DE1593337A1 - Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Methoyl-gona-4,9-dienen - Google Patents

Description

Rouesal-Uelaf, Paria (Prankreich) Verfahren eur Heratellung von 7a-4i*thyl~gona-4»9-aien«n.

DI® vorliegende Erfindung betrlfift ein Verfahr«n kxs Heret©llu<»e von 7&-Hethyl-gona-4,9-d ienen.

Inebeaondere betrifft die Erfindung ein Verfahren hut Herei;ellung von 3~Ozo-7e-methyl-gona-4,9-dionen der allgeaeinen Formel I

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom, den Rest einer organischen Carbonsäure, den Rest einer substituierten Sefe&eneaure ode? eine eubatituier';e

00··}0/1Ι·9

Unterlegen BAD ORIGINAL

oder nicht substituierte cyclische, heterocyclische oder nlcht-oyellsche KohlenwasseretofGruppierung, und Ϊ ein Wasser-» etoffato· oder einen substituierten oder nicht substituierten gesättigten oder ungesättigten lohlenwasserstoffrest bedeuten.

Die neuen !erbindungen der allgemeinen Pormel I sind alt bemerkenswerten hormonalen Eigenschaften ausgestattet.

So isigen das ^Qxo-7«-Bethyl-17e-acetoxy-Bstra~4f9-dien und das 3-Qxo-7e>-»ethyl-17aHBethyl-17fi-hydroxy-BBtra-4,9-dien sehr intoneire anabolisierende und androgene Eigenschaften, die denen bekannter androgener-anabolislerender Verbindungen merklich überlegen, sind. Insbesondere das 3-Oaco-7a-H«ethyl~i7ß-ecetary-8etra-4,9-dien entfaltet seine Aktivität la Tier bei einer täglichen Dosis Ton 1y/kg*

Ebenso selgt das 5-0aco-7o-methyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-eetra-4,9~dien eine sehr deutliche anabolleierende Wirkung bei buocalei Anwendung. Bs beeitst auserde« eine progestoeimetische und eine antlsygote Wirkung. Is 1st praktisch frei ron Betrogener Wirkung.

Andere wichtig· Verbindungen, die der allgemeinen Tormel I ent-, spreohen, sind die folgendent

•01810/1···

Baa 3-Oxo-7a-methyl-17ß~iiyclro^--öBtra-4,9-clIen und dao K chende Hexahydrobenzylcarbonat;

das 3-Oxo-7x-me-vhyl--17ß--allyloxy-öötra—4,9-dicm; das 3-Oxo-7oc-inethyl-1 Jß-äthyl-17ß-acetoxy-ßona~4,9-äien; due 3-0χο«7·2,17a-diriiethyl-17ß-methoxymethoxy-öBtra-4_t9-das 3-Οχο-7α, 17a~ditaethyl-17ß-tetrahydropyranyloxy~c5ß-tra-4 *9-di das 3-Oxo-72-raethy 1-17«-vinyl-17ß-liydro3cy-ös-0ra-4»9-dien; das 3-0x0-7x-methy 1-17«[ 1 '-propinylJ17ß-hyöro;:y-ößtra-4_s9-dieiic,

lcann annehinen, daß die Einfüsüög des Methylreetes in 7«- Stelluug im Molekül der 3-Oxo~1;ß-n-17-i-Y-i7ß-OX-gons.-A,9-.difii)e «ine i</esentliche Modifikation der Iiatur der physiologischen .i£:tivität das G-rundmoloMils zur Folge hat,

Es kann sic'n nicht nur die InterßifcUt der Wirkung durch die Einfügung des Methylreßtea ändern, sonderen die Art doB JSxfekir kann ebenfalls modifiziert sein durch die Verminderung oder das merklicae Vorschi/imlGn dor öctrogoncn Y.'lrkung gemäß der Iatür dos Safcotituenten in 17-I-Stellun.-|,

BIe Steroide mit der Struktur 3-£cto-goca-4,9-dien zeigen in allgemeinen eine sehr nerklidie üstroßane V.'irkusg und eo berstch·: iafeer ciidochen der GnabolisiercriGii imd/cder endrossnen l/ir-kury Äiesor Dlen3 und der ßatx'o^enön MrSKiw; ein Gleicligevicircs vun su einer löerklichen Ycrtüinderans ihro:·.· b:lolo;;iGclio'u Aktivit^vt ftilirto

