% d.Th.) 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-on vom Fp. 145 bis 147°C.

B.) 2,5g (7,85mmol)3,3-Dimethoxy-5o;-estr-8(14)-en-17-on und 3,2g (15,6mmol) Trimethylsulfoniumiodid werden in 40ml DMSO gelöst und unter Argon und Rühren der Reaktionslösung im Eisbad portionsweise 3,5g (27,3mmol) Kaliumtertbutanolat zugegeben. Nach beendeter Zugabe der Base wird die Temperatur zwischen 10 und 20°C gehalten. Nach ca. 1 h und vorausgegangener DC-Analyse wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegeben. Die Fällung des rohen Oxirans wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,32g (50,6% d.Th.) 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17/3-spiro-1',2'-oxiranvom Fp. 96 bis 99⁰C. [α]§⁵ + 45,0° (c = 1; Chloroform). Aus der Mutterlauge resultieren noch 900 mg kristallinie Substanz vom Fp. 80 bis 84°C.

C.) 0,6g (1,8mmol)3,3-Dimethoxy-5a:-estr-8(14)-en-17/3-spiro-1',2'-oxiran werden in 15ml-.80%igem wäßrigen Ethanol . gelöstundO,5g (10,2mmol) Natriumcyanid hinzugegeben. Die Suspension wird ca. 30 Minuten bis 1 Stunde gerührt und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach vorausgegangener DC-Analyse wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingerührt. Der anfallende Niederschlag wird nach Aufbewahren im Kühlschrank abgesaugt und im Vakuumexsiccator über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 0,6g (92v6% d.Th.) S^-Dimethoxy-^a-cyanomethyl-Baestr-8(14)-en-17/3-ol vom Fp. 150⁰C, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. - D.) 0,2 g (0,55 mmol) Dimethoxy-17a-cyanomethyl-5a-estr-8ti14)-en-17/3-ol werden unter Rühren bei 30 bis 35°G Badtemperaturin 10ml 80%igem wäßrigen Aceton gelöst/Dann gibt man 0,6ml einer acetonischen Schwefelsäure, die durch Vermischen von 1ml konzentrierter Schwefelsäure, 3 ml Wasser und 80 ml S0%igem Aceton bereitet wurde, zur Lösung. Bei konstanter Badtemperatur wird der Ansatz ca. 1 Stunde gerührt und die Reaktionslösung dann in eisgekühlte verdünnte Nätriumhydrogencarbonatlösung eingerührt. Nach Extraktion mit Ether und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 0,25g Öl. Nach präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel PF₂₅₄ und Elution der Hauptfraktion mit Aceton, sowie anschließender Umkristallisation aus Ether resultieren 0,08g (45,9% d.Th.) 17a-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-on vom Fp. 135 bis 136°C; [a]o^s + 51,2° (c = 1; Chloroform)

2. 17a-Azidomethyl-17^-hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-on

A.) 3,1 g (9,0 mmol) 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17/3-spiro-1',2'-axiran, die entsprechend dem voranstehenden Beispiel 1 (A-B) hergestellt wurden, werden in 200 ml Ethylenglykol und 100 ml Aceton suspendiert und nach Zugabe von 6g (92,3 mmol) Natriumazid bei Raumtemperatur 27 Stunden gerührt und dann ca. 80 Stunden stehengelassen. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung in einem Kältebad (Eis/Kochsalz) abgekühlt und Eiswasser zugetropft. Nach Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Exsiccator über Calciumchlorid (Vak.) erhält man 3,4g (97,1 % d.Th.) 3,3-Dimethoxy-17a-azidomethyl-5a-estr-8(14)-en-17ß-ol, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

B.) 3,4g (9,0mrnol)3,3-Dimethoxy-17a-azidometnyl-5a-estr-8(14)-en-17/3-ol werden in 170ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 170 mg p-Toluensulfonsäure, in 20 ml Wasser gelöst, hinzugegeben. DC-Analyse nach ca. 30 Minuten zeigt vollständige Umsetzung. Die acetonische Reaktionslösung wird nun in eingekühlte verdünnte Nätriumhydrogencarbonatlösung getropft, die Fällung abgesaugt, im Exsiccator über Calciumchlorid (Vak.) getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,59g (53,4% d.Th.) 17a-Azidomethy!-17/3-hydroxy-5a-estr-8(14)-en-3-on vom Fp. 146 bis 149°C; [a]§⁵ + 62,0° (c '= 1; Chloroform)

3. 17 a-Ch lormethyl-17 /3-hyd roxy-5 <x-estr-8( 14)-en-3-on

0,3 g (0,9 mmol) 3,3-Dimethoxy-5o:-estr-8(14)-en-17/3-spiro-1',2'-oxiran werden in 6 ml Pyridin gelöst und ca. 0,4g (3,46 mmol) Pyridiniumhydrochlorid hinzugegeben. Nach 5 bis 10minütigem Erwärmen auf dem Dampfbad wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, wenige Tropfen Wasser hinzugefügt und ca. 2 bis 4 Stunden stehengelassen. DC-Analyse nach dieser Zeit zeigt vollständigen Umsatz. Die Reaktionslösung wird nun in eisgekühlte verdünnte Schwefelsäure gegeben. Die Fällung wird mit Ether extrahiert. Man erhält 0,2g Öl. Nach präparativer Schichtchromatographie des Öls an Kieselgel PF₂64 und Elution der Hauptfraktion mit Aceton, sowie anschließender Umkristallisation aus Aceton resultieren 0,11 g (44,6% d.Th.)

n-S-on vom Fp. 188 bis 189°C; [α]" + 48,9° (c = 1; Chloroform)

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von 17a-substituierten 5a-Estr-8(14)-en-3-onen der allgemeinen Formel I,

in der X für N₃, CN und Cl steht, gekennzeichnet dadurch, daß man 5a-Estr-8(14)-en-3,17-dion in an sich bekannter Weise in das3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-on überführt, dieses mitTrimethylsulfoniumiodid und Kalium-tert.-butylatzum 17/3-Spiro-1',2'-oxiran überführt, dieses mit nucleophilen Agenzien in einem organischen Lösungsmittel bei normaler oder erhöhterTemperaturzuden 17a-substituierten3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17/3-olen umsetzt, diese anschließend durch Behandeln mit.verdünnten Säuren in wäßrig-organischen Lösungsmitteln zu den 17a-substituierten 17y8-Hydroxy-5o:-estr-8(14)-en-3-onen der allgemeinen Formel (I) überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung des 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17-onszum entsprechenden 17/3-Spirooxiran mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylsulfoxid erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Spaltung des 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17^-spiro-1',2'-oxirans mit nucleophilen Agenzien unter sauren, neutralen und alkalischen Bedingungen durchgeführt und als Lösungsmittel vorzugsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Hydrolyse der 17 α-substituierten 3,3-Dimethoxy-5a-estr-8(14)-en-17/8-ole in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, aliphatische Alkohole oder Pyridin durchführt und als Säuren organische Carbonsäuren, wie z. B. p-Toluensulfonsäuren, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure oder eine verdünnte Mineralsäure_fwie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure verwendet.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-substituierten 5a-Estr-8(14)-en-3-onen der allgemeinen Formel I,