WO2000014064A2 - Gaba-uptake-inhibitoren mit pyrrolidinstruktur - Google Patents

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WO2000014064A2
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Klaus Wanner
Günther FÜLEP
Georg HÖFNER
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Bdd Berolina Drug Development Ab
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention relates to GABA uptake inhibitors with a pyrrolidine structure.
  • the present invention further relates to pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of these compounds for the treatment of diseases of the central nervous system (CNS) in which GABA uptake inhibitors play a role, for example epilepsy and Huntington's chorea.
  • CNS central nervous system
  • the list of anti-epileptics was expanded to include the benzodiazepine group. Examples include diazepam and clonazepam.
  • GABA A receptor is an ion channel protein that is composed of different subunits.
  • GABA transport protein A high-affinity GABA transport system was discovered in rat cortex sections in 1968, which ensures the uptake of neurotransmitters released into the synaptic cleft and thus the termination of the neurotransmitter signal. Such a GABA transport protein was first isolated in 1978.
  • GABA uptake proteins with 0.1% of the membrane proteins occur relatively frequently in the nervous system.
  • four different representatives of neurotransmitter transport proteins have been detected by cloning and heterologous expression.
  • GAT-1 The first member of this family to clone from cDNA was designated GAT-1. This protein is also the first neurotransmitter transporter that has been successfully cloned and expressed. A short time later, human GAT-1 was cloned.
  • GAT-2 transport proteins
  • GAT-3 transport proteins
  • BGT-1 transport system for betaine and GABA
  • nipecotinic acid and guvacin As early as 1975, the inhibitory effect of nipecotinic acid and guvacin on the reuptake of GABA was discovered in studies with nipecotinic acid, guvacin and arecaidin, active ingredients from Bethelnut (Areca catechu). With the knowledge of the relationships in GABAergic neurotransmission, new strategies in the treatment of epilepsy emerged. For example, it is possible to increase the neuronal GABA transmission by direct GABA mimetics. GABA itself is not suitable for this because it cannot cross the blood-brain barrier. One problem with direct GABA mimetics is that tolerance can develop through them.
  • the object of the present invention was to provide new GABA uptake inhibitors and in particular to provide GABA uptake inhibitors with high selectivity for GAT-3 (or at least high affinity for GAT-1).
  • the above object is achieved according to the invention by the compounds of the general formula (I)
  • a 2 stands for (-CR 10 R 11 -) m , where R 10 and R 11 are independently selected from H, i.e. 2-alkyl and halogen; where for im> 2 the groups R 10 and R 11 can be different in each grouping, there can be a grouping - O- or -S- between two neighboring groups and two groups of R 10 and R 11 each on adjacent C atoms can be replaced by a CC bond; and wherein one of R 10 and R 11 may be combined with one of R 1 to R 9 to form a 5- to 7-membered ring structure; and m is 1, 2, 3 or 4;
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient and at least one compound of the general formula (I).
  • the present invention is also directed to the use of the compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the enhancement of GABAergic neurotransmission is beneficial, particularly epilepsy, Huntington's disease and related disorders of the CNS.
  • the compounds according to the invention can also be used successfully as anticonvulsants, sedatives, anxiolytics and antidepressants.
  • the present invention is explained in more detail below on the basis of preferred embodiments thereof.
  • -6- alkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl is intended to represent groups which are unsubstituted or (preferably one or two) substituents which are in particular selected from OH, halogen (in particular F, Cl, Br and particularly preferably F), CN, NO 2 and OR 12 .
  • the substituents can also (and additionally) be (optionally substituted) aryl or heteroaryl radicals (as defined in more detail below).
  • Methyl, ethyl, propyl, CF 3 , CH 2 OCH 3 , CH 2 OH, benzyl and phenethyl can be mentioned as concrete examples of the radicals R 1 to R 7 just discussed.
  • Optionally substituted aryl or heteroaryl includes aryl groups preferably having 6 to 12 carbon atoms and heteroaryl radicals having 5 to 12 ring members, of which up to three can be heteroatoms (generally selected from N, O and S). These aryl or heteroaryl radicals can be unsubstituted or (preferably with one to three substituents). Preferred examples of such substituents are C -3 alkyl, C 2- alkenyl, OH, halogen (in particular F, Cl, Br), CN, NO 2 , OR 12 and NR 13 R 14 .
  • phenyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyranyl and corresponding radicals can be mentioned, which have one to three (preferably one) substituent from the group methyl, ethyl, CF 3 , methoxy , Ethoxy, F, Cl, CN, NH 2 , dimethylamino and diethylamino.
  • R 1 to R 7 is halogen
  • this halogen is preferably fluorine or chlorine, particularly preferably fluorine.
  • R 1 , R 2 and R 7 are preferably not halogen, OR 12 , SR 12 and NR 13 R 14 , since in these cases there is the possibility of enamine formation.
  • R 12 is preferably C -3 alkyl, in particular methyl and ethyl.
  • R 13 and R 14 are preferably identical and are preferably methyl and Ethyl. However, R 13 and R 14 can also form an alkylene group, which would result, for example, in a pyrrolidinyl or piperidinyl radical.
  • R 1 to R 6 are independently selected from H, optionally substituted C -3 alkyl, halogen, OH, CN, optionally substituted phenyl and optionally substituted heteroaryi with five to ten ring members and one or two selected from O, N and S heteroatoms, and in particular from hydrogen, C ⁇ -3 alkyl and phenyl.
  • R 7 preferably represents H. In general, it is preferred if no more than two and in particular no more than one radical from R 1 to R 7 are different from H. It can be particularly advantageous if R 1 to R 7 are all hydrogen.
  • R 1 to R 7 can also be combined to form a 3- to 6-membered ring system (preferably a 5- or 6-membered ring system), which can also contain one or more (preferably one or two) heteroatoms.
  • the heteroatoms are preferably O, N or S.
  • oxo O
  • the substituents which are optionally present on the alkylidene group are preferably those which have been given above as examples of substituents on alkyl, alkenyl and alkynyl radicals R 1 to R 7 .
  • R 1 to R 7 which are located on adjacent C atoms, can also be replaced by a CC bond. This leads to the presence of double or triple bonds in the ring system. In this context, a double bond between the 3 and 4 positions of the pyrrolidine skeleton is preferred.
  • a pyrrole structure is also worth mentioning in this context.
  • a 1 is a combination of (-CR 8 R 9 -) n and (optionally substituted) C 3-6 - cycloalkylene, this should mean that A 1 in particular alkylene-cycloalkylene, cycloalkylene-alkylene and alkylene-cycloalkylene-alkylene can represent.
  • a 1 is preferably (-CR 8 R 9 -) n .
  • Particularly preferred meanings of R 8 and R 9 are H and C -3 alkyl, especially methyl.
  • N has in particular the value 0.1 or 2, 1 or 2 being preferred.
  • a 1 represents or includes optionally substituted C 3-6 cycloalkylene
  • preferred examples of the cycloalkylene group are cyclopropylene, cyclopentylene and cyclohexylene. Any substituents present are preferably selected from C -3 alkyl, halogen (eg F or Cl) and OH. However, the cycloalkylene radical preferably does not have any substituents.
  • a 1 stands for (-CR 8 R 9 -) n or comprises this, for n> 2 R 8 and R 9 both CR 8 R 9 and each group can be different.
  • two groups of R 8 and R 9 on adjacent C atoms can also be replaced by a CC bond (which can lead, for example, to a derivative of acrylic acid) and there can be CR 8 between two adjacent groups R 9 is a -O- or -CO- group, although this is not preferred.
  • one of R 8 and R 9 (preferably located on a carbon atom directly attached to the ring) can be combined with one of R 1 to R 7 (preferably R 5 , R 6 or R 7 ) to form a 5- to 7-membered ring structure be combined.
  • This ring structure can be saturated or unsaturated and also contain one or more heteroatoms, preferably selected from O, N and S.
  • X stands for COOM or a group which can be converted into COOM under physiological conditions.
  • the latter groups include, for example, esters, nitrile and salts.
  • M is preferably hydrogen and corresponding cations of sodium, potassium, calcium and magnesium and ammonium. H and Na are even more preferred as meanings for M, with the most preferred meaning for M being hydrogen.
  • a 2 in the above general formula (I) stands for (-CR 10 R 11 -) m, where R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • R 10 and R 11 are preferably H, methyl, ethyl and halogen (in particular F or Cl).
  • m preferably has the value 2 or 3, 2 being particularly preferred. If m> 2, the groups R 10 and R 11 can be different both from one another and from each group CR 10 R 11
  • two adjacent groups CR 10 R 11 can be separated by a group -O- or -S- and two groups of R 10 and R 11 on adjacent C atoms can be replaced by a CC bond, which leads to a double (or triple) bond.
  • the C atom adjacent to the N atom should be free of structural elements which (can) result in an enamine or iminium ion structure.
  • one of R 10 and R 11 can be combined with one of R 1 to R 9 (preferably one of R 1 , R 2 , R 7 , R 8 and R 9 ) combined to form a 5- to 7-membered ring structure, which ring structure may be saturated or unsaturated and may also contain one or more heteroatoms selected from O, N and S, in addition to the ring nitrogen atom.
  • Y are preferably identical. Further preferred meanings for Y are optionally substituted phenyl and optionally substituted thienyl, furanyl and pyrrolyl. Optionally substituted phenyl is particularly preferred. If substituents are present, their number preferably does not exceed 3 and in particular 2, with (only) one substituent being more preferred. Preferred substituents are selected from C 1-3 alkoxy, C -3 alkyl, halogen, OH, NO 2 , CN and NR 13 R 14 . Specific examples of such substituents are methoxy, ethoxy, methyl, ethyl, F, Cl, NH 2 , dimethylamino and diethylamino. A particularly preferred substituent is C -3 alkoxy, especially methoxy. In the case of a phenyl ring, this grouping is preferably in the 2- and / or 4-position, more preferably in the 4-position.
  • the two groups Y are also preferably identical. Further preferred meanings for Y in this case are optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl with 5 or 6 Ring members and one or two heteroatoms selected from O, N and S. With regard to the substituents which may be present, reference may be made to the above statements regarding groups Y. When Y is phenyl, the phenyl ring preferably has no substituents. If Y is heteroaryl, Y is preferably optionally substituted thienyl, in particular 3-methyl-2-thienyl.
  • R 15 is preferably H or methyl, more preferably H.
  • R 1 to R 7 hydrogen
  • a 2 -CH 2 CH 2 -;
  • the present invention also includes the individual isomers (enantiomers, diastereomers, optionally cis / trans isomers) of the compounds of the general formula (I) according to the invention.
  • the carbon atom bearing R 7 and A 1 -X is a chiral center, so that the compounds according to the invention are at least present as enantiomers.
  • the present invention is intended to include both the individual enantiomers and racemates of these compounds.
  • the compounds according to the invention have a remarkably high selectivity towards GAT-3 and / or GAT-1 and can accordingly be used for the treatment of disease states in which these transport proteins play a role. Epilepsy and Huntington's disease should be mentioned in this context.
  • the compounds according to the invention and the precursors thereof can be prepared by conventional processes described in the literature or in analogy to such processes. Some of these methods are briefly outlined below. Individual isomers (enantiomers) can be prepared in addition to the usual separation (e.g. by racemate resolution) using processes that use chiral auxiliaries in the preparation. Examples of such methods are also briefly outlined below.
  • Compound rac-3 is also accessible by catalytic hydrogenation of 4 with Pt-C as a catalyst according to the following procedure: Clemo, Melrose, J. Chem. Soc, 1942, 424
  • N-substituted amino acids rac-12 can be synthesized analogously to known processes starting from the amino acid esters rac-10 by alkylation with a suitable electrophile and subsequent ester hydrolysis KE Andersen et al, J Med Chem 1993, 36, 1716-1725 TGM Dhar et al, J Med Chem 1994, 37, 2334-2342
  • Melting points Melting point apparatus according to Dr. Tottoli (Büchi company, No. 512). The melting points were not corrected.
  • Optical rotations Polarimeter 241 MC (from Perkin Elmer).
  • IR spectra FT-IR spectrometer 1600 and Paragon 1000 (from Perkin Elmer). The spectra were recorded as KBr pellets or as a film between NaCl plates.
  • NMR spectra JNMR-GX 400 (Jeol, 400 MHz), TMS as internal standard. The coupling constants were specified with an accuracy of 0.5 Hz. The spectra were post-processed with NUTS, 2D version 4.35, Acora NMR, 1994.
  • Mass spectra Mass spectra: Mass Spectrometer 5989 A with 59980 B Particle Beam LC / MS Interface (Hewlett Packard).
  • Analytical HPLC Chromatography pumps L-6200 Intelligent-Pump and L-6000 (Merck-Hitachi), UV-VIS detectors L-4000 and L-7400 (242 and 254 nm, Merck-Hitachi), integrators D -7500 and D-2500 (Merck-Hitachi), columns: LiChroCart ® cartridge system (Merck):
  • LiChrosorb ® Si 60 (5 ⁇ m, 250 x 4 mm with guard column 4 4 mm).
  • Reagents and Solvents All reagents were of commercial quality. Dried and distilled solvents were used for the reactions. For Chromatographic purposes were distilled solvents which were additionally degassed for HPLC.
  • HCl gas was introduced into anhydrous CH 2 C1 2 (1 ml 0.1 mmol 14) over a period of 20 min. Then, with vigorous stirring, enamide 14, dissolved in CH 2 C1 2 (0.5 ml each 0.1 mmol), was slowly added dropwise. The introduction of gaseous HCl was not interrupted and continued for another 10-20 minutes. Excess HCl gas was then removed in a high vacuum at -78 ° for 1 h. A solution of the respective organometallic reagent was then added dropwise to the reaction mixture obtained. After the specified reaction time, hydrolysis (H 2 O) took place at -78 °. After separation of the Phases, the aqueous phase was extracted four times with CH 2 C1 2 , the organic phases with sat.
  • Electrophilic amidoalkylation, general working instructions: 0.158 g (0.6 mmol) 14, 6.6 ml ( 4 eq.)
  • the aqueous phase was i. Vak. concentrated and brought to dryness under high vacuum.
  • N-alkylation of the pyrrolidinylalkane carboxylic acid alkyl esters General procedure A: 179 mg (10 mmol) (S) -r> rxOlidin-2-ylacetic acid methyl ester hydrochloride (S-19-HC1, see preparation example 5), 16.6 mg (0.1 mmol) potassium iodide, 276 mg (2.0 mmol ) Potassium carbonate, 327 mg (1.0 mmol) 4,4-bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl bromide. Response time: 46 h.