009830/1889

BAD ORiGINAl

Die 7<x-Methyl-gona-4,9-<lleno, die keinen östrogenen Effekt aufweisen, «eigen eine androgene Wirkung oder eine anaboli-Bierende Wirkung, die rein und deshalb viel intensiver ist·

Das erfindungsgeoäBe Verfahren but Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daS man ein 5-retal-7o-methyl-17-oxo-gona-5(iO),9(11)-dien der allgemeinen formel R

in der R die oben angegebene Bedeutung bat und K einen letalreet vie «inen SiaUqrlketal- oder «inen Alkylenketalrest bedeutet, der Einwirkung elnee Reduktionsmittel* unterwirft, um ein ^Jfotal-7a-methyl-gona-5(10),9(11)-dl«a d«r allgemeinen Formel R

tu erbalten, in der R₁ K und T die oben angegebene Bedeutung beeitsen, diese Verbindung der Einwirkung einer starken Mineral· saure unterwirft und das gewünschte 5-Oxo-7ß-oethjl-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel

009930/1889

BAD ORIGINAL

in der R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert und dieses geitfiraschtenfalls durch Einwirkung eines A'therifizierungs- oder eines Acylisrungsmitiels in das entsprechende gewünschte 3-0£o-7a-Eiethyl~"J7ß-äther oder -17ß-estsr-gona~4_s9- dien überführt.

Die BurcbiTührting des erfinduagsgeiaäSeii Tsrinlir-ons lcann noch durch die folgenden Merlanale charakterisiert voräsm

Daß Reduktionsmittel let ein geminclitefi Allrallostallliydrid, ⁱ7ie WatriumborL·.^ÖTiTid., F&/GriT5ri.rhrircö1;hi5:'rybor'i:iyt.lr:al. oder A3.uminiixia~ oder Iiithir'.mtri-t-^<bu"';c2-:;-7'ii3'drid;

das Fieduiitiorifjüil'c'cel :ί&.ΐ eine K^tallox-ganirche ?Gi'l>indung, in der der organ!sclio TiGiJt Y beücv/avl und bei dsr ea Dich um ein Alkylmagnesiurahalogeniä handolt v;io K^-ihylniagncniiKibroiiiicl. oder -jodid, o.ir. Ali rriylrcagiiocjum- odsr- AlJcoir/l.'si/aldialcgonid wio

tn.'dd, Air^lffiagncilui.-ibr&m.Lä_t. ain ATi.iMyl'fl

halogenid v;ie Ji.t>xinylKaf-;iicioiirabrc-. --id, P.^upir-.yir, agntvj iuviibroraid oder Propinylainlcliromidj oder ein Alkalraetallacetylid wie Kaliumcetylid;

009830/1889

BAD

*Γ93 33?

dl· starke Mineralsäure let Perchlorsäure, Salssäure oder

Schwefelsäure;

da· XtherifislerungsiBlttel 1st ein Kohlenwaeserstoffhalogenld, wie Me thoxy Chlormethan, Beneyloxy chlorine than, Methyljodid oder •in Xthylenderivat wie Dihydropyran;

dm· Aeylieningsalttel 1st ein Anhydrid oder Chlorid einer organischen Carbonsäure alt 1 bis 18 Kohlenstoff abösen oder ein Halogenid einer Kohlensäure wie das Hexafcydrobensyl» chlorformiat.

Bei den organischen Carbonsäure handelt es sich um aliphatIsche oder cycloaliphatische gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren, oder um aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren, wie i.B. Ameisensäure, Essigsäure, Bichloressigsäure, Isobuttersäure, Taler!ansäure, Isovaler!ansäure, Triaethylesslgsäure, Capronsäure, B-Trimethylproplonsäure, Cenantsäure, Caprylsäure, PelargonsÄure, Caprinsfiure, Undecylsäure, Undecylensäure, laurinsäure, Myriatlnsäure, Palaritineäure, Stearinsäure, Ölstur«, Cyclopentylsäure, Cyclopropyleäure, Cyclobuty!säure und Cyclohezyloarbonsäure, Cyolopropylmethylcarbo&säure, Cyclobutyl-

