DE2930605A1 - Thiopropanoylaminosaeuren und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie - Google Patents

Thiopropanoylaminosaeuren und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie

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DE2930605A1
DE2930605A1 DE19792930605 DE2930605A DE2930605A1 DE 2930605 A1 DE2930605 A1 DE 2930605A1 DE 19792930605 DE19792930605 DE 19792930605 DE 2930605 A DE2930605 A DE 2930605A DE 2930605 A1 DE2930605 A1 DE 2930605A1
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Germany
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hypertension
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thiopropanoylamino
hydrogen atom
lower alkyl
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DE19792930605
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Miguel Angel Ondetti
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Γ "I
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoff-IQ atomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder sek.-Butylgruppe. Bevorzugt sind C1-C.-, insbesondere C,-C2-Alkylreste.
Der Ausdruck "niederer Alkanoylrest" bedeutet einen Fettsäu- ^g rerest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe. Bevorzugt sind die vorstehend genannten Gruppen; besonders bevorzugt ist die Acetylgruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt aus Aminosäuren der allgemeinen Formel II
HN— C — COOH
R
durch Umsetzen mit einem Halogenpropanoylhalogenid der allgemeinen Formel III
R,
3
X-CH2-C CO-X (III)
R5
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen
L 909886/0913
Formel IV
R.
X-CH2-C CO-N-
-COOH
(IV)
erhalten wird.
Durch Behandlung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
R4SH
(V)
in der R. eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten
R-
R4-S-CH0-C-
4 2
COOH
(D
in der R4 eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet.
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV wird mit einem Alkalimetallhydrosulfid, wie Natriumhydrosulfid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R4 ein Wasserstoffatorn bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen das Angiotensinümwandlungsenzym (converting enzyme) und finden daher Verwendung als blutdrucksenkende Mittel, insbesondere zur Senkung des durch Angiotensin bedingten Hochdrucks. Die einzeln
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oder in Kombination verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Sequenz Angiotensinogen (+ Renin) —} Angiotensin I —-> Angiotensin II ein und senken den Blutdruck.
Etwa 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 200 mg/kg als Tagesdosis reichen aus, um erhöhten Blutdruck zu senken. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis in 2 bis 4 Dosen unterteilt. Als Richtschnur können die Tierversuche dienen, wie sie von Engel et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. beschrieben sind.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral, jedoch können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Tabletten, Kapseln oder Elixieren oral verabreicht werden. Für den parenteralen Gebrauch sind Lösungen oder Suspensionen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit Trägern, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und Geschmackskorrigentien zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Herstellung von 1- (3-Mercapto-2 , 2-dimethyl-1-oxopropy3)-L-prolin a) 1-(3-Chlor-2,2-dimethyl-i-oxopropyl)-L-prolin
1,15 g L-Prolin werden unter kräftigem Rühren und Kühlen in einem Eisbad in 11,8 ml einer 0,85 η Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird rasch hintereinander mit 5 ml einer 2 η Natriumhydroxidlösung, ß-Chlorpivalinsäurechlorid und 2 ml Diäthyläther versetzt. Nach 3 1/2 Stunden verläuft der Ninhydrintest nahezu negativ. Das Reaktionsgemisch wird mit
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Γ Π
~6~ 2930S0S
12,9 ml einer 0,85 η Natriumhydroxidlösung und 820 mg Thioessigsäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salz-" säure wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan (1 : 10) digeriert. Es werden 0,4 g kristalliner Titelverbindung vom F. 116 bis 1180C erhalten, die sich im Dünnschichtchromatogramm wie die Mutterlauge verhält. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und ohne weitere Reinigung weiterverwendet .
b) 1-(3-Mercapto-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)-L-prolin
1,15 g des nach a) erhaltenen ß-Chlorpivaloylprolins werden in 5 ml Wasser und 920 mg Natriumhydrosulfid-monohydrat unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es werden 1,1 g der Titelverbindung erhalten. Nach der Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäure (7 : 1) und Eindampfen des Eluats wird das Produkt aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden 180 mg der Titelverbindung vom F. 94 bis 960C erhalten.
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Claims (5)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS - HILTL · TAUCHNER ■ HEUNEMANN
    PATENTANWÄLTE
    siEBERTSTRASSE λ ■ aooo Mönchen 86 . phone: (os9) 4-7 «75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D
    Γ 7. Juli 1979 u.Z.: P 245 (DV/kä) Case: 928,344-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A.
    " Thiopropanoylanir.osäuren und ihre Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie "
    Priorität: 27. Juli 1978, V.St.A., Nr. 928
    Patentansprüche 1· Thiopropanoylaminosäuren der allgemeinen Formel I
    r-Ί
    R.-S-CH--C CO-N C COOH
    in der R3 und R5 jeweils einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkylrest und R. ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeuten.
  2. 2. Thxopropanoylaininosäure nach Anspruch 1, in der R. eine Acetylgruppe bedeutet.
    909886/0913 -J
    ORIGINAL INSPECTED
    1
  3. 3. Thiopropanoylaminosaure nach Anspruch 1, in der R und R4 je ein Wasserstoffatom und R., und R1. je einen niederen Alkylrest bedeuten.
    5
  4. 4. Thiopropanoylaminosaure nach Anspruch 3, in der R_ und Rg je eine Methylgruppe bedeuten.
  5. 5. Verwendung der Thiopropanoylaminosäuren nach Anspruch bis 4 bei der Behandlung von Hypertonie. 10
    909886/0913
DE19792930605 1978-07-27 1979-07-27 Thiopropanoylaminosaeuren und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie Withdrawn DE2930605A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0036572A1 (de) * 1980-03-22 1981-09-30 C.H. Boehringer Sohn Substituierte Alkylthioacylaminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50839B1 (en) * 1980-02-26 1986-07-23 Wyeth John & Brother Ltd Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0036572A1 (de) * 1980-03-22 1981-09-30 C.H. Boehringer Sohn Substituierte Alkylthioacylaminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

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FR2432019A1 (fr) 1980-02-22
IT1122310B (it) 1986-04-23
GB2026485B (en) 1982-10-13

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