  • the reaction mixture was aqueous in a two-phase system consisting of 10 ml dichloromethane, 15 ml water and 3.7 ml Poured potassium hydroxide solution.

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Abstract

Beschrieben werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R?1 bis R7, A1, A2¿, X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind. Diese Verbindungen eignen sich als GABA-uptake-Inhibitoren zur Behandlung von Krankheiten wie beispielsweise Epilepsie.

Description

GABA-uptake-lnhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft GABA-uptake-lnhibitoren mit Pyrrolidinstruktur. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems (ZNS), bei denen GABA- uptake-lnhibitoren eine Rolle spielen, zum Beispiel von Epilepsie und Chorea Huntington.
Epilepsie stellt mit heute weltweit circa 50 Millionen betroffenen Patienten immer noch eine der häufigsten Erkrankungen des Gehirns dar. Aufgrund der großen Verschiedenartigkeit der Anfallsformen und eines bisher immer noch fehlenden ätiologischen Verständnisses beschränken sich die Therapieansätze bis heute auf eine Kontrolle der Symptome, wie zum Beispiel der Unterdrückung der Krampfanfälle.
Die Anfänge einer modernen Therapie gehen auf die Mitte des vergangenen Jahrhunderts zurück, wo anorganische Bromide zur Behandlung von Epileptikern vorgeschlagen wurden. Erst 1912 wurde die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbital entdeckt. Bald darauf wurde das erste Hydantoinderivat als Antiepileptikum eingesetzt. Das 1938 eingeführte Phenytoin, ein Hydantoinderivat, befindet sich ebenso wie Phenobarbital noch heute im Handel und wird bei Grand Mal, einer primär generalisierten Anfallsform der Epilepsie, angewendet.
Ende der 60er Jahre wurde die Liste der Antiepileptika um die Gruppe der Benzodia- zepine erweitert. Als Beispiele seien hier das Diazepam und das Clonazepam genannt.
Die Wirkprinzipien der einzelnen Vertreter sind dabei höchst unterschiedlich. Es stellte sich aber heraus, das ein Hauptansatzpunkt die durch γ-Aminobuttersäure (GABA) vermittelte Hemmung der Erregungsübertragung im ZNS darstellt. Nach fast einem Jahrhundert rein empirischer Entwicklung der Antiepileptika ergaben sich erst in den letzten zwei Jahrzehnten, als man begann, die molekularbiologischen Zusammenhänge zu verstehen, Methoden zur zielgerichteten Entwicklung von Antiepileptika.
In den 50er Jahren wurde die Entdeckung von GABA im Gehirn von Säugetieren und Menschen beschrieben, ohne dass man jedoch schon deren Funktion verstand. Zu dieser Zeit wurde erstmals angenommen, dass GABA im ZNS möglicherweise inhibitorische Funktionen ausübt. 1971 gelang es schließlich, das Vorkommen von GABA-Rezeptoren nachzuweisen. Heute differenziert man GABAA- und GABAB- Rezeptoren, wobei mittlerweile bekannt ist, dass der GABAA-Rezeptor ein lonenkanalprotein ist, das sich aus verschiedenen Untereinheiten zusammensetzt.
Bereits 1968 wurde ein hochaffines GABA-Transportsystem in Rattencortex- schnitten entdeckt, welches für die Wiederaufnahme (uptake) von in den synaptischen Spalt freigesetzem Neurotransmitter und damit für die Beendigung des Neurotransmittersignals sorgt. Die Isolierung eines solchen GABA-Transportproteins gelang erstmals 1978.
Nach neueren Untersuchungen kommen GABA-uptake-Proteine mit 0.1 % der Membranproteine relativ häufig im Nervensystem vor. Inzwischen konnten vier verschiedene Vertreter von Neurotransmitter-Transportproteinen durch Klonierung und heterologe Exprimierung nachgewiesen werden.
Der erste Vertreter dieser Familie, dessen Klonierung ausgehend von cDNA gelang, wurde als GAT-1 bezeichnet. Dieses Protein ist zugleich der erste Neurotransmitter- transporter, der erfolgreich kloniert und exprimiert wurde. Bereits kurze Zeit später erfolgte die Klonierung von humanem GAT-1.
1992 wurden zwei weitere Transportproteine identifiziert, die als GAT-2 und GAT-3 bezeichnet wurden. Von diesen konnte das GAT-3 Protein auch kloniert und exprimiert werden. GAT-2 dürfte im Gehirn von Säugetieren eine eher untergeordnete Rolle spielen. Es findet sich lediglich in der weichen Hirnhaut, sowie in der Leber. Neuronal konnte es bisher nicht nachgewiesen werden. Bei den vierten Vertreter aus der Familie der uptake-Proteine handelt es sich um ein gemeinsames Transportsystem für Betain und GABA, das unter anderem in der Niere vorkommt und als BGT-1 bezeichnet wurde.
Bereits 1975 wurde bei Untersuchungen mit Nipecotinsäure, Guvacin und Arecaidin, Wirkstoffen aus der Bethelnuss (Areca catechu) die inhibierende Wirkung von Nipecotinsäure und Guvacin auf die Wiederaufnahme von GABA entdeckt. Mit den Kenntnissen über die Zusammenhänge bei der GABAergen Neurotransmission ergaben sich neue Strategien in der Therapie der Epilepsie. So ist es zum Beispiel möglich, die neuronale GABA-Transmission durch direkte GABA-Mimetika zu verstärken. GABA selbst ist hierfür nicht geeignet, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Ein Problem der direkten GABA-Mimetika ist, dass sich durch diese eine Toleranz ausbilden kann. Auch verstärken sie die GABAerge Neurotransmission in einer unspezifischen Weise ganz allgemein in den GABAergen Synapsen und nicht nur dort, wo Signale ankommen. Dabei stellen diejenigen Wirkmechanismen einen besonders sinnvollen Therapieansatz dar, die die GABAerge Neurotransmission nur bei Ausschüttung des Transmitters verstärken. Dies kann einerseits durch eine Hemmung des Abbaus des Transmitters und andererseits durch eine Hemmung seiner Wiederaufnahme erreicht werden. Die Entwicklung entsprechender Hemmstoffe für die GABA-Wiederaufnahme hatte ihren Ausgangspunkt bei den bereits erwähnten Verbindungen Nipecotinsäure und Guvacin. Diese können jedoch ähnlich wie GABA die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur sehr schlecht überwinden.
Inzwischen wurden einige Verbindungen in der Literatur beschrieben, die ZNS- gängig sind und zugleich eine beträchtliche Affinität gegenüber GABA-uptake- Proteinen aufweisen. Diese Verbindungen besitzen aber bisher alle nur eine hohe GAT-1 -Selektivität, während Verbindungen, die GAT-3-selektiv sind, auch heute noch im wesentlichen fehlen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit ganz allgemein die Bereitstellung neuer GABA-uptake-Hemmstoffe und insbesondere die Bereitstellung von GABA- uptake-lnhibitoren mit hoher Selektivität gegenüber GAT-3 (oder zumindest hoher Affinität gegenüber GAT-1). Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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worin
R1 bis R7 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem Cι-6- Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heteroaryl, OH, Halogen (insbesondere F und Cl), CN, OR12, SR12, COR12, COOR12, SOR12, SO2R12, NR13R14, CONR13R14, SO2NR13R14, wobei R13 und R14 unabhängig aus H und Cι-3-Alkyl ausgewählt sind und R12 für Cι-6-Alkyl steht; jeweils zwei von R1 bis R7 unter Bildung eines 3- bis 6-gliedrigen Ringsystems, das auch ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, kombiniert sein können; R1 und R2 und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe oder =O ersetzt sein können; und jeweils zwei von R1 bis R7, die sich an benachbarten C-Atomen befinden, durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können;
A1 für (-CR8R9-)n, gegebenenfalls substituiertes C3-6-Cycloalkylen oder eine Kombination dieser Gruppierungen steht, wobei R8 und R9 unabhängig aus H, Cι-6- Alkyl, Halogen, OH, OR12 und NR13R14 ausgewählt sind und für n > 2 R8 und R9 in jeder Gruppierung verschieden sein können und jeweils zwei Gruppen aus R8 und R9 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können und sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen CR8R9 eine Gruppierung -O- oder -CO- befinden kann; und wobei eines von R8 und R9 mit einem von R1 bis R7 unter Bildung einer 5- bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann; und n = 0,1 ,2,3 oder 4 ist; X für COOM oder eine Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen in COOM umgewandelt werden kann, steht, wobei M H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt;
A2 für (-CR10R11-)m steht, wobei R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus H, d. 2-Alkyl und Halogen; wobei für im > 2 die Gruppen R10 und R11 in jeder Gruppierung verschieden sein können, sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen eine Gruppierung — O- oder -S- befinden kann und jeweils zwei Gruppen aus R10 und R11 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können; und wobei eines von R10 und R11 mit einem von R1 bis R9 unter Bildung einer 5- bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann; und m 1 ,2,3, oder 4 ist;
Z ausgewählt ist aus Y3CO, Y2C=CR15 und Y2C=N-O, wobei R15 für H, Cι-3-Alkyl oder Halogen steht und die Gruppen Y unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C6-ι2-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C2-5-Heteroaryl mit bis zu drei aus N, O und S ausgewählten Heteroatomen darstellen, und die Gruppen Y durch eine kovalente Bindung oder durch Gruppierungen, ausgewählt aus -O-, -S-, -NH-, -O-, -CH=CH-, -CH=N-, -CH2- und -CH2CH2-, zwischen Atomen, die unterschiedlichen Gruppen Y angehören, verbunden sein können;
sowie die einzelnen Stereoisomere dieser Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzi- pienten und mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, bei denen die Verstärkung der GABAergen Neurotransmission vorteilhaft ist, insbesondere von Epilepsie, Chorea Huntington und verwandten Störungen des ZNS gerichtet. Auch als Antikonvulsiva, Sedativa, Anxiolytika und Antidepressiva können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Erfolg eingesetzt werden. Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen derselben näher erläutert.
Bedeutungen der Reste R1 bis R7:
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Cι-6 -Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl" soll Gruppen repräsentieren, die unsubstituiert sind oder (bevorzugt einen oder zwei) Substituenten tragen, die insbesondere ausgewählt sind aus OH, Halogen (insbesondere F, Cl, Br und besonders bevorzugt F), CN, NO2 und OR12. Bei den Substituenten kann es sich aber auch (und zusätzlich) um (gegebenenfalls substituierte) Aryl- oder Heteroarylreste (wie im folgenden näher definiert) handeln. Als konkrete Beispiele für die soeben diskutierten Reste R1 bis R7 können Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH2OCH3, CH2OH, Benzyl und Phenethyl genannt werden.
"Gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl" schließt Arylgruppen mit vorzugsweise 6 bis 12 C-Atomen und Heteroarylreste mit 5 bis 12 Ringgliedern, von denen bis zu drei Heteroatome sein können (im allgemeinen ausgewählt aus N, O und S), ein. Diese Aryl- oder Heteroarylreste können unsubstituiert oder (mit vorzugsweise einem bis drei Substituenten) substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für derartige Substituenten sind Cι-3-Alkyl, C2- -Alkenyl, OH, Halogen (insbesondere F, Cl, Br), CN, NO2, OR12 und NR13R14. Als konkrete Beispiele können in diesem Zusammenhang Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyranyl und entsprechende Reste genannt werden, die einem bis drei (vorzugsweise einen) Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, CN, NH2, Dimethylamino und Diethylamino tragen.
Wenn es sich bei R1 bis R7 um Halogen handelt, ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt Fluor. Bevorzugt handelt es sich bei R1, R2 und R7 nicht um Halogen, OR12, SR12 und NR13R14, da in diesen Fällen die Möglichkeit einer Enamin-Bildung besteht.
Beim Rest R12 handelt es sich bevorzugt um Cι-3-Alkyl, insbesondere um Methyl und Ethyl. R13 und R14 sind vorzugsweise identisch und stehen bevorzugt für Methyl und Ethyl. R13 und R14 können jedoch auch eine Alkylengruppe bilden, was z.B. einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinylrest zur Folge hätte.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind R1 bis R6 unabhängig ausgewählt aus H, gegebenenfalls substituiertem C -3-Alkyl, Halogen, OH, CN, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryi mit fünf bis zehn Ringgliedern und einem oder zwei aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, und insbesondere aus Wasserstoff, Cι-3-Alkyl und Phenyl. R7 steht bevorzugt für H. Ganz allgemein ist es bevorzugt, wenn nicht mehr als zwei und insbesondere nicht mehr als ein Rest aus R1 bis R7 von H verschieden ist. Von besonderem Vorteil kann es sein, wenn R1 bis R7 alle Wasserstoff bedeuten.
Jeweils zwei von R1 bis R7 können auch unter Bildung eines 3- bis 6-gliedrigen Ringsystems (bevorzugt eines 5- oder 6-giiedrigen Ringsystems), das auch ein oder mehrere (vorzugsweise ein oder zwei) Heteroatome enthalten kann, kombiniert sein. Bei den Heteroatomen handelt es sich bevorzugt um O, N oder S. Weiter können R und R2 und / oder R3 und R4 und / oder R5 und R6 durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe oder Oxo (=O) ersetzt sein. Bevorzugt ist, falls überhaupt, nur eine derartige Alkyliden- oder Oxogruppe am Ring anwesend. Die an der Alkylidengruppe gegebenenfalls vorhandenen Substituenten (vorzugsweise ein bis drei) sind bevorzugt diejenigen, die oben als Beispiele für Substituenten an Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylresten R1 bis R7 angegeben wurden. Schließlich können jeweils zwei von R1 bis R7, die sich an benachbarten C-Atomen befinden, auch durch eine C-C-Bindung ersetzt sein. Dies führt zu der Anwesenheit von Doppel- bzw. Dreifachbindungen im Ringsystem. In diesem Zusammenhang bevorzugt ist eine Doppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung des Pyrrolidingerüsts. Auch eine Pyrrol-Struktur verdient in diesem Zusammenhang Erwähnung. Wenn A1 für eine Kombination aus (-CR8R9-)n und (gegenenfalls substituiertem) C3-6- Cycloalkylen steht, soll dies bedeuten, dass A1 insbesondere Alkylen-Cycloalkylen, Cycloalkylen-Alkylen und Alkylen-Cycloalkylen-Alkylen darstellen kann. Bevorzugt steht A1 für (-CR8R9-)n. Hinsichtlich der möglichen Bedeutungen von R8 und R9 kann auf die entsprechenden Erläuterungen im Zusammenhang mit den Gruppen R1 bis R7 oben verwiesen werden. Besonders bevorzugte Bedeutungen von R8 und R9 sind H und Cι-3-Alkyl, insbesondere Methyl. Vorzugsweise ist lediglich eines von R8 und R9 von H verschieden und besonders bevorzugt stellen beide Wasserstoff dar. n weist insbesondere den Wert 0,1 oder 2 auf, wobei 1 oder 2 bevorzugt wird. Im letztgenannten Fall sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate der Essigbzw. Propionsäure (für R8, R9 = H). Diese sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
Wenn A1 für gegebenenfalls substituiertes C3-6-Cycloalkylen steht oder dieses umfasst, sind bevorzugte Beispiele für die Cycloalkylengruppe Cyclopropylen, Cyclopentylen und Cyclohexylen. Gegebenenfalls anwesende Substituenten sind bevorzugt aus C -3-Alkyl, Halogen (z. B. F oder Cl) und OH ausgewählt. Vorzugsweise trägt der Cycloalkylenrest jedoch keine Substituenten.