Methy!carbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Pbenyleesigsäure oder -propionsäure, Benzoesäure, die Phenozyallmnsäuren wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenozyesslgsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessj^säure, 4-tert.-Buty!phenoxyessigsäure, 5-Phenoxy-

009130/1889

"J^ ORIGINAL

propionsäure, 4-Pheno:«:ybutteroäure, die ]?uran-2·" carbonsäuren, 5-tert „Butylfuran-2-carbonsUure, 5-Bror.furaa~2-carl)oneäure, die Hlkotinsäuren, die ß-Ketocarbonsäuren, z.B. die Acetyleesigsäurer, Propionyleßsigßäure, Butyrylessigsäure, Aminosäuren Diäthylaminoessigsäure.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung betrifft eine ÄMadsrung des erfindimgaßeiDäfleii Verfahrens, die darin besteht, can, um einen 17G-Alkenylather gemäß der allgemeinen Formel I erhalten, ein entnprechendes 3-Ketal-7«-raethyl-17ß-hydroxyf -5 OQ)₈SK 11 )-dien äor Einwirlcung eines Allcenylhalogenids in I9f savmrt einoa Säureairi;eptorß unterwfirit, wobei κπη dao entsprechende ^iS-AUcenylox-yderii'Bt erhält _f das man mit Hilfe eiaer steriion Mineriiloäurs doketaliciert und dan gowfinflcb/cen 17ß-Alkemyläther iuoliert.

als AuDfraL^fiproduktci verwendeten 3-EGial-7«-nQthyl-17~o:co» gona~5(10),9(l1)-diene d«?r all gemainen Formel

009830/1889

BAD ORIGINAL

können nach elcea analogen Verfahren, wie es in der deutschen Patenteehrift . ... ... (Patentanmeldung R 44 024 IVb/12o) beschrieben iat_t aue Dea-A-gonenen der allgemeinen Formel

,QAcyl

erhalten werden, wobei die Gonene wiederum durch Ketailslerung von Dee-A-gonenen der allgemeinen Formel

die In der amerikanischen Patentschrift 5 115 507 beschrieben «iod, gewonnen werden können.

Die folgenden Beispiele orlttatern die Erfindung, ohne eie su beschränken«

Beispiel 1t Her«teilung von 4,9-dien

Stufe A ι

Kan suspendiert unter Stickstoff 1,570 g 5,5~Die«thoxy-7*-«ethyl-17-oxo-8stra-5(10),9(11)-dien, dae in der Patentschrift . ·.. (Patentanmeldung R 44 024 I7b/12o) beschrieben ist, in 24

009830/1889

Methanol und 2,4 ml Wasser, rührt, fügt langsam, ohne 30⁰C sau

überschreiten, 0,8 g Natriumborhydrid au und rührt oino Stunde bei Zimmertemperatur iuiaer unter Sticks toffatnioBphüre; Man fußt 100 ml V/aoser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organlechen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockne; man erhält 1,620 g 3,5-Dimethoxy-7-aaethyl-IYS-hydroJcy-östra-SOOKiKiO-dlen, das man so wie es ist für die folgende SyntheaeBtufe verwendet» Soweit, bekannt, tat das Produkt in der !Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe Bi

a) JDeketaligi

Man löst 1,60 g 3»5~Dlmethoxy-7a-aethyl-17B-hydroxy-östra-5(10), 9(11)-dien in 32 ml einer lösung aus 5 ml Perchlorsäure in einer ausreichenden Menge Essigsäure, um 50 ml lösung zu erhalten, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter inerter Atmosphäre, schüttet dann das Reaktioncgeioisch in 320 al einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat; man extrahiert mit -Methylen Chlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer Lösung von Natriumbicaxbonat und anschließend mit Vasser, trocknet und vefdampft but Trockne; man erhält 1,560 g rohes 3-Oxo~7a~math3rl-17ßhydroxy-tte tra-4,9-d ien·

