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Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten 11ß-Hydroxy-17 a-methyltestosteronen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten
I 1ß Hydroxy-17xmethyltestosteronen sowie von deren Estern, welche die allgemeine
Formel
besitzen, wobei R Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen, cyclischen
oder teilweise cyclischen Carbonsäure mit nicht mehr als 9 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
von cyclopentanpropionsäure oder Benzoesäure, bedeutet.
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Erfindungsgemäß wird 4,5,1 lß,17ß-Tetrahydroxy-17,x-methyl-4-androstan-3-on
in alkalischer Lösung, vorzugsweise unter Verwendung einer methanolischen Lösung
von Kaliumhydroxyd, dehydratisiert.
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Zur Veresterung wird 4,11ß-Dihydroxy-17cx-methyltestosteron mit dem
Chlorid oder Anhydrid einer der obenerwähnten Carbonsäuren umgesetzt. Die Veresterung
kann in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt werden.
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Es ist bekannt, daß die 17-ständige Hydroxygruppe des 17a-Methyltestosterons
und 17a-Methyl-19-nortestosterons sehr leicht entfernt werden kann, und zwar durch
Reaktion der 4,5-Diolverbindung mit einer Mischung von Schwefelsäure und Essigsäure,
Schwefelsäure in Benzol, Ameisensäure sowie Bortrifluorid in Äther. Es werden dabei
Verbindungen erhalten, welche die 17-ständige Hydroxygruppe nicht aufweisen.
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Führt man dagegen die Dehydratisierung in alkalischer Lösung durch,
so erfolgt die selektive Entfernung der 5-ständigen Hydroxygruppe, wobei die 17-ständige
Hydroxygruppe nicht angegriffen wird.
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Es wurde gefunden, daß 4,llß-Dihydroxy-17amethyltestosteron ein Steroid
ist, welches den Proteinstoffwechsel stark beeinflußt und eine hohe myotrophe und
geringe androgene Wirksamkeit besitzt. Es besitzt eine myotrophe Wirksamkeit, die
sechs- bis zehnmal höher als die von 17a-Methyltestosteron ist, und die gleiche
androgene Wirkung wie 17a-Methyltestosteron.
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Es ist daher das oral stark wirksame 4,llß-Dihydroxy-l7a-methyltestosteron
bei der Behandlung von ungenügender Proteinassimilation, Vorbereitung für Operationen,
Rekonvaleszenz nach Operationen sowie nach schweren Krankheiten, Diät bei Carzin.omatosis
und chronischen Krankheiten, frühreifen Kindern, bei der Wundheilung, bei Knochenbrüchen
sowie bei Osteoporosis von Nutzen.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren, Beispiel
4,1 lß-Dihydroxy-17-x-methyltestosteron Einer Lösung von 1,35 g l lß-Hydroxy-17.x-methyltestosteron
in 40 ml Trimethylcarbinol werden 4,2 ml 36°/oiges Wasserstoffperoxyd, 0,8 ml Wasser
und 0,084 g Osmiumtetroxyd, gelöst in 6,7 ml Trimethylcarbinol, zugesetzt.
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Die Lösung wird 42 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, dann
auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und mit Wasser verdünnt.
Hierauf wird eine 10°/,ige wäßrige Lösung von Natriumbisulfit bis zum Ausfallen
zugesetzt und hierauf mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert.
Das Osmiumsalz wird abfiltriert, und die Lösung wird unter Vakuum stark eingeengt.
Der
Rückstand der das 4,5,llß,l7ß-Tetrahydroxy-17x-methyl-4-androsten-3-on enthält,
wird mit 20m1 heißem Methanol behandelt und mit 1 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 10
ml Methanol, 5 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird mit
Essigsäure neutralisiert, unter vermindertem Druck stark eingeengt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft.
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Der Rückstand (0,75 g) wird über synthetisches Magnesiumsilikat (bekannt
unter dem Handelsnamen Florisil) mit einer Korngröße von 30 bis 60 Maschen chromatographiert.
Aus den mit Benzol-Äther (3:1) eluierten Fraktionen wird 4,llß-Dihydroxy-17x-methyltestosteron
mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185'C, einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei
278 m#t und einem Molekularextinktionskoeffizienten von 12,040 erhalten.
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Die Behandlung von 4,llß-Dihydroxy-17x-methyltestosteron mit einem
Acylierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in einem tertiären
Amin, wie Pyridin, bei Raumtemperatur, bewirkt eine selektive Acylierung der 4-ständigen
Hydroxygruppe, wobei die 17-ständige Hydroxygruppe nicht angegriffen wird. Auf diese
Weise können die 4-Ester wie das Acetat, Propionat, Cyclopentylpropionat, Benzoat,
Phenylpropionat usw. erhalten werden.
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Einer Lösung von 0,2000 g 4, l lß-Dihydroxy-17ec-methyltestosteron
in 1 ml Pyridin werden 0,2 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Lösung wird eine
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Eiswasser wird zugesetzt; und die Lösung
wird mit Äthylacetat extralvert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton-Petroläther umkristallisiert. Das
4-Acetat des 4,llß-Dihydroxy-17x-methyltestosterons wird mit einem Schmelzpunkt
von 200 bis 202°C und einem Ultraviolettabsorptionsmax;mum bei 245 m#t und einem
Molekularextinktionskoeffizienten von 12 500 erhalten. Myotrophe und androgene Wirksamkeit
Die orale myotrophe und androgene Wirksamkeit von 4,llß-Dihydroxy-17x-methyltestosteron
wurde an kastrierten unreifen Ratten durch Untersuchung des Levator-ani-Muskels
und der ventralen Prostata festgestellt (L. G. Herschberger, E. G. Shipley, R. K.
Meyer, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 83, 1953, S. 175). Die Ergebnisse sind in der
Tabelle angeführt.
| Orale, myotrope und androgene Wirksamkeit von 4,llß-Dihydroxy-17a-methyltestosteron |
| (die eingeklammerten Zahlen bedeuten die Anzahl der geprüften
Tiere) |
| Steroid Tagesdosis Levator Ventrale Prostata Therapeutischer |
| mg mg mg Index |
| Kontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .
. .. . . . . . - 8,6 9,3 - |
| 17a-Methyltestosteron (41) . . . . . . . . . . . ... . . .
. 1 13,4 36,3 0,18 |
| 17x-Methyltestosteron (77) . . . . . . . . . . . . . . . .
. . 2 17,7 43,9 0,26 |
| 17x-Methyltestosteron (6) .. . . . . . . . . . . . . . . .
. . 4 25,5 73,7 0,26 |
| 4,llß-Dihydroxy-17a-methyltestosteron (8) .... 0,1 21,2
22,7 0,94 |
| 4,llß-Dihydroxy-17a-methyltestosteron (8) .... 0,25
21,6 21,1 1,10 |
| 4,llß-Dihydroxy-17x-methyltestosteron (8) .... 0,5 24,2
27 0,88 |
| 4,llß-Dihydroxy-17a-methyltestosteron (8) .... 2 31,9 48,4
0,59 |
Aus den in der Tabelle angeführten Zahlen ist ersichtlich, daß 4,1 lß-Dihydroxy-l7x-methyltestosteron
eine starke myotrophe Wirksamkeit besitzt, und zwar sechs- bis zehnmal größer als
die von 17a-Methyltestosteron, bei gleicher androgener Wirksamkeit wie 17a-Methyltestosteron.