Wenn A1 für (-CR8R9-)n steht oder dieses umfasst, können für n > 2 R8 und R9 sowohl untereinander als auch in jeder Gruppierung CR8R9 verschieden sein. Weiter können in diesem Fall jeweils zwei Gruppen aus R8 und R9 an benachbarten C- Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein (was z. B. zu einem Derivat der Acrylsäure führen kann) und es kann sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen CR8R9 eine Gruppierung -O- oder -CO- befinden, wenngleich dies nicht bevorzugt ist. Schließlich kann eines von R8 und R9 (vorzugsweise an einem direkt an den Ring gebundenen Kohlenstoffatom befindlich) mit einem von R1 bis R7 (bevorzugt R5, R6 oder R7) unter Bildung einer 5- bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein. Diese Ringstruktur kann gesättigt oder ungesättigt sein und auch ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise aus O, N und S ausgewählt, enthalten. In der allgemeinen Formel (I) steht X für COOM oder eine Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen in COOM umgewandelt werden kann. Unter den letztgenannten Gruppen befinden sich beispielsweise Ester, Nitril und Salze. Bevorzugt steht M für Wasserstoff sowie entsprechende Kationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium sowie Ammonium. H und Na werden als Bedeutungen für M noch mehr bevorzugt, wobei die am meisten bevorzugte Bedeutung für M Wasserstoff ist.
A2 in der obigen allgemeinen Formel (I) steht für (-CR10R11-)m, wobei R10 und R11 vorzugsweise H, Methyl, Ethyl und Halogen (insbesondere F oder Cl) bedeuten. Vor- zugsweise ist lediglich eines von R10 und R11 von H verschieden und besonders bevorzugt stehen R10 und R11 beide für Wasserstoff. Wenn R10 und/oder R11 Halogen darstellen, sollte sich das Halogen nicht an dem dem N-Atom benachbarten C-Atom befinden (Gefahr der Enamin- oder Iminiumionbildung). m hat vorzugsweise den Wert 2 oder 3, wobei 2 besonders bevorzugt wird. Wenn m > 2 können die Gruppen R10 und R11 sowohl untereinander als auch in jeder Gruppierung CR10R11 verschieden sein. Insbesondere für m > 2 können zwei benachbarte Gruppierungen CR10R11 durch eine Gruppierung -O- oder -S- getrennt sein und jeweils zwei Gruppen aus R10 und R11 an benachbarten C-Atomen können durch eine C-C- Bindung ersetzt sein, was zu einer Doppel- (oder Dreifach-)Bindung führt. Auch in diesen Fällen sollte das dem N-Atom benachbarte C-Atom frei von Strukturelementen sein, die in einer Enamin- bzw. Iminiumionstruktur resultieren (können). Schließlich kann eines von R10 und R11 (vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom befindlich, das an N gebunden ist) mit einem von R1 bis R9 (vorzugsweise mit einem von R1, R2, R7, R8 und R9) unter Bildung einer 5- bis 7- gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein, wobei diese Ringstruktur gesättigt oder ungesättigt sein kann und auch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N und S, zusätzlich zu dem Ring-Stickstoffatom enthalten kann.
Wenn Z für Y3CO steht, sind die Gruppen Y vorzugsweise identisch. Weiter sind bevorzugte Bedeutungen für Y gegebenenfalls substituiertes Phenyl sowie gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furanyl und Pyrrolyl. Besonders bevorzugt ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Wenn Substituenten vorhanden sind, übersteigt deren Zahl bevorzugt 3 und insbesondere 2 nicht, wobei (nur) ein Substituent noch bevorzugter ist. Bevorzugte Substituenten sind aus C1-3-Alkoxy, Cι-3-Alkyl, Halogen, OH, NO2, CN und NR13R14 ausgewählt. Konkrete Beispiele für derartige Substituenten sind Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, F, Cl, NH2, Dimethylamino und Diethylamino. Ein besonders bevorzugter Substituent ist Cι-3-Alkoxy, insbesondere Methoxy. Im Falle eines Phenylrings befindet sich diese Gruppierung bevorzugt in der 2- und/oder 4-Stellung, noch bevorzugter in der 4-Stellung.
Wenn Z für Y2C=CR15 steht, sind die beiden Gruppen Y ebenfalls vorzugsweise identisch. Weiter sind bevorzugte Bedeutungen für Y in diesem Fall gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern und einem oder zwei aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen. Hinsichtlich der gegebenenfalls anwesenden Substituenten kann auf die obigen Ausführungen hinsichtlich der Gruppen Y verwiesen werden. Wenn Y für Phenyl steht, trägt der Phenylring vorzugsweise keine Substituenten. Wenn Y für Heteroaryl steht, handelt es sich bei Y bevorzugt um gegebenenfalls substituiertes Thienyl, insbesondere um 3-Methyl-2-thienyl.
R15 steht bevorzugt für H oder Methyl, noch bevorzugter für H.
Wenn Z für Y2C=N-O steht, sind die beiden Gruppen Y vorzugsweise ebenfalls identisch. Hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen für Y kann auf die obigen Ausführungen hinsichtlich der bevorzugten Gruppen Y für die anderen Bedeutungen von Z Bezug genommen werden.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen die verschiedenen Gruppen insbesondere die folgenden Bedeutungen auf:
R1 bis R7: Wasserstoff;
A1: -CH2- oder -CH2CH2-, ebenso wie -CH=CH-;
X: COOH;
A2: -CH2CH2-;
Z: (C6H5)2C=CH-,(3-Methyl-2-thienyl)2C=CH- und (4-CH3O-C6H4)3CO-.
Die vorliegende Erfindung schließt auch die einzelnen Isomere (Enantiomere, Diastereomere, gegebenenfalls cis/trans-lsomere) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein. Hierzu ist darauf hinzuweisen, dass unabhängig von der Bedeutung der einzelnen Reste in der allgemeinen Formel das R7 und A1-X tragende Kohlenstoffatom ein chirales Zentrum ist, so dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest als Enantiomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll sowohl die einzelnen Enantiomeren als auch Razemate dieser Verbindungen einschließen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswert hohe Selektivität gegenüber GAT-3 und/oder GAT-1 auf und können demgemäß zur Behandlung von Krankheitszuständen eingesetzt werden, in denen diese Transportproteine eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Epilepsie und Chorea Huntington zu erwähnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vorstufen derselben können nach herkömmlichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren oder in Analogie zu derartigen Verfahren hergestellt werden. Einige dieser Verfahren sollen im folgenden kurz dargestellt werden. Einzelne Isomere (Enantiomere) können neben einer üblichen Trennung (z. B. durch Razematspaltung) auch über Verfahren hergestellt werden, die sich chiraler Auxiliarien bei der Herstellung bedienen. Beispiele für derartige Verfahren werden ebenfalls im folgenden kurz skizziert.
Reaktionsschema 1
Figure imgf000013_0001
Die Synthese von rac-3 erfolgt durch Reaktion von 1 mit Malonsauremonoethylester (2) nach der Vorschrift von H. Fukawa et al., Chem. Letters, 1982, 231-232
Verbindung rac-3 ist außerdem durch katalytische Hydrierung von 4 mit Pt-C als Katalysator nach folgender Vorschrift zugänglich: Clemo, Melrose, J. Chem. Soc, 1942, 424
i ,∞OEκ 'C' "2 ^ ^ .COOEt
N ^ N
' EtOH, HOAc ι
H H rac-3 Reaktionsschema 2
Figure imgf000014_0001
5 6
Figure imgf000014_0002
Die Verbindung rac-9 kann ausgehend von Pyrrol-2-carbaldehyd 5 nach dem in Reaktionsschema 2 gezeigten dreistufigen Verfahren synthetisiert werden. Das Kondensationsprodukt 7 wird durch Reaktion von 5 mit 6 nach der Vorschrift von Ch. Robinson, L. J. Wiseman, J. Leonhard, C. D. Slater, Tetrahedron, 1989, 45, 4103-4112 erhalten. Anschließende katalytische Hydrierung, Esterhydrolyse und Decarboxylierung nach der Vorschrift von Clemo et al., J. Chem. Soc, 1950, 1140 führt zu rac-9.
Reaktionsschema 3
Figure imgf000014_0003
rac-10 rac-11 rac-12
Figure imgf000014_0004
Die N-substituierten Aminosäuren rac-12 können in Analogie zu bekannten Verfahren ausgehend von den Aminosäurestern rac-10 durch Alkylierung mit einem geeigneten Elektrophil und anschließende Esterhydrolyse synthetisiert werden K E Andersen et al , J Med Chem 1993, 36, 1716-1725 T G M Dhar et al , J Med Chem 1994, 37, 2334-2342
Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen
A) Zur Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen können z B die Razemate der Aminosäureester rac-11 nach bekannten Verfahren unter Verwendung chiraler enantiomerenremer Säuren in ihre Enantiomere gespalten werden Hydrolyse der so erhaltenen enantiomerenreinen Ester 11 nach den bereits bei den Razematen beschriebenen Verfahren fuhrt zu den enantiomerenreinen Aminosäuren 12
B) Erfindungsgemaße Verbindungen können zudem nach spezieilen Verfahren in enantiomerenremer Form dargestellt werden Die Reaktionen der folgenden Reaktionsschemata 4 bis 8 werden unten in den Ausfuhrungsbeispielen naher erläutert
Pyrrolidin-2-ylessigsäure-Grundkörper Reaktionsschema 4
Figure imgf000015_0001
Reaktionsschema 5
Figure imgf000016_0001
16 S-18-HCI
S-19-HCI
Figure imgf000016_0002
R-20 R-21
Pyrrolidin-2-yipropansäure-Grundkörper Reaktionsschema 6
Figure imgf000016_0003
S-22 S-23 3-24
Darstellung durch spiegelbildliche Reaktionssequenz analog zu oben
Figure imgf000016_0004
R-24 Reaktionsschema 7
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
Reaktionsschema 8
Figure imgf000019_0001
Beispiele
Allgemeine Angaben zu den chemischen Untersuchungen
Schmelzpunkte: Schmelzpunktsapparatur nach Dr. Tottoli (Fa. Büchi, Nr. 512). Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Optische Drehungen: Polarimeter 241 MC (Fa. Perkin Eimer).
IR-Spektren: FT-IR Spektrometer 1600 und Paragon 1000 (Fa. Perkin Eimer). Die Aufnahme der Spektren erfolgte als KBr-Preßling bzw. als Film zwischen NaCl-Platten. NMR-Snektren: JNMR-GX 400 (Fa. Jeol, 400 MHz), TMS als interner Standard. Die Kopplungskonstanten wurden mit einer Genauigkeit von 0.5 Hz angegeben. Die Nachbearbeitung der Spektren erfolgte mit NUTS, 2D Version 4.35, Acora NMR, 1994. Massenspektren: Mass Spectrometer 5989 A mit 59980 B Particle Beam LC/MS Interface (Fa. Hewlett Packard).
Dünnschichtchromato graphie : DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254 (Fa. Merck). Die Detektion erfolgte im UN (254 nm) oder durch Verwendung eines Cer-(IV)-Ammoniummolybdat- Tauchreagenzes (5 % (ΝH )xMo7O24 und 0.2 % Ce(SO4)2, gelöst in 5 % wäßriger H2SO4). Die Detektion erfolgte durch anschließendes Erhitzen.
Säulenchromatographie (SC): Flash-Chromatographie t113l auf Kieselgel 60 (Korngröße 0.040 - 0.063 mm, Fa. Merck).
Analytische HPLC: Chromatographie Pumpen L-6200 Intelligent-Pump und L-6000 (Fa. Merck- Hitachi), UV-VIS Detektoren L-4000 und L-7400 (242 bzw. 254 nm, Fa. Merck-Hitachi), Integratoren D-7500 und D-2500 (Fa. Merck-Hitachi), Säulen: Kartuschensystem LiChroCart® (Fa. Merck):
A) LiChrospher® Si 60 (5 μm, 250 x 4 mm mit Vorsäule 4 x 4 mm)
B) LiChrosorb® Si 60 (5 μm, 250 x 4 mm mit Vorsäule 4 4 mm).
Präparative HPLC: Chromatographie Pumpe L-6000 (Fa. Merck-Hitachi), UV-VIS Detektor L- 4000 (242 bzw. 254 nm, Fa. Merck-Hitachi), Integrator D-2000 (Fa. Merck-Hitachi), Säule: Hibar Fertigsäule RT (Fa. Merck) LiChrosorb® Si 60 (7 μm, 250 x 25 mm).
Reagenzien und Lösungsmittel: Alle Reagenzien waren von handelsüblicher Qualität. Für die Reaktionen wurden getrocknete und destillierte Lösungsmittel verwendet. Für chromatographische Zwecke wurden destillierte, für die HPLC zusätzlich entgaste Lösungsmittel verwendet.
Reaktionsbedingungen: Die Reaktionen wurden, soweit nicht anders angegeben in ausgeheizten
Glasgeräten unter N2-Atmosphäre durchgeführt.