009830/1889

ORaGiNAL

- ίο -

Dieses Produkt wird auf Sillcagel chromatographiort unter Blution mit einem Gemisch auß Benzol-Xthylacetat (7 : 3)_t dann durch ümkrietallisation aus einem Gemisch Äthylaootatleopropylather (6:4) gereinigt. Man erhält 3-Oxo-7o-methyl-

17ß-hydroxy-8etra-4,9-dien, P.	- 1710C	OB	- 198
ÜV-Stnktnm: (Xthanol)	1	$ OB	- 184
Tvamx. bei 218 - 219 au	I	atm	-175
Inflexion bei 230 mu	»i	CB	- 686
■ bei 237 mn
j\ βαχ. b«i 307 ap	I

Soweit bekannt, iet dan Produkt in der Literatur noch nicht beschrieben.

b) Acetylierungi

Man löst 1,545 g rohee 5-Oxo-7a-methyl-17ß-hyaroxy~ÖBtra-4,9-dien in 15,5 ml Py rid in und 1,6 ml Eßsigsäureaiihydrid auf und rührt eine Stunde bei 6O⁰C; man schüttet das Reaktionegetaisch in 170 ml eines Gemisches Waeser-Eic, extrahiert ait Methylenchlorid, wäscht die organischen Phacen Bit Salzsäure und anechlieSend mit Wasser, trocknet und verdampft r,ur Trockno· Hau erhält 1,610 g rohes Produkt, das mr.i;. durch Chronatographieren reinigt.

009830/1889 bad original

Man eluiort rait einem Gemisch Bcnsol-A'fcbyl-acet&t (9 ! 1) und kristallisiert aus Ißopropylather um; man erhält auf diese Weise 930 mg 3-Oxo-7«"rcethyl~i7i3-ttcetoxy-tf0tra-4,9-tliGn, bei 13O⁰C echrailst.

Anr.lyae; ^C21^H28°3 ^w 328,45
berechnet: C 76,79 $ H 8,59 1>
gefunden: C 77,0 $> H 8,7 £.

1 *

<³

max. bei 217 m E- 181

' ' 1 cm

1 tf

Inflexion bei 230 mu E * 16$

' 1 cm

Inflexion bei 238 mu E «151

• 1 cm

/I max. bei 304 - 305 KU E v« 621

• 1 cm

IR-S-pelrtrums
Abv.'essnhC'it von OH
Anv.'coenhCiit von Acetat
Anvrosonhcit von konjus5.ertoin :i'.rbon_e

Soveit bekannt, ist άακ Prccav".:^!; in -ic.·:·.: 3jit?.ratur noch nic.-rt becchrieben«

009830/1889 _BA£>

Beispiel 2; Herstellung von 3-Cbso-7«ο 17e-ditaethy 1-17ß-hydrosy-

Zu 110 ml einer 2,3 m-MethylmagnesiumbromidlÖsung in Äther, die auf etv/a 0⁰C gekühlt ist, fügt man innerhalb von 20 Minuten 1_f732 g 3*5-3)iaethoxy-7e-raethyl-17-oxo-öatra-5(10),9(11)-dien_> das in 90 ml wasserfreiem Benzol gelöst ist, und rührt das Reaktion3ge2iisch bei Z liumer tempera tür 20 Stunden.

Dann schüttet man in eine gesättigte _wäßrige löoung von Ammoniumchlorid, lcühlt auf Eis, dekantiert, wäscht dann mit Wasser bis but Neutralität der Waechv/äßser, trocknet und verdampft unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält auf diese Weise 2,045 g 3,3-Dimethoxy-7a,17a-dimethyl-I7ß-hyclroxy-ö3"cra-5(10)_f9(11)-dien, das man so wie es ist für die folgende Syntheseotufe verwendet.