Bei der Beschreibung der Versuche wurden folgende Abkürzungen verwendet:
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0.]un-7-decen
DIB AH Diisobutylaluminiumhydrid
DIPEA Diisopropylethylamin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
Ether Diethylether
THF Tetrahydrofuran
TMEDA N,N,N ',N '-Tetramethylethylendiamin i. Vak. im Vakuum
Herstellungsbeispiel 1
(lS,5R)-l-(2,5-Dihydropyrrol-l-ylcarbonyl)-5,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1] octan-2-on (13)
Figure imgf000022_0001
13
3.79 g (14.4 mmol) (lS,5R)-5,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-2-on-l-carbonsäure wurden in 60 ml CH2C12 suspendiert, auf 0 °C abgekühlt und mit 1.78 g (14.5 mmol) Oxalyl chlorid versetzt. Anschließend wurde unter starkem Rühren DMF (10 Tropfen) zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde der Kolben eine Stunde mit einem Stickstoffstrom gespült, um HC1 zu entfernen. Nach Abkühlung der Lösung auf 0 °C erfolgte Zugabe von 3.54 g (2.5 eq.) Triethylamin, sowie von 1 g (14.4 mmol) 3-Pyrrolin. Daraufhin wurde der Ansatz auf Raumtemperatur gebracht und 12 h gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml CH2C12 verdünnt, mehrmals mit 0.5 N HC1 gewaschen, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) und Umkristallisation aus Petrolether / Ethylacetat (7/3) ergab 3.254 g (86%) farblose Kristalle; Schmp.: 108 °C. [α] ∞ = + 97.9 (c =
0.65, CHC13). - Η NMR (CDCI3, 0 °C): δ = 0.91 (s, 3 H, CH3), 1.09 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 3 H, CH3), 1.86-1.97 (m, 2 H, CH2CH2), 2.27 (dt, J= 11.0/5.1 Hz, 1 H, CH2CH2), 2.43 (ddd, J= 13.9/11.0/5.9 Hz, 1 H, CH2CH2), 3.94 (d, J= 11.3 Hz, 1 H, CH2O), 4.15 (dd, J= 11.3/2.2 Hz, 1 H, CH2O), 4.12-4.18 (m, 1 H, NCH2), 4.23 (ddd, J= 13.9/4.4/2.2 Hz, 1 H, NCH2), 4.39 (ddd, J= 13.9/5.1/2.2 Hz, 1 H, NCH2), 4.56 (ddd, J= 16.9/5.1/2.2 Hz, 1 H, NCLI2), 5.75 (ddd, J= 6.6/4.4/2.2 Hz, 1 H, HC=), 5.85 (ddd, J= 6.6/4.4/2.2 Hz, 1 H, HC=). Herstellungsbeispiel 2
(lS,5R)-l-(2,3-Dihydropyrrol-l-ylcarbonyl)-5,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1] octan-2-on (14)
Figure imgf000023_0001
14
Eine Mischung aus 1.0 g 13 (3.8 mmol) und 15 mg Hydridotetrakis(triphenylphosphin)rhodium gelöst in 4 ml abs. Xylol wurde 44 h bei 140 °C in einem verschlossenen Druckrohr gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, eingeengt, säulenchromatographisch (Petrolether / Ethylacetat / Ethyldimethylamin = 80/20/1) gereinigt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 700 mg (70%); farblose Kristalle; Schmp.: 105 °C. [α] ∞ = + 46.3 (c
= 0.68, CHC13). - Η NMR ([D5]Nitrobenzol, 130 °C): δ - 0.91 (s, 3 H, CH3), 1.07 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.80-2.00 (m, 2 H, CH2CH2), 2.18-2.33 (m, 1 H, CH2CH2), 2.45-2.70 (m, 3 Η, NCΗ2CH2, CΗ2CH2), 3.89-3.96 (m, 2 Η, NCΗ2), 3.99 (d, J= 11.0 Hz, 1 H, CH2O), 4.19 (dd, J= 11.0/2.2 Hz, 1 H, CH2O), 5.11-5.20 (m, 1 H, NCH=CH), 6.71-6.79 (m, 1 Η, NCΗ=).
Herstellungsbeispiel 3
(a) Elektrophile α-Amidoalkylierung, allgemeine Arbeitsvorschrift
Bei -85 °C wurde über einen Zeitraum von 20 min HCl-Gas in wasserfreies CH2C12 (1 ml je 0.1 mmol 14) eingeleitet. Unter starkem Rühren wurde daraufhin langsam Enamid 14, gelöst in CH2C12 (0.5 ml je 0.1 mmol) zugetropft. Dabei wurde die Einleitung von gasförmigem HCl nicht unterbrochen und weitere 10 - 20 min fortgeführt. Anschließend wurde überschüssiges HCl-Gas 1 h am Hochvakuum bei -78 ° entfernt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde daraufhin tropfenweise mit einer Lösung des jeweiligen metallorganischen Reagenzes versetzt. Nach der jeweils angegebenen Reaktionszeit erfolgte bei -78 ° Hydrolyse (H2O). Nach Trennung der Phasen wurde die wäεsrige Phase viermal mit CH2C12 extiahiert, die organischen Phasen mit ges.
NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.
(b) Herstellung von
(l,l-Dimethylethyl)-{(2S)-N-[(2S,5R)-5,8,8-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-l-yl- carbonyl]pyrrolidin-2-yl}acetat (16) und
(l,l-Dimethylethyl)-{(2R)-N-[(iS,5R)-5,8,8-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-l-yl- carbonyl]pyrrolidin-2-yl}acetat (17)
Figure imgf000024_0001
16 17
Darstellung des Reagenzes:
Einer Lösung von 315 μl (2.4 mmol) Diisopropylamin in 2.4 ml wasserfreiem THF wurden bei - 78 °C 1.5 ml (2.4 mmol) «-Butyllithium (1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach 30 min Rühren erfolgte die Zugabe von 320 μl (2.4 mmol) tert-Butylacetat. Es wurde weitere 40 min gerührt und dabei bis auf -30 °C erwärmt. Danach wurden 2.4 ml (2.4 mmol) Diethyl-aluminiumchloridlsg. (1 M in Hexan) zugegeben und abermals 20 min gerührt. Es wurde die gesamte Menge des Reagenzes eingesetzt.
Elektrophile -Amidoalkylierung, allgemeine Arbeitsvorschrift: 0.158 g (0.6 mmol) 14, 6.6 ml (= 4 eq.) metallorganisches Reagenz (s.o.), 16 h, -78 °C. SC (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) lieferte 203 mg (89.1 %) 16 und 17 als Diastereomerengemisch. HPLC-Analytik (Säule B; Heptan / Ethylacetat = 80/20; 1.5 ml/min): 16: tret = 16.1 min, 81.2%; 17: tret = 20.4 min, 18.8%. Die Trennung erfolgte durch präpaiative HPLC (:t He cj / Ethylacetat = 82/18; 13.5 ml/mϊ ; 16: tret = 33.8 min; 17: tre, = 43.6 min).
16: Ausbeute: 154 mg (67.6 %); farblose Kristalle, Schmp.: 135 °C. - [α] ^° = + 18.2 (c = 1.07, CHC13). - Η NMR (CDC13, 20 °C): δ = 0.88 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.43 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.63-1.69 (m, 1 H, NCH2CH2CH2), 1.74-1.96 (m, 4 Η, NCΗ2CH2CH2, CΗ2CH2), 2.14-2.24 (m, 2 Η, CH2CH2), 2.31-2.43 (m, 2 Η, CH2CΗ2, CH2COO), 2.85 (dd, J= 15.5/3.8 Hz, 1 H, CH2COO), 3.21 (td, J= 9.5/6.5 Hz, 1 H, NCH2), 3.72 (ddd, J= 9.5/7.3/2.4 Hz, 1 H, NCH2), 3.91 (d, J= 11.0 Hz, 1 H, CH2OCO), 4.12 (dd, J= 11.0/2.2 Hz, 1 H CH2OC=O), 4.42 (qd, J= 8.1/3.8 Hz, 1 H, NCHC).
17: Ausbeute: 36 mg (15.8 %); farblose Kristalle, Schmp.: 89 °C. - [α] ∞ = + 56.6 (c = 1.1, CHCI3). - Η NMR ([D5]Nitrobenzol, 140 °C): δ = 0.88 (s, 3 H, CH3), 1.07 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.51 (s, 9 H, C(CH3)3), 1.82-2.06 (m, 6 H, NCH2CH2CH2, CΗ2CH2), 2.26 (ddd, J= 15.0/10.0/5.6 Hz, 1 H, CH2CH2), 2.35 (dd, J= 15.6/9.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.61- 2.72 (m, 1 H, CH2CH2), 3.18 (dd, J= 15.6/3.7 Hz, 1 H, CH2COO), 3.43-3.50 (m, 1 H, NCH2), 3.62 (dt, J= 10.6/6.9 Hz, 1 H, NCH2), 3.92 (d, J= 11.1 Hz, 1 H, CH2OC=0), 4.17 (dd, J= 11.1/2.0 Hz, 1 H, CH2OOO), 4.60-4.67 (m, 1 H, NCHC).
Herstellungsbeispiel 4
(S)-2-Pyrrolidinessigsäure (S-18-HCl)
Figure imgf000025_0001
S-18-HC1
325 mg (0.87 mmol) 16 wurden in 4 ml conc. Essigsäure gelöst, mit 6 ml HCl conc. versetzt und im Druckrohr 24 h auf 160 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend vorsichtig auf 15 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit CH2C12 extahiert. Die vereinigten CH2C12-Extrakte wurden getrocknet (MgSOa) und i. Vak eingeengt Die Ausbeute an Auxiliar betrug 131 mg (71
%). Die wässrige Phase wurde i. Vak. eingeengt und am Hochvakuum zur Trockene gebracht.
Die Ausbeute an Pyrrolidinessigsäurehydrochlorid betrug 102 mg (70.8 %). Zur Bestimmung von
Drehwert und Schmelzpunkt wurde aus Aceton/ Methanol/Et20 umkristallisiert. Farblose
Kristalle, Schmp.: 173-175 °C, [α] = + 19.1
(c = 1.2, H2O) Lit: [T. Govindachari, T. Rajagopalan, N. Viswanathan, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 , 1974, 1161-1165. ] 175-176 °C, [α] ^8 = + 19.3 (c = 1.74, H2O). -
Η NMR (CD3OD, 20 °C): δ = 1.66-1.79 (m, 1 H, NCH2CH2CH2), 1.92-2.16 (m, 2 Η,
NCΗ2CH2CH2), 2.21-2.32 (m, 1 Η, NCΗ2CΗ2CH2), 2.74-2.92 (m, 2 Η, CΗ2COO), 3.26-3.34 (m,
2 H, NCH2), 3.79-3.89 (m, 1 H, NCHC).
Herstellungsbeispiel 5
(S)-PyrroIidin-2-ylessigsäuremethylesterhydrochlorid (S-19-HC1)
1.2 ml Methanol wurden bei 0 °C tropfenweise mit 0.3 ml (4.2 mmol) Thionylchlorid versetzt. Daraufhin wurden 173 mg (1.05 mmol) (S)-Homoprolinhydrochlorid (S-18-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 4) zugegeben. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde am Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 176 mg (93.8 %) farblose Kristalle. Schmp.: 53 °C. [α] p = + 3.3 (c = 1.2, CHC13) Lit.: [T. Govindachari, T. Rajagopalan, N. Viswanathan, J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I 1974, 1161-1165.] [α] ∞ = + 3.4 (c = 2.0, CHC13)]. - MS (70 eV); m/z (%):
143 (33) [M+], 128 (29), 115 (53), 110 (100).
Herstellungsbeispiel 6
(R)-l-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylessigsäuremethylester (R-21)
Die Darstellung erfolgte nach Lit. (J.-M. Casal, A. Fürst, W. Meier, He/v. Chim. Acta 1976, 59,1917-1924.) ausgehend von 249 mg (1 mmol) (R)-l-Benzyloxycarbonylprolin (R-20) über (R)-2-Diazoacetylpyrrolidin- 1 -carbonsäurebenzylester. Ausbeute: 113 mg (4( >.8%); farbloses Öl
Herstellungsbeispiel 7
(S)-N-Benzyloxycarbonylprolinmethylester (S-22)
Die Darstellung erfolgte nach Lit.: R. Nurdinov. E. Liepin'sh, I. Kalvin'sh, Chem. Heterocycl. Compd. 1993, 29, 1352- 1357. Ansatzgröße: 15 mmol (2.48 g); Ausbeute: 3.79 g (96%); farbloses Öl.
Herstellungsbeispiel 8
(R)-N-Benzyloxycarbonylprolinmethylester (R-22)
Die Darstellung erfolgte analog der Arbeitsvorschrift für S-22. Ansatzgröße: 9.17 mmol (1.52 g); Ausbeute: 2.31 g (96%); farbloses Öl.
Herstellungsbeispiel 9
(2£ -3-[(2S)-l-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]acrylsäuremethylester und (2Z)-3-[(2S)-l-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]acryIsäuremethylester (S-24)
Die Darstellung erfolgte nach Lit. [R. Grote, A. Zeeck, J. Stümpfel, H. Zähner, Liebigs Ann. Chem. 1990, 29, 525-530; T. Sato, K.Tsujimoto, K. Matsubayashi, H. Ishibashi, M. Ikeda, Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2308-2312. ]
Einer Lösung von 2.346 g (8.92 mmol) S-22 in 50 ml Toluol wurde über 15 min bei -60 °C 18 ml DIBAH-Lsg. (1 M in Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei -60 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in 1 N HCl und Et2O aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et2O extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand (2.07 g) wurde in 35 ml Acetonitril gelöst und mit 454 mg (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl sowie mit 1.86 ml (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) DIPEA versetzt. Anschließend wurden 1.73 ml (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, daraufhin i. Vak. eingeengt, .1. Et2O und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Et20 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. SC (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) lieferte 1.88 g (72.9%) eines farblosen Öls.
Herstellungsbeispiel 10
(2£)-3-[(2R)-l-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]acrylsäuremethylester und (2Z)-3- [(2R)- 1 -(Benzyloxycarbonyl)py rroIidin-2-y 1] acrylsäuremethy lester (R-24)
Die Darstellung erfolgte analog der Arbeitsvorschrift für S-24. Ansatzgröße: 7.03 mmol (1.85 g); Ausbeute: 1.48 g (72.8%); farbloses Öl.
Herstellungsbeispiel 11
(S)-ProIinmethylesterhydrochlorid (S-25-HCl)
Die Darstellung erfolgte nach Lit.: D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990, 46, 5325- 5332; J. Pastuszak, J. Gardener. J. Singh und D. Rieh. J. Org. Chem. 1982, 47, 2982-2987. Ansatzgröße: 43.5 mmol (5.02 g); Ausbeute: 6.8 g (94%); Schmp.: 72 °C (Lit: 73 °C).