ÜT-Spektrua (Äthanol):

ft max. 243 mu £ » 17 400

Das Produkt ist unlüclicii in Vfasoer, in verdünnten wäßrigen Säuren und verdünnten wäßrigen Alkalien, und löslich in der Mehrzahl der üblichen organischen LSoungamittel»

009830/1889

BAD ORIGINAL

Man löst 1,7 g rohes 3»2-Diiaethoxy-7ß»17G-dimethyl-17ß-hydroxyöstra~5(1O)_f9(11)-dien in 17 ml Essigsäure und fügt dann 1,7 ml 65$ige Perchlorsäure jju. Man rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter inerter Atmosphäre; dann schüttet man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch Wasser-Eis, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht und trocknet unter Vakuum. Bas erhaltene Produkt wird auf Silicagel chromatographiert unter Elution mit einem Gemisch aus Benzol-Äthylacetat (1 : 1), und dann durch üralcriatalli^ation in Aceton unter Rückfluß gereinigt«, Man erhält 502 mg 3-Oxo-7a,17ßdimethyl-17i3~hyöroxy-8stra~4,9-dien, F, » 21O⁰C, [aj|° * - ⁰ (c ~ 0,51 1° Chloroform)»

Analyse: Cp₀H₂₈O₂ » 300,43
berechnet? C 79«96 $ H 9,38 #
gefunden! C 80,3 i> H 9,6 #.

OT-Spektrua (Äthanol):

T ^s ί cm

max. boi 219 mn E J ?„ » 191

Inflexion bei 230 - 231 rau E J ^_n, » 178

/ ι cm

laflexion bei 233 - 239 mu E J ^_1n « 170

j I CIQ

max. bei 306 - 307 sni ^E 1 cm " ⁶⁶⁷

009830/1889

©AD

Produkt ergibt eich in Porm von farblosen Prismen. Es ist unlöslich In Wasser, In verdünnten wäßrigen Säuren, verdünnten wäßrigun Alkallen und Beneol; wenig lÖBlich in Äther und löslich in Alkoholen und Chloroform·

Soweit bekannt, ist das Produkt in der Literatur noch nicht beschrieben.

Beispiel 3t Herstellung von 3-0xo-7a-methyl-17tt-äthin.vl-i7ßhydro3cy-ÖBtra-4.9-dien

-17a-äthinyl-»17ß~hydroxy-

Man ktDilt auf -50⁰C 105 ml Ammoniak, fügt unter Rühren und Durchleiton eines inerten Gases 1,750 g Kalium su und leitet dann 30 Minuten «inen Acetylenstrom ein. Man verdünnt den liederochlag mit 28 ml Ither, fügt dann 28 ml Äther und 7 g 3»3-Dimethoxy-7«-methyl-17-oaco-östra-5(10),9(1i)-dien su, wobei san eine Temperatur von -50⁰C, das Rühren und das Einleiten eines inerten Oases aufrecht erhält; nan rührt noch 4 Stunden bei -40⁰C unter einem Acetylenttrom. Man versetst dann alt 3t 5 g Annoniumchlorid, bringt die Temperatur auf O⁰C und verjagt den Ammoniak} man setst 30 ml Wasser su, extrahiert mit Methylen- ' Chlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis sur Neutralität der WasohwäBoer, trocknet, filtriert und verdampft sur Trockene; man erhält 7,7 g deo rohen Xthinylderivata, dae man

009130/ 18 89

BAD OJ=HGINAL

durch Chromatographie an Magneeiumflillcat und ÜJ3kristallißai;Ioti

auß Isopropylather reinigen kann; nan erhält eo 5,2 g 3,3-Dinethyl

»ethoxy-7t^ 17a-äthinyl-17ß-hydroxy-obtra-5(10),9(11)-dien (Ausbeute 69 50 in Porra eines Produktes, das fest, farblos, löslich in den (!blichen organischen lösungsmitteln, unlöslich In Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und verdünnten wäßrigen Alkalien let. Per Sohmelspunkt beträgt etwa 13O⁰C.

IR-SpektruBi Abwesenheit von (M) Anwesenheit von OH bei 3590 cn"¹ Anwesenheit von CaCH bei 3300 ca Anwesenheit von 2 Banden, Typ konjugierte CJ-C, bei 1643 cm*¹

und 1612 ca'¹.