Herstellungsbeispiel 12
(Ä)-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HCl)
Die Darstellung erfolgte nach Lit.: D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990, 46, 5325- 5332; j. Pastuszak, J. Gardener. J. Singh und D. Rieh, J. Org. Chem. 1982, 47, 2982-2987. Ansatzgröße: 43.5 mmol (5.02 g); Ausbeute: 7.0 g (97%); Schmp.: 71 °C (Lit. 73 °C). Herstellungsbeispiel 13
2-[(Trismethoxyphenyl)methoxy]ethylbromid (R-Br c)
Figure imgf000029_0001
R-Br c
Einer Lösung aus 1.05 g (3 mmol) Tris-(4-methoxyphenyl)methanol in 5 ml Benzol wurde 50 μl H2S04 conc. zugetropft und das Reaktionsgemisch 5 min auf 65 °C erhitzt. Nach Zugabe von 318 μl (4.5 mmol) Bromethanol rührte das Reaktionsgemisch weiter 60 min bei RT. Danach wurde es in Et20 und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase dreimal mit Et20 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und i. Vak. eingeengt. SC (Petrolether / Et20 = 9/1) des öligen Rückstandes ergab 464 mg (33.8%) eines farblosen Öls. Daneben konnten 564 mg (53.7%) Tris(4- methoxyphenyl)methanol zurückgewonnen werden.
'H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 3.37-3.46 (m, 4 H, NCH2CH20), 3.79 (s, 9 H, OCH3), 6.81-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.32-7.37 (m, 6 H, aromat. H).
Beispiel 1
(a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester
Allgemeine Arbeitsvorschrift A
Einer Suspension aus dem Hydrochlorid des jeweils angegebenen Pyrrolidinylalkancarbon- säurealkylesters (1 Äquiv.), 0.1 Äquiv. Kaliumiodid und 2 Äquiv. Kaliumcarbonat in Aceton (1.5 ml/mmol) wurde 1 Äquiv. des jeweils angegebenen Bromids gelöst in Aceton (1 ml/mmol) zugetropft. Die Mischung wurde die jeweils angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser und CH2C12 aufgenommen, dreimal mit CH2C12 extrahiert, getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift B
Eine Lösung des jeweils angegebenen Cbz-geschützten Aminosäurealkylesters (= 1 Äquiv.) in MeOH (0.1 M) wurde mit einer Spatelspitze Pd/C versetzt und bei Normaldruck (Luftballon) unter H2-Atmosphäre 1 h bei RT gerührt. Nach Abfiltration des Katalysators wurde i. Vak. eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 1 Äquiv. Kaliumcarbonat und 0.1 Äquiv. Kaliumiodid in Aceton (1.5 ml/mmol) suspendiert. Anschließend wurde 1 Äquiv. des jeweils angegebenen Bromids gelöst in Aceton (1 ml/mmol) zugetropft. Die Mischung wurde die jeweils angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser und CH2C12 aufgenommen, dreimal mit CH2C12 extrahiert, getrocknet (MgSO4) und i. Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.
(b) (S)-N-(4,4-DiphenyIbut- -en-l-yl)py-**olidin-2-carbo-ιsäuremethylester (S-27a)
Figure imgf000031_0001
S-27a
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 497 mg (3 mmol) L-Prolinmethylesterhydrochlorid (S-25-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 11), 49.8 mg (0.3 mmol) Kaliumiodid, 829 mg (6 mmol)
Kaliumcarbonat, 861 mg (3 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 46 h.
Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 527 mg (52.4 %) eines farblosen Öls.
[α] ∞ = -35.7 (c = 2.79, CHC13). - Η NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.70-1.85 (m, 1 H, NCH2CH2),
1.85-1.96 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 2.02-2.14 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.27-2.37 (m, 3 Η, NCΗ2,
=CCH2CH2N), 2.49-2.57 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 2.81 (dt, J= 11.5/8.1Ηz, 1 H, =CCH2CH2N),
3.11 (td, J= 8.1/3.0 Hz, 1 H, NCH2), 3.16 (dd, J= 8.7/5.9 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.68 (s, 3 H,
OCH3), 6.08 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, =CH), 7.15-7.40 (m, 10 H, aromat. H).
(c) (R)-N-(4,4-Dipheny:but-3-en-l -y l)py-roIidin-2-carb nsäuremethy lester (R-27a)
Figure imgf000032_0001
R-27a
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 359 mg (2.17 mmol) D-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 12), 36 mg (0.217 mmol) Kaliumiodid, 600 mg (4.34 mmol) Kaliumcarbonat, 623 mg (2.17 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 350 mg (48.1 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-27a überein. [α] ^° = +34.9 (c = 1.72, CHC13).
(d) (S)-N-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
(S-27c)
Figure imgf000032_0002
S-27c N- Alkylierung der Pyrrolidin lalkanoarbon äurealkyle tei :
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 248 mg (1.5 mmol) L-Prolinmethylesterhydrochlorid (S-25-HC1. siehe Herstellungsbeispiel 11), 24.9 mg (0.15 mmol) Kaliumiodid, 415 mg (3 mmol) Kaliumcarbonat, 686 mg (1.5 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit: 40 h. Säulenchromatographische Reinigung (Ether / Petrolether = 7/3) ergab 285 mg (37.6 %) eines farblosen Öls. [α] ^° = -29.6 (c = 1.05, CHC13). - 'H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.73-1.81 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.81-1.93 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 2.02-2.14 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.43 (q, J = 8.7 Hz, 1 H, NCH2). 2.73 (dt, J= 12.6/6.3 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 2.95 (dt, J= 12.6/6.3 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 3.09-3.16 (m, 1 Η, NCΗ2), 3.21 (t, J= 6.3 Hz, 2 H, OCH2CH2N), 3.26 (dd, J = 8.9/5.8 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.65 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, OCH3), 6.79-6.83 (m, 6 H, aromat. H), 7.29-7.34 (m, 6 H, aromat. H).
(e) (R)-N-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
(R-27c)
Figure imgf000033_0001
R-27c
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 331 mg (2.0 mmol) D-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 12), 33.2 mg (0.2 mmol) Kaliumiodid, 553 mg (4.0 mmol) Kaliumcarbonat, 914 mg (2.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit: 40 h. Säulenchromatographische Reinigung (Ether / Petrolether = 7/3) ergab 395 mg (39.1 %) eines farblosen Öls. Die unaHischen Daten {ln NMR, lR, MS) der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-27c überein. [α] j° = + 30.5 (c = 1.75, CHC13).
(f) (S)-[l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-yl]essigsäuremethylester (S-28a)
Figure imgf000034_0001
S-28a
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 176 mg (0.983 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäure- methylesterhydrochlorid (S-19-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 5), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 304 mg (2.2 mmol) Kaliumcarbonat, 287 mg (1 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 218 mg (63.5 %) eines farblosen Öls.
[α] ∞ = - 62.5 (c = 3.35, CHC13). - >H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.49-1.59 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.62-1.80 (m, 2 Η, NCΗ2CH2), 1.94-2.05 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.11 (dt, J= 8.2/9.0 Hz, 1 H, NCH2), 2.26 (dd, J= 14.9/9.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.28-2.35 (m, 3 H, =CCH2CH2N), 2.60 (dd, J= 14.9/4.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.70-2.79 (m, 1 H, NCHC), 2.80-2.88 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.02 (ddd, J= 9.3/7.5/3.1 Hz, 1 H, NCH2), 3.64 (s, 3 H, OCH3), 6.10 (t, J= 7.0 Hz, 1 H, =CH), 7.16-7.40 (m, 10 H, aromat. H). (g) (R)-[l-(4,4-DiphenyIbut-3-en-l- l)pyrrolidin-2->l]essigsäuremethylester (R-28a)
Figure imgf000035_0001
R-28a
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 227 mg (0.82 mmol) (R)-l-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremethylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 13.6 mg (0.082 mmol) Kaliumiodid, 113 mg (0.82 mmol) Kaliumcarbonat, 235 mg (0.82 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en- 1-ylbromid. Reaktionszeit: 47 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 175 mg (61.1 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28a überein. [α] 2° = + 61.2 (c = 1.49, CHC13).
(h) (S)- { 1 - [4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l -yl] pyrrolidin-2-yl} essigsaurem ethylester (S-28b)
Figure imgf000035_0002
S-28b
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester: Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 179 mg (1 0 mmol) (S)-r>rxOlidin-2-ylessigsäuremethyl- - esterhydrochlorid (S-19-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 5), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 276 mg (2.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1.0 mmol) 4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 159 mg (40.8 %) eines farblosen Öls. [α] 2o = - 60.2 (c = 0.99, CHC . - Η NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.49-1.57 (m, 1 H, NCH2CH2),
1.67-1.76 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 1.96-2.03 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.02 (s, 3 Η, -CΗ3), 2.04 (s, 3 H, -CH3), 2.13 (td, J= 8.7/8.4 Hz, 1 H, NCH2), 2.25 (dd, J= 14.8/8.8 Hz, 1 H, CH2COO), 2.28-2.36 (m, 3 H, =CCH2CH2N), 2.62 (dd, J= 14.8/4.4 Hz, 1 H, CH2COO), 2.70-2.78 (m, 1 H, NCHC), 2.81-2.89 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.04 (ddd, J= 10.0/7.4/3.3 Hz, 1 H, NCH2), 3.66 (s, 3 H, -OCH3), 6.06 (t, J= 7.0 Hz, 1 H, =CH), 6.77 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SC=CH), 6.84 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SC=CH), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=).
(i) (R)-{l-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyI)but-3-en-l-yl]pyrrolidin-2-yl}essigsäuremethylester (R-28b)
Figure imgf000036_0001
R-28b
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 277 mg (1.0 mmol) (R)-l-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremethylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 16.6 mg (1.0 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1 mmol) 4,4-Bis-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 7/3) ergab 161 mg (41.3 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28b überein. [α] 2 D° = + 61.3 (c = 1.04. CHC13).
(j) (S)-(l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl)essigsäuremethyIester
(S-28c)
Figure imgf000037_0001
S-28c
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A: 215 mg (1.2 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäuremethyl- esterhydrochlorid (S-19-HC1, siehe Herstellungsbeispiel 5), 19.9 mg (0.12 mmol) Kaliumiodid, 332 mg (2.4 mmol) Kaliumcarbonat, 548 mg (1 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 20/80) ergab 220 mg (35.2 %) eines farblosen Öls.
[α] ∞ = - 27.6 (c = 1.77, CHC13). - 'H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.49-1.59 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.68-1.80 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 1.97-2.07 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.21-2.31 (m, 2 Η, CΗ2COO, NCΗ2), 2.51 (dt, J= 12.5/6.5 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 2.65 (dd, J= 15.1/4.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.79-2.87 (m, 1 H, NCHC), 2.97 (dt, J= 12.5/6.5 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 3.06 (ddd, J = 10.4/7.1/3.5 Hz, 1 H, NCH2), 3.20 (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 3.81 (s, 9 H, -OCH3), 6.81-6.87 (m, 6 H, aromat. H), 7.34-7.39 (m, 6 H, aromat. H ). (k) (R)-(l-{2-[Tris(4-mcthoxyphenyi)methoxy]ethyl}pyrr Iidin-2-yl)essigsäuremethylester (R-28c)
Figure imgf000038_0001
R-28c
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 227 mg (0.82 mmol) (R)- 1 -Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremefhylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 13.6 mg (0.082 mmol) Kaliumiodid, 113 mg (0.82 mmol) Kaliumcarbonat, 375 mg (0.82 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit: 45 h. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28c überein. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 20/80) ergab 175 mg (41.1 %) eines farblosen Öls. [α] ∞ = + 26.7 (c = 1.5. CHC13).
(I) 3-[(S)-l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-yl] propionsäuremethylester (S-29a)
Figure imgf000038_0002
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 269 mg (0.93 mmol) S-24 (siehe Herstellungsbeispiel 9), 15.4 mg (0.093 mmol) Kaliumiodid, 128 mg (0.93 mmol) Kaliumcarbonat, 267 mg (0.93 mmol) 4,4- Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (n- Hexan / Ether = 7/3) ergab 142 mg (42.0 %) eines farblosen Öls. [α] ∞ = - 63.9 (c = 1.1, CHC13).
- Η NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.30-1.39 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.47-1.70 (m, 3 Η, CH2CΗ2COO, NCΗ2CH2), 1.75-1.83 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 1.83-1.93 (m. 1 Η, CH2CΗ2COO), 1.99 (td, J= 9.0/8.2 Hz, 1 H, NCH2), 2.11-2.28 (m, 5 H, =CCH2CH2N, CΗ2COO, NCHC), 2.33 (ddd, J= 15.6/9.5/5.9 Hz, 1 H, CH2COO), 2.84 (ddd, J= 15.3/8.5/6.1 Hz, 1 H. =CCH2CH2N), 2.97 (ddd, J= 9.0/7.4/2.9 Hz, 1 H, NCH2), 3.59 (s, 3 H, OCH3), 6.05 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 7.10-7.33 (m, 10 H. aromat. H).
(m) 3-[(R)-l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-yI] propionsäuremethylester (R-29a)
Figure imgf000039_0001
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 231 mg (0.8 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 13.3 mg (0.08 mmol) Kaliumiodid, 1 11 mg (0.8 mmol) Kaliumcarbonat. 230 mg (0.8 mmol) 4,4- Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (n- Hexan / Ether = 3/7) ergab 131 mg (45.0 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29a überein. [α] ^ = + 63.55 (c =
1.07, CHC13). (n) 3-{(S)-l-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l-yl]pyrrolidin-2-yl}propionsäure- methylester (S-29b)
Figure imgf000040_0001
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 289 mg (1.0 mmol) S-24 (siehe Herstellungsbeispiel 9), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1.0 mmol) 4,4-Bis(3- methyl-2-thienyl)but-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 46 h. Säulenchromatographische
Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 5/5) ergab 165 mg (40.9 %) eines farblosen Öls. [ ] 20 .
- 6.2 (c = 1.05, CHC13). - Η NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.37-1.47 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.53- 1.78 (m, 3 Η, CH2CΗ2COO, NCΗ2CH2), 1.82-1.90 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 1.91-2.01 (m, 1 Η, CH2CΗ2COO), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.05 (s, 3 H, CH3), 2.07 (q, J= 8.9 Hz, 1 H, NCH2), 2.18-2.35 (m, 5 H, =CCH2CH2N, CΗ2COO, NCHC), 2.40 (ddd, J= 15.6/9.5/5.9 Hz, 1 H, CH2COO), 2.91 (dt, J= 11.4/8.1 Hz, 1 H, =CCH2CH2N), 3.07 (ddd, J= 9.5/7.5/3.0 Hz, 1 H, NCH2), 3.68 (s, 3 H, OCH3), 6.09 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 6.77 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SC=CH), 6.85 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SC=CH), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=).
(o) 3-{(R)-l-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l-yl]pyrrolidin-2-yl}propionsäure- methylester (R-29b)
Figure imgf000041_0001
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 474 mg (1.64 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 27.2 mg (0.16 mmol) Kaliumiodid, 227 mg (1.64 mmol) Kaliumcarbonat, 536 mg (1.64 mmol) 4,4- Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit: 47 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 5/5) ergab 260 mg (39.4 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29b überein. [α] 2o = + 6.3 (c = 1.18, CHCl3).
(p) 3-[(S)-l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yI]propionsäure- methylester (S-29c)
Figure imgf000041_0002
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester: Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 289 mg (l.C mmol) S-24 (siehe Hei stell αngsbeispiel 9), 16τ6 mg
(0.1 mmol) Kaliumiodid. 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat. 457 mg (1.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit: 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 2/8) ergab 1 17 mg (21.9 %) eines farblosen Öls. [α] 20 = _ 29.5 (c = 1.27. CHC13).
- Η NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.36-1.46 (m,l H, NCH2CH2), 1.56-1.64 (m, 1 Η, CH2CΗ2COO), 1.64-1.73 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 1.81-1.89 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 1.90-2.00 (m, 1 Η, CH2CΗ2COO), 2.15 (q, J = 9.0 Hz, 1 H, NCH2), 2.21-2.47 (m, 4 H, CH2COO. OCH2CH2N, NCΗC), 2.98-3.10 (m. 2 Η, OCΗ2CH2N, NCΗ2), 3.12-3.25 (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 3.80 (s, 9 H, OCH3), 6.80-6.85 (m, 6 H. aromat. H ), 7.33-7.37 (m, 6 H, aromat. H ).
(q) 3-[(R)-l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]propionsäure- methylester (R-29c)
Figure imgf000042_0001
N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester:
Allgemeine Arbeitsvorschrift B: 289 mg (1.0 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 457 mg (1.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13),. Reaktionszeit: 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether / Ethylacetat = 2/8) ergab 239 mg (44.8%) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29c überein. [α] ^ = + 29.5 (c = 1.05. CHCI3). Beispiel 2
(a) Verseifung der Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift
Die Methylester (= 1 Äquiv.) wurden jeweils in Ethanol gelöst (ca. 2 ml / mmol). Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 12 N NaOH (2 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt und der Ansatz bei RT die jeweils angegebene Zeit gerührt. Der Ansatz wurde erneut auf 0 °C abgekühlt und, soweit nicht anders angegeben, tropfenweise mit 0.25 N HCl auf pH « 6 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde in CH2C12 und Wasser aufgenommen und fünfmal mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04), i. Vak. eingeengt und der erhaltene Rückstand wie angegeben weiterbehandelt.
(b) (S)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydrochlorid (S-30a)
Figure imgf000043_0001
Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift: 265 mg (0.79 mmol) S-27a (siehe Beispiel l(b)), 132 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Die Aufarbeitung erfolgte abweichend von der allgemeinen Arbeitsvorschrift durch tropfenweises ansäuern unter Kühlen mit 4 M HCl auf pH « 1 und fünfmalige Extraktion mit CH2C12. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), i. Vak. eingeengt und das erhaltene Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 231 mg (81.9%); farblose Kristalle, Schmp.: 220 °C. - [α] ∞ = - 21.0 (c = 1.00, CH3OH). - 'H NMR (CD3OD, 20 °C): δ = 1.88-2.00 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.08-2.21 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 2.43-2.53 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.54-2.62 (m, 2 Η, =CHCH2), 3.05-3.14 (m, 1 Η. NCΗ,), 3.20-3.30 (m, 1 H. -CHCH2CH2), 3.45 (td, J= 12.4 8.0
Hz, 1 H, =CHCH2CH2), 3.62 (ddd, J= 12.4/7.5/4.0 Hz, 1 H, NCH2), 4.08 (dd, J= 9.6/6.8 Hz, 1 H, NCHC), 6.1 1 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 7.19-7.49 (m, 10 H, aromat. H).
(c) (R)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-carbonsäurehydrochIorid (R-30a)
Figure imgf000044_0001
Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift: 210 mg (0.63 mmol) R-27a (siehe Beispiel l(c)), 105 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Die Aufarbeitung erfolgte abweichend von der allgemeinen Arbeitsvorschrift durch tropfenweises ansäuern unter Kühlen mit 4 M HCl auf pH « 1 und fünfmalige Extraktion mit CH2C12. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04), i. Vak. eingeengt und das erhaltene Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 184 mg (82.1%); farblose Kristalle, Schmp.: 218 °C. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-30a überein. - [α] 2° -
+ 21.9 (c = 0.71, CH3OH).
(d) (5)-N-{2-[Tris(4-mpthoxypheny;)methυxy]ethyl}pyrrolidin-2-carbυnsäure (S-30c)-
Figure imgf000045_0001
Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift: 289 mg (0.63 mmol) S-27c (siehe Beispiel l(d)), 95 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 4 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 225 mg (80.1%) farblose Kristalle, Schmp.: 69-75 °C (Zersetzung). - [α] ∞ = _ 8.2 (c =
4.92, CHC13). - 'H NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.85-1.95 (m, 2 H, NCH2CH2), 2.22 (q, J= 7.3 Hz, 2 H, NCHCCH2), 2.77 (dt, J= 9.8/8.8 Hz, 1 H, NCH2), 2.93-3.01 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.27-3.36 (m, 2 Η, OCH2CΗ2N), 3.39-3.47 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.54 (dt, J= 9.8/5.5 Hz, 1 H, NCH2), 3.68-3.76 (m, 1 H, NCHC), 3.80 (s, 9 H, OCH3), 6.80-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.28- 7.33 (m, 6 H, aromat. H).
(e) (R)-N-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyI}pyrroIidin-2-carbonsäure (R-30c)
Figure imgf000045_0002
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 243 mg (0.48 mmol) R-27c (siehe Beispiel l(e)), 80 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 4 h. Umkristallisation aus Ether / n-Pentan (1/1) lieferte 186 mg (78.8%); farblose Kristalle. Schmp.: 69-75 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-30c überein. [α] ^ = + 8.1 (c = 2.73, CHC13).
(f) (S)-[l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrrolidin-2-yl]essigsäure (S-31a)
Figure imgf000046_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 139 mg (0.398 mmol) S-28a (siehe Beispiel l(f)), 66 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (CH2C12 / Ethanol = 8/2) lieferte 110 mg
(82.5%) farblose Kristalle, Schmp.: 130-137 °C (Zersetzung). - [α] ∞ = - 85.4 (c = 1.30, CHC13). - 'H NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.67-1.94 (m, 3 H, NCH2CH2CH2), 2.05-2.15 (m, 1 Η, NCΗCCH,), 2.35 (td, J=10.5/8.5 Hz, 1 H, NCH2), 2.42-2.54 (m, 4 H, =CCH2CH2N, CΗ2COO), 2.65 (dd, J=17.1/5.1 Hz, 1 H, CH2COO), 2.95-3.04 (m, 1 H, NCHC), 3.06-3.16 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.19 (ddd, J= 10.5/7.1/3.9 Hz, 1 H, NCH2), 6.02 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 7.14- 7.44 (m, 10 H. aromat. H). (g) (R)-[l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yπpyrrolidin-2 lje.si gsäure ^R-3ιa)
Figure imgf000047_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 136 mg (0.389 mmol) R-28a (siehe Beispiel l(g)), 65 μl 12 M NaOH. Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 105 mg (80.4%) farblose Kristalle, Schmp.: 129-135 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-31a überein. - [α] ^ = + 86.5 (c = 0.47, CHC13).
(h) (5)-{l-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-l-yl]pyrrolidin-2-yl}essigsäure (S-31b)
Figure imgf000047_0002
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 85 mg (0.218 mmol) S-28b (siehe Beispiel l(h)), 36 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 57 mg (69.6%) farbloses Öl. - [α] 2° = - 64.9 (c = 0.85, CHC13). - 'K NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.66-1.19 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.79-1.95 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 1.98 (s, 3 Η, CΗ3), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.04-2.17 (m, 1 H, NCHCCH2), 2.38-2.55 (m, 5 Η, =CCH2CH2N, CΗ2COO, NCH2), 2.63 (dd, J= 16.9/5.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.93-3.01 (m, 1 H, NCHC), 3.03-3.12 (m, 1 H, -CCH2CH2N), 3.29 (ddd, J = 11.0/7.5/4.0 Hz, 1 H, NCH2), 6.01 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 6.76 (d, J= 5.1 Hz, 1 H, SC=CH), 6.87 (d, J= 5.1 Hz, 1 H, SC=CH), 7.06 (d, J= 5.1 Hz, 1 H, SCH=), 7.24 (d, J= 5.1 Hz, 1 H, SCH=).
(i) (Ä)-{l-[4,4-Bis(3-methyI-2-thienyl)but-3-en-l-yI]pyrrolidin-2-yl}essigsäure (R-31b)
Figure imgf000048_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 105 mg (0.27 mmol) R-28b (siehe Beispiel l(i)), 45 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 69 mg (68.1%) farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-31b überein. [α] ∞ = + 65.2 (c = 1.02, CHC13).
(j) (S)-(l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]eth 'l}pyrroIidin-2-yl)essigsäure (S-31c) —
Figure imgf000049_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 220 mg (0.423 mmol) S-28c (siehe Beispiel l(j)), 70 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 176 mg (82.2%); farblose Kristalle, Schmp.: 68-73 °C (Zersetzung), [α] 2 D° = - 32.0 (c =
0.66, CHC13). - 'H NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.69-1.97 (m, 3 H, NCH2CH2CH2), 2.04-2.15 (m, 1 Η, NCΗCCH,), 2.44-2.59 (m, 3 Η, OCΗ2CH2N, NCΗ2, CH2COO), 2.68 (dd, J= 17.2/4.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.98-3.07 (m, 1 H, NCHC), 3.07-3.17 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.26-3.44 (m, 3 Η, OCH2CΗ2N, NCH2), 3.79 (s, 9 H, OCH3), 6.84-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.28-7.34 (m, 6 H, aromat. H).
(k) (R)-(l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl)essigsäure (R-31c)
Figure imgf000049_0002
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 135 mg (0.26 mmol) R-28c (siehe Beispiel l(k)), 43 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 109 mg (83.0%); farblose Kristalle. Schmp.: 68-73 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-31c überein. [α] ^ = + 32.7 (c = 1.02, CHCl3).
(l) 3-[(5)-l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)pyrroIidin-2-yl]propionsäure (S-32a)
Figure imgf000050_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 122 mg (0.336 mmol) S-29a (siehe Beispiel 1(1)), 56 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 88 mg (75.0%) farbloses Öl. -
[α] 20 = - 20.4 (c = 1.10, CHC13). - Η MR (CDC13, 20 °C): δ = 1.61-1.72 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.72-1.90 (m, 4 Η, CH2CΗ2COO, NCH2CH2CH2), 1.90-2.02 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.32-2.59 (m, 6 Η, =CCH2CH2N, NCΗ2, CH2COO), 2.85-2.94 (m, 1 H, NCHC), 3.05 (td, J=l 1.0/5.0 Hz, 1 H, =CCH2CH2N), 3.18-3.25 (m,l Η, NCΗ2), 6.03 (t, J= 7.0 Hz, 1 H, =CH), 7.12-7.40 (m, 10 H, aromat. H). (m) 3-[(R)-l-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-y.)pyrrolidiπ-2-yI]propioι.säure ιR-32a)
Figure imgf000051_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 107 mg (0.336 mmol) R-29a (siehe Beispiel l(m)), 49 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 76 mg (73.9%) farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-32a überein. [α] ∞ = + 19.5 (c = 0.87, CHC13).
(n) 3-{(S)-l-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]pyrrolidin-2-yl}propionsäure (S-32b)
Figure imgf000051_0002
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 100 mg (0.248 mmol) S-29b (siehe Beispiel l(n)), 41 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 68 mg (70.5%) farbloses Öl. - [ ] 2 D° = - 17.0 (c - 0.73, CHC13). - 'H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.70-1.85 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 1.85-2. ■ 0 (m, 4 Η, CH CΗ2COO, N-:H2CH CH2), 1.96 s, 3 Η, CΗ3), 2.00-(s, 3
H, CH3), 2.40-2.75 (m, 5 H, =CCH2CH2N, NCH2, CH2COO), 2.69 (td, J=l 1.3/5.0 Hz, 1 H, =CCH2CH2N), 3.03-3.15 (m, 2 Η, =CCΗ2CH2N, NCΗC), 3.28-3.38 (m, 1 Η, NCΗ2), 5.96 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 6.74 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SC=CH), 6.85 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SC=CH), 7.05 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SCH=), 7.22 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SCH=).
(o) 3-{(i?)-l-[4,4-Bis(3-methyI-2-thienyl)-3-butenyl]pyrrolidin-2-yl}propionsäure (R-32b)
Figure imgf000052_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 170 mg (0.421 mmol) R-29b (siehe Beispiel l(o)), 70 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 112 mg (68.3%) farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-32b überein. [α] ∞ = + 17.3 (c = 0.91, CHC13).
(p) 3-[(S)-l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrroIidin-2-yl]propionsäure
(S-32c)
Figure imgf000052_0002
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 93 mg (0.174 mmol) S-29c (siehe Beispiel l(p)), 29 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / π-Pentan (1/1) lieferte 73 mg (80.6%); farblose Kristalle. Schmp.: 65-73 °C (Zersetzung). - [α] ∞ = - 4.4 (c = 0.51,
CHC13). - 'H NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.73-2.07 (m, 6 H. CH2CH2COO, NCH2CH2CH2), 2.36- 2.46 (m, 1 Η, CΗ2COO), 2.50-2.60 (m, 1 H, CH2COO), 2.72-3.81 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCΗ2), 3.03-3.12 (m, 1 H, NCHC), 3.18-3.28 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.40-3.50 (m,l Η, NCΗ2), 3.49- 3.61 (m, 2 H. OCH2CH2N), 3.70 (s, 9 H, OCH3), 6.78-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.23-7.35 (m, 6 H, aromat. H).