Stufe B; 3-03!0-7Ct-Oe^yI-17«-athlny 1-1 ?ß-hydrpry~Östrs-4,9-dien

Man IBet 3,3 g rohes 3,3-Dinethozy-7a-methyl-17o-&thinyl-17fthvdroxy-b*3tra-5(10)_v9(11)-dien in 33 ml Essigsäure und fügt dann 3,3 ml 65£ige Perchlorsäure su. Man rührt 30 Minuten bei SiaBertenperatur unter inerter Atmosphäre; dann schüttet man das Reaktlonogeaiisch in eine Mischung aus VaseexvEls, rührt 15 Minuten, saugt ab, wäscht and trocknet unter Yakutau

Das erhaltene Produkt wird auf Silicagel chronatographiert unter

009830/1689

ORIGINAL

Elution mi-fc einem Gemißch aus Benzol-Äthylacetat (1:1) v.vjI dann durch TJmkriBtallisation aus Benzol gereinigt« Han erhält 1,460 g 3-Oxo-7a-me-thyl~17a-äthinyl-17ß~hydroxy-ößtra-4,9-die:a₉ P. « 204⁰C, [a]£° « -346° (c « 0,53 #, Chloroform),

Aralyae: C₂₁H₂₆O₂ » 310,45
berechnet: C 81,25 $ H 8,44 5&
gefunden: C 81,2 # H 8,7 #.

(Xthanol)

öax. bei 219 mn E ] ^_m » 186

Inflexion bei 230 emi ^E 1 cm ^{ö 1?0}

emi ^E 1 cm

wax. bei 306 mu E ! {_ « 640

I * will

IR-Spektrum (Chlor of oral):

)0 cm"*¹

-1

Anwesenheit von OH bei 3600 cm"

Anwesenheit von C«CH bei 3300 cm

Das ProdulLt ergibt eich in Form von farblosen Plättchen; ea ist unlöslich in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und verdünnten wüUrigen ATukalien; sehr v/enig löslich in Xther? wenig löslich in Aceton und Benzol und Iö3lj.cli in Alkoholen und Chlorrofon·:.,

Soweit bekannt, int das Produkt in der Literatur ncch x.ioht becchriebea,

009830/1889 , .

BAD ORIGINAL

Beispiel 4: Herstellung 7ca 3~0xo~7«"iae-fchyl-17B-h7d3?3:gy-«Btxi-4»g-dien-heaahydrobsngyloarbonat

Man löst 0,650 g rohes 3-0xo-7aHmethyl-170-hydroxy--33'Gra-4,S ■ dien, das man nach Stufe B dee Beispiels 1 erhalten hat, in 33 ral Pyridin unter Rühren und unter inerter Atmosphäre. Man fügt 1,35 ml Hexahydrobenaylchlorfonaiat zu, das in der deutschen Patentschrift 1 217 376 beschrieben ist. Man rührt 2 Stunden, kühlt dann auf O⁰C ab und neutralisiert mit 1,25 al Iriäthylamin. Man schüttet in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakt· mit Wasser» trocknet über latriumsulfat und verdampft eur Trockene· Bas erhaltene Rohprodukt wird auf Silicagel chromatographiert unter Slution Hit tine« Gemisch aus Bensol-Xthylacetat (9 » 1), und dann durch Unkrietallisation aus Isopropylather gereinigt. Man erhält 0,5 g 3-0xo-7a-raethyl-17ß-hydroay-östra-4«S-dien-hexahydrobensylcarbonmt, F. « 104⁰C. Bas erhaltene Produkt ist löolich in Äthanol, Chloroform, Äthylacetat und Benzol und wenig löslich in Äther und Isopropylather.

Analyse;

berechnet: C 76,02 1» H 8,98 £

gefunden: C 75,6 bis 75*7 £ H 9,0 bis 9,1 Ϊ.

Soveit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur noch

nicht beschrieben·

BAD ORIGINAL 009830/1889

Beispiel 5» Herstellung von 3-Qxo-7a-mel;h.Yl~17ß-allTloyy-(5atra- 4.9-dien

dien

Zu 17 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff atmosphäre 1#5 g 3,3-3)iiiethoxy-7o-methyl-17ö-hydr(«y-öetra-5(iO),9(11)-dien, das nach Stufe A des Beispiels 1 erhaltan wurde, und anschließend 0,427 g einer Suspension von Katrlumhydrid in Yaselinöl (Gehalt 55 + HaH). Man rührt 30 Minuten bei etwa 40⁰O, fügt 5,3 % Allylbromid zu, rührt 20 Stundan bei 4O⁰C, kühlt die Reaktlona-ISsung ab, schüttet »ie in eine gesättigte wäßrige Lösung von Hatriutnbicarbonat, extrahiert die wäßrige Phase alt Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, wäscht die erhaltene organische lösung alt v/asser, trocknet sie über natriumsulfat und konzentriert sie unter verminderten ttruck but Trockene. Der Rückstand wird auf Sillcagel ohroaatographiert und dann aus Äthanol, das 1 + Sriäthylaain enthält, kristallisiert, und man erhält 0,910 g