(q) 3-[(R)-l-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrroIidin-2-yl]propionsäure (R-32c)
Figure imgf000053_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 143 mg (0.268 mmol) R-29c (siehe Beispiel l(q)), 45 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / n-Pentan (1/1) lieferte 115 mg (82.6%) farblose Kristalle, Schmp.: 64-72 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-32c überein. [α] ^ = + 4.1 (c = 0.50, CHCI3). Beispiel 3
(a) (£)-3-[(2S)-l-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]acrylsäure- methylester (S-34)
Figure imgf000054_0001
Einer Lösung von 295 mg (0.584 mmol) S-27c (siehe Beispiel l(d)) in 4 ml Toluol wurde bei - 60 °C über einen Zeitraum von 10 min 1.4 ml (2.4 Äquiv.) DIBAH-Lsg. (1 M in «-Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei -60 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0.5 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in Wasser und Et20 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et20 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand (275 mg) wurde in 2.5 ml Acetonitril gelöst und mit 30 mg (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl sowie mit 123 μl (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) DIPEA versetzt. Anschließend wurden 113 μl (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, daraufhin i. Vak. eingeengt, in Et20 und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Et20 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. Zweimalige SC («-Hexan / Ether = 1/1) lieferte 180 mg (58.0%) eines farblosen Öls. [α] 20 = _ 32.9 (c = 0.99, CHC13). - 'H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.53-1.66 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.69-1.87 (m, 2 Η. NCΗ2CH2), 1.90-2.02 (m, 1 Η. NCΗCCH2). 2.25 (q, J= 8.6 Hz. 1 H, NCH2), 2.41 (dt, J= 12.9/5.8 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 2.86-3.02 (m, 2 Η, OCΗ2CH2N, NCΗC), 3.07-3.24 (m, 3 Η, OCH2CΗ2N, NCH2), 3.74 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H. OCH3), 5.98 (d, J= 15.6 Hz, 1 H, =CHCOO), 6.78-6.87 (m, 7 H, CH=, aromat. H), 7.31-7.37 (m, 6 H, aromat. H). ( b) (E)-3-[(2R)-l-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]acrylsäure- methylester (R-34)
Figure imgf000055_0001
Die Darstellung der Verbindung erfolgte analog der Arbeitsanleitung für S-34. Ansatzgröße: 308 mg (0.594 mmol) R-27c (siehe Beispiel l(e)); 1.43 ml DIBAH-Lsg. (1 M in n- Hexan); 30 mg (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl; 125 μl (0.71 mmol, 1.2 Äquiv.) DIPEA; 115 μl (0.71 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat. Ausbeute: 181 mg (59.5%); farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-34 überein. [ ] 2 D° = + 33.6 (c = 1.0. CHC13).
Beispiel 4
(a) ( )-3- [(2S)-l- {2- [Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-y 1] acrylsäure- methylester (S-35)
Figure imgf000056_0001
Einer Lösung von 437 mg (0.865 mmol) S-27c (siehe Beispiel l(d)) in 6 ml Toluol wurde bei - 60 °C über einen Zeitraum von 10 min 2.1 ml (2.4 Äquiv.) DIBAH-Lsg. (1 M in «-Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei -60 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0.5 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in Wasser und Et2O aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et20 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand (410 mg) wurde in 5 ml THF gelöst und einer bei -78 °C bereiteten Lösung von 1.143 g (5 Äquiv.) Kronenether (18-Krone-6), 183 μl (1 Äquiv.) Bis(3,3,3-trifluorethoxy)phosphonsäuremethylester und 1.15 ml (1 Äquiv.) KN(TMS)2 (15%ige Lsg. in Toluol) in 5 ml THF bei -78 °C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt, die Reaktion durch Zugabe 1 ml gesättigter NH4C1-Lsg. abgebrochen, in CH2C12 und Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und i. Vak. eingeengt. Mehrmalige SC («-Hexan / Ether = 1/1) lieferte 197 mg (43.0%) S-35 als farbloses Öl. Daneben konnten 66 mg (14.3%) S-34 als farbloses Öl isoliert werden, [α] ∞ = + 9.6 (c = 0.54, CHC13). - >H NMR (CDC13, 20 °C): δ = 1.42-1.55 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.73-1.88 (m, 2 Η, NCΗ2CH2), 2.05-2.16 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.25 (q, J= 8.9 Hz, 1 H, NCH2), 2.49 (dt, J= 12.6/6.3 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 2.87 (dt, J= 12.6/6.3 Hz, 1 H, OCH2CH2N), 3.10- 3.24 (m, 3 Η, OCH2CΗ2N, NCH2), 3.70 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, OCH3), 4.01 (q, J= 8.0 Hz, 1 H, NCHC), 5.80 (d, J= 1 1.6 Hz, 1 H, =CHCOO), 6.18 (dd, J= 11.6/8.0 Hz, 1 H, CH=), 6.76-6.85 (m, 6 H, aromat. H), 7.29-7.38 (m, 6 H, aromat. H). (b) (Z)-3-[(2R)-l-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]acryIsäure- methylester (R-35)
Figure imgf000057_0001
Die Darstellung der Verbindung erfolgte analog der Arbeitsanleitung für S-35.
Ansatzgröße: 259 mg (0.513 mmol) R-27c (siehe Beispiel l(e)); 1.23 ml DIBAH-Lsg. (1 M in «-
Hexan); 678 mg (5 Äquiv.) Kronenether (18-Krone-6), 108 μl (1 Äquiv.) Bis(3,3,3- trifluorethoxy)phosphonsäuremethylester und 682 μl (1 Äquiv.) KN(TMS)2 (15%ige Lsg. in
Toluol).
Ausbeute: 116 mg (42.2%) R-35 als farbloses Öl, sowie 39 mg (14.3%) R-34. Die analytischen
Daten der Verbindung stimmen mit mit denen der (S)-Enantiomere überein. [α] ^ = - 9.1 (c =
0.50, CHC13).
Beispiel 5
(a) (E)-3-[(2S)-l-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]-acrylsäure (S- 36)
Figure imgf000058_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 157 mg (0.296 mmol) S-34 (siehe Beispiel 3(a)), 49 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 120 mg (78.5%) farblose Kristalle, Schmp.: 78-86 °C (Zersetzung), [α] ∞ = - 15.6 (c = 0.82,
CHC13). - Η NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.67-1.80 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 1.85-1.98 (m, 2 Η, NCΗ2CH2CH2), 2.49-2.59 (m, 2 Η, OCΗ2CH2N, NCΗ2), 3.04-3.18 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCΗ2), 3.23-3.37 (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.60-3.68 (m, 1 H, NCHC), 3.70 (s, 9 H, OCH3), 5.85 (d, J= 15.2 Hz, 1 H, =CHCOO), 6.67 (dd, J= 15.2/8.9 Hz, 1 H, CH=CHCOO), 6.71-6.76 (m, 6 H, aromat. H), 7.21-7.25 (m, 6 H, aromat. H).
(b) (ΣJ)-3-[(2R)-l-{2- [Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-yl] -acrylsäure (R- 36)
Figure imgf000058_0002
Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift: 202 mg (0.38 mmol) R-34 (siehe Beispiel 3(a)), 63 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 156 mg (79.3%); farblose Kristalle, Schmp.: 78-86 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-36 überein. [α] ^ = + 16.2 (c = 3.31, CHC13).
Beispiel 6
(a) (Z)-3-[(2S)-l-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl]-acrylsäure (S-
37)
Figure imgf000059_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 85 mg (0.16 mmol) S-35 (siehe Beispiel 4(a)), 27 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 23 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 61 mg (73.7%); farblose Kristalle, Schmp.: 100-105 °C (Zersetzung). - [α] ∞ = - 12.7 (c - 1.30, CHCI3). - 'H NMR (CDCI3, 20 °C): δ = 1.82-1.95 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 1.98-2.10 (m, 1 Η, NCΗ2CH2), 2.18-2.27 (m, 1 Η, NCΗCCH2), 2.59-2.71 (m, 2 Η, NCΗ2, OCH2CH2N), 3.06 (dt, J = 13.2/5.5 Hz, 1 H, NCH2), 3.39-3.50 (m, 4 H, OCH2CH2N, NCH2, NCHC), 3.79 (s, 9 H, OCH3), 5.99-6.09 (m, 2 H, CH=CH), 6.78-6.85 (m, 6 H, aromat. H), 7.24-7.32 (m, 6 H, aromat. H). (b) (Z)-3- [(2R)-1- {2- [1 ris-(4-methoxyphenyl)methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-y I] -acrylsäure (R-
37)
Figure imgf000060_0001
Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift: 91 mg (0.17 mmol) R-35 (siehe Beispiel 4(b)), 29 μl 12 M NaOH, Reaktionszeit 23 h. Umkristallisation aus Ether / «-Pentan (1/1) lieferte 65 mg (13.4%); farblose Kristalle, Schmp.: 100-105 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit denen des (S)-Enantiomers S-37 überein - [α] ^ = + 13.4 (c = 1.57, CHC13).
Weitere erfindungsgemäße Beispiele wurden wie im Reaktionsscherna 9 angegeben dargestellt. Die Reaktionen sind in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Reaktionsschema 9
COOMe
Figure imgf000061_0001
2S.4R-38-HCI 2S,4R-39a,c S-40a,c
Figure imgf000061_0002
KOH KOH
C2H5OH C2H5OH
Figure imgf000061_0003
OMe
Figure imgf000061_0004
Darstellung durch spiegelbildliche
^ 2R,4R-42a,c
Reaktionssequenz analog zu oben 2R,4S-42a,c (25',4i?)-4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäuremethylesterhydrochIorid (2S,4R-38-HCl)
Darstellung ausgehend von 4.50 g (34.3 mmol) (2S,4R) 4-Hydroxypyrrolidin-2- carbonsäure nach S.C. Mayer, J. Ramanjulu, M.D. Vera, A.J. Pfizenmayer, M.M. Joullie, J. Org. Chem. 1994, 59, 5192-5205. Ausbeute 5.50 g (96%). Schmp.: 168- 171°C (Lit. 168-170°C), [α]D 20 = -21.3° (c = 1.0, CH3OH), (Lit. -19.5°, c = 1, CH3OH)
(25',4i?)-N-(4,4-DiphenyIbut-3-en-l-yl)-4-hydroxypyrroIidin-2- carbonsäuremethylester (2S,4R-39a)
Figure imgf000062_0001
2S,4R-39a
50 mg (0.30 mmol) Kaliumiodid und 454 mg (1.50 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en- 1-ylbromid wurden zu einer Mischung aus 274 mg (1.0 mmol) 2S,4R-38-HCl und 691 mg (5.0 mmol) Kaliumcarbonat in 8 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 144 h gerührt. Anorganische Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Säulenchromatographische Reinigung (Heptan / Aceton = 4/1) ergab 277 mg (52 %) eines farblosen Öls. Η NMR(CDC13): δ = 2.03 (ddd, J = 13.4/7.8/3.1 Hz, 1 H, CÄCHCOO), 2.15- 2.22 (m, 1 H, Ci72CHCOO), 2.30 (pseudo-q, J = 7.6 Hz, 2 H, =CHC//2), 2.41 (dd, J= 10.1/3.6 Hz, 1 H, NC/ 2CHO), 2.62 (dt, J = 12.2/7.5 Hz, 1 H, NC#2CH2), 2.82 (dt, J= 12.2/7.7 Hz, 1 H, NCi/2CH2), 3.33 (dd, J= 10.1/5.5 Hz, 1 H, NC//2CHO), 3.53 (t, J = 7.7 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 4.40-4.45 (m, 1 H, CHOR), 6.07 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =C CH2), 7.15-7.38 (m, 10 H, aromat. H).
(2iS',4i?)-4-Hydroxy-N-{2-[tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyI}- pyrrolidin-2-carbonsäuremethyIester (2S,4R-39c)
HO
N COOCH3
Figure imgf000063_0001
OMe
2S,4R-39c
Eine Mischung aus 273 mg (1.49 mmol) (2S,4R-38-HCl), 682 mg (1.49 mmol) 2- [(Trismethoxyphenyl)]methoxy]ethylbromid, 680 mg (6.85 mmol) Kaliumcarbonat und 50 mg (0.3 mmol) Kaliumiodid wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren und Einengen wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid, pH 7.5, mesh 70-230, Heptan / Aceton = 2/1), wobei 414 mg (53%) als farbloses Öl erhalten wurden. [α]D 22 = -24.5° (c = 0.55, Ethanol). - Η NMR (CDC13): δ = 2.00-2.07 (m, f H, CH2CHCOO), 2.12-2.19 (m, 1 H, CH2CHCOO), 2.57 (dd, J = 10.2/3.4 Hz, 1 H, NCH2CHO), 2.79-2.86 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.91-2.98 (m, 1 H, NCH2CH2), 3.20 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, NCH2CH2), 3.38 (dd, J= 10.2/5.4 Hz, 1 H, NCH2CHO), 3.64- 3.66 (m, 1 H, NCHCOO), 3.65 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, Ar-OCH3), 4.35- 4.45 (m, 1 H, CHOH), 6.83-6.79 (m, 6 H, Υ- Ar3CO), 7.29-7.33 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO).
(25 -N-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yI)-4-oxopyrrolidin-2-carbonsäuremethyl ester (S-40a)
Figure imgf000064_0001
S-40a
Eine Lösung von 227 mg (2.91 mmol) DMSO in 4.5 ml Dichlormethan wurde bei -78 °C innerhalb von 5 min mit 193 mg (1.455 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Nach 15 min wurden bei -78°C 357 mg (0.97 mmol) 2S,4R-39a in 1.5 ml Dichlormethan zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei -70 - -60°C gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (0.334 ml, 2.4 mmol) wurde die Temperatur noch 15 min bei -70 — 60°C gehalten und das Gemisch dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 15 min weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Zweiphasensystem bestehend aus 10 ml Dichlormethan, 15 ml Wasser und 3.7 ml 0.85 M wäßriger Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl zurückblieb, welches nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan / Aceton = 4/1) 312 mg (87%) eines farblosen Öls lieferte. [α]D 25 = -32.4° (c = 1.255, Ethanol). - Η NMR (CDC13): δ = 2.26 (pseudo-q, J = 7.3 Hz, 2 H, =CHC 2CH2), 2.43 (dd, J = 17.9/5.5 Hz, 1 H, C#2CHCOO), 2.54-2.62 (m, 2 H, C/ 2CHCOO und NC /2CH2), 2.77 (dt, J = 12/7 Hz, 1 H, NC#2CH2), 2.91 (d, J = 17.2 Hz, 1 H, NGY2CO), 3.29 (d, J = 17.2 Hz, 1 H, NCH2CO), 3. 65 (s, 3 H, COOCH3), 3.70 (dd, J = 7.8/5.5 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.02 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, =C CH2CH2), 7.07-7.36 (m, 10 H, aromat. H).