L-17fl-allyl-oxy-ÖHtra-5( 10) ,9( 11 )-<Uen.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

Man lönt 0*,a g 3,3~DiMötliosy-7«-niot,hyl-17ß-allyloxy--iistrS}~ 5(10)_f9(11)"(ii9n in 18 ml oiner Lösung von 5 »1 Perchloreäurc

009830/1889

in einer ausreichenden Menge Beeigoäure, um 50 ml Lösung su erhalten, rührt 50 Minuten bei Zimmertemperatur unter inerter Atmosphäre, schüttet dann das Reaktlonsgemisch in 160 ml einer gesättigten wäfirlgen Lösung von Batriumbicarbonat; man extrahiert «lt Methjlenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer Luvon Batriumbicarbonat und anschließend mit Wasser, trocknet verdampft sur Trockene; nan erhält 0,6 g 3-Oxo-7«-«ethyl-17ß-«llyloxy-öetra-4,9-dien.

Soweit bekannt, 1st die Verbindung in der Literatur noch nicht beschrieben.

In gleicher Velse wie nach Beispiel 1 kann «an aus 5-Oxo-7«-««thyl-13B-äthyl-i7Ö-hydroiy-gon*-4,9-dieii das 3-Oxo-7«- ■ethyl-13ß-äthyl-17fi-aoetoxy-gona-4,9-dien erhalten.

Soweit bekannt, 1st dieses Produkt in der Literatur noch- nicht beschrieben.

VI· oben bereite ausgeführt, sind die Produkte der allgeeelmen Tonal Z «it wertvollen phannakclogischtn Eigenschaften ausgestattet·

Sie können elngesetst werden *ur Behandlung von Beschwerden des protldischen Anabolierauu, Aethenie, Hagerkeit, Osteoporose,

009830/1889

Andropauoe, Altereerscheinungen, Heilungsveraögerung bei Frakturen, aetabolieche Beochwerden bei längerer Cortiootheraple, Genitalverfettunge-Syndrom, funktionelle Meno-Metrorrhagie , Fibromen, Endomotrioee und als eusätaliche Behandlung bei BrustkrGbB.

Die 7a-Metbjlderivate des öotrans, die der allgemeinen Formel I entsprechen, können buccal, ρerlingual, tränecutan oder rectal angewandt werden·

Sie können rorllegen in Form von injisierbaren oder trinkbaren Löeungen oder Su«peneionen, konditioniert In Ampullen, in ruUchchen rielflltigen Paeeungereraögen*, in Form ron Implantaten, Tabletten, ttber«ogeuen Tabletten, Sublingualtabletten und Stippoeitorien.

Die brauchbare Poeologie bewegt eich ewischen 0,1 und 5 ng pro Sag beim Erwachsenen in Abhängigkeit τοη der Art der Verabreichung.

Die pharaaeeutiaohen Fornen wie inji«i erbare oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Inplantate, Tabletten, Uberaogone Tabletten, Sublingualtabletten und 8upposltorlen verden nach den Üblichen Verfahren hergestellt.

00983071889 ς—

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1, Teriahren rar Here teilung τοη 3-Oxo-7a-»ethyl-gona-4,9-d ionen der allgemeinen Jörne 1

   in der R einen AlleyircBt mit 1 Die 4 Kohlenstoffatomen, X ein WasBeretoffeto«, den Rest einer organischen Carbonsäure, den Heat einer substituierten Kohlensäure oder eine substituierte oder unaubatituierte cyclische, heterocyclische oder nichtcyclische Kohlenwasserstoff gruppierung, und T ein Wasserstoffatom_t einen substituierten oder unsubntituiertan gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeuten» dadurch gekennzeichnet, daß mn ein VKetal-7aHMthyl47-oxo~gona-5(10),9(11)-dlen der allgemeinen Formel

   009130/1889

   _BAD

   in der R die oben angegebene Bedeutimg besitzt, und K den Rest eines Ketale wie einen Dialkylketal- oder Alkylenketalrest bedeutet, der Einwirkung einee Reduktionsmittels unterwirft , um ein 3-Ketal-7a-methyl-gona-5(10),9(11)-dien der allgemeinen Pormel

   in der R, X und 7 die oben angegebene Bedeutung haben, su erhalten, diese Verbindung der Einwirkung einer starken Mineralsäure unterwirft, das gewünschte 3-Oxo-7«-methyl-gona-4,9-dien der allgemeinen formel

   in der R und T die oben angegebene Bedeutung beaitsen, isoliert« das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines JUherlfislenemg»- odtr eines Aoylierungsmittels In das gewttnschte entsprechende' 5-Oqco-7ohmthyl-i7ß-ätber- oder -17ß-eBter-gona-4,9-dien tlberftlhrt«

   009830/1889

   BAD OFoGfNAt

   2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man von einem 5-Ketal-7«t-methyl-17-oaco~öetra-5(10)_l9(11)-dien der allgemeinen Formel

   JO

   ^3H3 auageht, in der C die oben angegebene Bedeutung bee it· t, und ein 7a*-Methyl-Öetra>nderivat der allgemeinen Formel

   QR¹

   in der R¹ ein Vaeeeretoffatom oder einen Acylreet und T' ein Waeeeratoffatom oder einen gesattigten oder ungeeättigten Kohlenwaeeerstoffreet bedeuten, erhält·

   3, Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennselehnet, dafi man al« Reduktionsmittel ein gemisohtee Alkaliaetallhydrld rervendet vie Satrlumborhydrid, Katriumtrimethoacyborhydrtd oder Aluminium- lithiue-tri-t-butoxyhydrid.

   4. Terfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekenn*·lohnet, dal man ale Reduktionsmittel eine metallorganiache Verbindung verwendet, in der der organische Reot T bedeutet und bei der es

   009830/1889

   eich tue ein Alkylnagneslunhalogenld handelt_a wie !Iet!aylMagne3iwabrottld odor -jodid, ein Alkenylxaagneelunt- oder Alkenyl*lnkhalogenld wie Vinylmagneeiuabromid, Allylöegneaixuabroiiid, ein Alki- nylsegneslUBhalogenid wie XthlnylsagneeiuiBbrcn&id, Propinyl-

   broald «agnesium-/ oder Propinylsinkbroald oder ein Alkallnetallaoetylid

   5· TerfeChren nach Insprach 1, dadurch gekennselehnet» daß «an al· starke Mlneralatture Perchlorsttore, Salseäure oder Schwefelsaure rerwendet·

   6. Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenneeIchnet» daft ■an als ItherlfIsierungsaittel ein Kohlenweeserstoffhalogenid wie Methozychlore«than, Bemsyloxyohloxnethan, Methyl jodid oder ein XthylenderiTat wie Dihydropyren verwendet·

   7· Terf ahren nach Anspruch 1, dadurch gekennse lehnet, dafi «an als Acyllerungevittel ein Anhydrid oder Chlorid einer organischen Carbonsäure «it 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenid einer KoBtoneäure wie das Hexahydrobensy!chlorforniat verwendet·

   8. Abänderung des Terf ahrens nach Anspruoh 1 _f dadurch gekennee lehnet, dai «an sur Herstellung eines 178-Alkenylathe?B der

   009830/1889 ,

   8AD OFHGiNAL

   allgeneinen Formel gemäß Anspruch 1 ein entsprechendes 3-J 7a-M0thyl-17ö-hydroxy-gona-5i1O)»9(11)-dien der Einwirkung eines Alktnylhalogenids in Gegenwart eines SUurealcseptors unterwirft und das entsprechende 17ß-Alkenyl-oa;y-deriret erhält, da· wan «it Hilfe einer starken Mineralsäure deketaliaiert, und dtn gewünschten 17fl-Alkeny!Äther isoliert.

   009I30/1I8S