(25)-4-Oxo-N-{2-[tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}-pyrrolidin-2-carbon- säuremethylester (S-40c)
Figure imgf000065_0001
MeO
S-40c
Wie bei S-40a beschrieben wurden zunächst 0.065 ml (0.921 mmol) DMSO mit 0.42 ml (0.461 mmol) Oxalylchlorid in Dichlormethan umgesetzt und das Reaktionsgemisch dann bei -70°C zuerst mit 160 mg (0.307 mmol) 2S,4R-39c und nach 10 min mit Triethylamin (0.143 ml, 0.993 mmol) versetzt. Dann wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 15 min weitergerührt. Anschließend wurde mit 0.85 M wäßriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, bis die wäßrige Phase im Bereich von pH 7-8 lag. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Aluminiumoxid pH 7.5, Heptan / Ethylacetat = 3/1) wurden 132 mg (83%) eines zähen farblosen Öls isoliert. [α]D 29 = -6.4° (c = 1.83, Ethylacetat). - ]H NMR (CDC13): δ = 2.48 (dd, J = 18.0/5.5 Hz, 1 H, Ci/2CHCOO), 2.65 (dd, J = 18.0/7.8 Hz, 1 H, C 2CHCOO), 2.83 (dt, J = 13.0/5.6 Hz, 1 H, NCi72CH2), 2.94 (dt, J = 5.6/13.0 Hz, 1 H, NC /2CH2), 3.13 (d, J = 17.4 Hz, 1 H, NC 2CO), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, NCH2C772), 3.44 (d, J= 17.4 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.72 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, AiOCHi), 3.84 (dά, J = 5.5/7.8 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.79-6.83 (m, 6 H, 3 '-H Ar 3CO), 7.29-7.32 (m, 6 H, T-H Ar 3CO).
(2S,4S) N-(4,4-DiphenyIbut-3-en-l-yl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S,4S-41a) und (2S,4R) N-(4,4-DiphenyIbut-3-en-l-yl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S,4R-41a)
Figure imgf000067_0001
2S,4S-41a 2S,4R-41a
Methode A:
145 mg (0.415 mmol) S-40a in 10 ml Ether wurden bei -75°C mit 1 ml einer 0.74 M 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Ether versetzt. Nach 4 h bei - 75 °C wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchlorid- Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. HPLC-Analytik (Säule A siehe S.18, Heptan / Ethylacetat = 70/30) des Diastereomerengemisches ergab ein Verhältnis von 96/4. Durch säulenchromatographische Reinigung (Heptan / Ethylacetat = 3/1) wurden 104 mg (55 %) des Diastereomerengemisches und 13 mg Ausgangsmaterial S-40a erhalten. Methode B:
215 mg (0.875 mmol) wasserfreies Cer(III)chlorid wurden im Vakuum 15 min bei 140°C getrocknet. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 5 ml einer 0.76 M 4- Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung (0.77 ml, 0.584 mmol) in THF zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Suspension auf -60°C gebracht und einer Lösung von 120 mg (0.343 mmol) S-40a in 3 ml THF bei -60°C zugesetzt. Nach 15 h wurde die Reaktion bei -60°C durch Zugabe gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan / Ethylacetat = 70/30) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 40/60. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan / Ethylacetat = 3/1) wurden 68 mg (43 %) des Diastereomerengemisches erhalten.
Methode C:
Bedingungen wie bei Methode B, nur daß die Reaktion bei 0°C durchgeführt wurde. Verhältnis der Diastereomere nach HPLC-Analytik (Säule A, Heptan / Ethylacetat = 70/30) 48/52.
Das Hauptdiastereomer ließ sich durch Umkristallisieren des bei der Methode A erhaltenen Diastereomerengemisches aus Diisopropylether in reiner Form darstellen. Farblose Kristalle, Ausbeute 72 mg (38 %), Schmp.: 97-98°C. [α]D 20 = - 4.4°C (c = 1.01, CHC13). - Η NMR (CDCI3): δ = 2.26 (pseudo-q, J= 7.5 Hz, 2 H, NCH2Gf/2), 2.33 (d, J= 7.7 Hz, 2 H, C7J2CHCOO), 2.70 (dt, J= 12.0/7.7 Hz, 1 H, NC#2CH2), 2.73 (d, J = 10.3 Hz, 1 H, NC/ 2CO), 2.84 (dt, J = 12.0/7.7 Hz, 1 H, NGf72CH2), 3.34 (d, J= 10.3 Hz, 1 H, NC//2CO), 3.62 (s, 3 H, Ar-OCi/3), 3.71 (s, 3 H, COOCH3), 3.77 (t, J = 7.7 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, =CHCH2CH2), 6.75-6.80 (m, 2 H, 3'-H ArCOK), 7.08- 7.36 (m, 12 H, 2λ-H von rCOH und =CPh2). Das Nebendiastereomer ließ sich durch Umkristallisieren des bei der Methode B erhaltenen Diastereomerengemisches aus Diisopropylether in reiner Form gewinnen. Farblose Kristalle, Schmp.: 94-96°C. [o 20 = - 49.4° (c = 0.815, CHCb). - Η NMR (CDCh): δ = 2.15 (ddd, J = 13.9/3.2/2.0 Hz, 1 H, C//2CHCOO), 2.25 (pseudo-q, J = 7.7/7.3 Hz, 2 H, NCH2C//2), 2.49 (dd, J = 13.9/10.7 Hz, 1 H, C /2CHCOO), 2.63-2.70 (m, 1 H, NC/MΗ2), 2.66 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, NC/Y2CO), 2.80 (dt, J = 7.7/12.1 Hz, 1 H, NC/Y2CH2), 3.09 (dd, J = 9.2/1.9 Hz, 1 H, NC/J2CO), 3.44 (dd, J= 10.7/3.2 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.66 (s, 3 H, A1-OCH3), 3.72 (s, 3 H, COOCH3), 3.92 (s, 1 H, OH), 6.05 (t, J= 7.3 Hz, 1 H,
Figure imgf000069_0001
6.78-6.81 (m, 2 H, 3'-H ArCOK), 7.09-7.33 (m, 12 H, 2'-H von ArCOH, und =CPh2).
(2-S,,45)-4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyI)-N-{2-[tris(4-methoxyphenyI) methoxy]ethyI}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S,4S-41c) und (25',4if)-4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{2-[tris(4-nιethoxyphenyl) methoxy]ethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S,4R-41c) und
Figure imgf000069_0002
Methode A:
251 mg (0.483 mmol) S-40c in 20 ml Ether wurden bei -60 °C mit 0.68 ml einer 0.833 M 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Ether versetzt. Nach 20 h bei -60°C wurde die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan / Ethylacetat = 60 / 40) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 90/10. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Aluminiumoxid, pH 7.5, Heptan / Aceton = 3/2) wurden 104 mg (34 %) des Diastereomerengemisches und 98 mg Ausgangsmaterial S-40c erhalten. Methode B:
130 mg (0.527 mmol) wasserfreies Cer(III)chlorid wurde im Vakuum bei 130-140 °C getrocknet, bei 0°C mit 5 ml THF und 0.80 ml einer 0.67 M 4- Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung (0.528 mol) in THF versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Suspension auf -60°C abgekühlt und einer Mischung aus 196 mg (0.377 mmol) S-40c in 6 ml THF bei -60°C zugesetzt. Nach 19.5 h wurde die Reaktion bei -60°C durch Zugabe gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde isoliert und die Wasserphase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan / Ethylacetat = 60/40) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 1/1. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan / Ethylacetat = 3/2) wurden 142 mg (60 %) des Diastereomerengemisches erhalten. Das Diastereomerengemisch wurde durch präparative HPLC (Heptan / Ethylacetat = 55/45) getrennt. Hauptdiastereomer: Ausbeute: 57 mg (24%), zähes farbloses Öl. [α]D 20 = -7.1° (c = 1.10, Aceton). - Η NMR (CDC13): δ = 2.35-2.42 (m, 2 H, C/ 2CHCOO), 2.54 (s, 1 H, OH), 2.96 (d, J = 10.7 Hz, 1 H, NCi 2CO), 2.92-3.00 (m7 l H, NCi/2CH2), 3.07 (dt, J = 12.9/5.9 Hz, 1 H, NC//2CH2), 3.18-3.25 (m, 2 H, NCH2C/720), 3.49 (d, J = 10.7 Hz, 1 H, NC /2CO), 3.69 (s, 3 H, ArOCf73), 3.78 (s, 9 H, ArOGf73), 3.79 (s, 3 H, COOCH3), 3.94 (t, J = 6 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.79- 6.83 (m, 6 H, 3 '-H Ar CO), 6.85-6.88 (m, 2 H, 3 '-H ArCOH), 7.31-7.34 (m, 6 H, 2'-H r3CO), 7.38-7.42 (m, 2 H, 2'-H ^rCOH). Nebendiastereomer: Ausbeute: 62 mg (26 %), zähes farbloses Öl. [ ]D 20 = -18.6° (c = 0.80, Aceton). - Η NMR (CDC13): δ = 2.23 (ddd, J= 13.9/3/2 Hz, 1 H, Gf72CHCOO), 2.56 (dd, J= 13.9/10.8 Hz, 1 H, C 2CHCOO), 2.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, NCH2CO), 2.87-2.96 (m, 1 H, NC#2CH2), 2.98-3.05 (m, 1 H, NG/72CH2), 3.21 (dd, j = 9/2 Hz, 1 H, NCH" 2CO), 3.20-3.25 (m, 2 H, NCH2C 20), 3.63 (dd, J = 10.8/3.2 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.71 (s, 3 H, COOCH3), 3.79 (s, 9 H, ArOCH3), 3.81 (s, 3 H, AvOCH3), 6.81-6.84 (m, 6 H, 3'-H Ar3CO), 6.86-6.90 (m, 2 H, 3 '-H ^rCOH), 7.31-7.35 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO), 7.37-7.40 (m, 2 H, 2'-H ^rCOH).
(2iS',4»S)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-l-yl)-4-hydroxy-^ -(4-methoxyphenyl)- pyrroIidin-2-carbonsäure (2S,4S-42a) und
(25,,4i?)-N-(4,4-DiphenyIbut-3-en-l-yl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäure (2S,4R-42a)
Figure imgf000072_0001
2S,4S-42a 2S,4R-42a
50 mg (0.109 mmol) des Hauptdiastereomers von 2S,4S-41a/2S,4R-41a
(Methode A) in 1.7 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.386 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.3 ml 1 M Salzsäure der pH auf 6-7 eingestellt und das Gemisch mit 1.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde im Vakuum vorsichtig (T < 30°C) eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und filtriert. Der beim Filtrieren erhaltene Feststoff wurde an der Luft getrocknet und anschließend säulenchromatographisch (Diisopropylether - Ethanol-Gradient) gereinigt. Dabei wurden 36 mg (74%) als farblose Kristalle erhalten, Schmp.: 173-175°C. [α]D 20 = -28.0° (c = 0.64, Methanol). - Η NMR (CD3OD): δ = 2.42 (dd, J= 13.3/12.1 Hz, 1 H, C/72CHCOO), 2.57 (pseudo-q, J = 7.6 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2.65 (ddd, J = 13.3/6.7/2.1 Hz, 1 H, C 2CHCOO), 3.26-3.33 (m, 1 H, NC/ 2CO), 3.33-3.40 (m, 1 H, NC#2CH2 ), 3.54 (dt, J = 12.3/8.0 Hz, 1 H, NCH2CH2), 3.68 (d, J = 12.3 Hz, 1 H, NCtf2CO), 3.78 (s, 3 H, ArOC#3), 4.25 (dd, J = 12.1/6.7 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.12 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, =C//CH2), 6.90-6.93 (m, 2 H, 3'-H ArCÖR), 7.17-7.44 (m, 12 H, 2'-H ArCOH und =CPh2).
20 mg (0.0437 mmol) des Nebendiastereomers von 2S,4S-41a/2S,4R-41a (Methode A) in 0.6 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.154 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 1 M Salzsäure der pH auf 6-7 eingestellt und das Gemisch mit 0.6 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 5.5) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 30°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Diisopropylether — > Ethanol-Gradient) gereinigt und ergab 17 mg (88 %) als gelbliche Kristalle, Schmp.: 168-173°C. [α]D 20 = -35.7° (c = 0.585, CHC13). - ]H NMR (CD3OD): δ = 2.53 (d, J = 13.5 Hz, 1 H, C#2CHCOO), 2.57-2.65 (m, 2 H, NCH2C772). 2.85 (dd, J= 13.5/11.4, 1 H, Gr72CHCOO), 3.25 (d, J= 1 1.0 Hz, 1 H, NC 2CO), 3.25-3.35, 3.42-3.46 (m, 3 H, NC /2CO und NC /2CH2), 3.78 (s, 3 H, Arθα/3), 4.00-4.02 (m, 1 H, NC7/C00), 6.11 (dd, 1 H, J = 6.6/8.4 Hz, CH2CH2C#=), 6.89-6.92 (m, 2 H, 3 '-H rCOH), 7.23-7.42 (m, 12 H, 2'-H rCOH und =CPh2)
(2JS,,45)-4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{2-[tris(4-methoxyphenyI) methoxy] ethyI}-pyrroIidin-2-carbonsäure (2S,4S-42c) und (25',4i?)-4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{2-[tris(4-methoxyphenyl) methoxy]ethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure (2S,4R-42c)
Figure imgf000074_0001
2S,4S-42c 2S,4R-42c
30 mg (0.0988 mmol) des Hauptdiastereomers von 2S,4S-41c/2S,4R-41c (Methode A) in 1.0 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.39 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 105 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.35 ml 1 M Salzsäure der pH auf 7-8 eingestellt und das Gemisch mit 1.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 25°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 26 mg (89%); farblose Kristalle, Schmp.: 138-139°C.
[α]D 20 = -3.9° (c = 0.85, Methanol). - Η NMR (CD3OD): δ = 2.32 (dd, J = 13.3/11.6 Hz, 1 H, C /2CHCOO), 2.57 (ddd, J = 13.3/7.1/2.1 Hz, 1 H, CH2CUCOO), 3.14 (dd, J = 12.5/2.1 Hz, 1 H, NC 2CO), 3.32-3.41 (m, 2 H, NCH2C/ 2), 3.37 (ά, J = 12.5 Hz, 1 H, NC 72CO), 3.44-3.54 (m, 2 H, NC//2CH2), 3.63 (s, 9 H, AτOCH3), 3.70 (s, 3 H, ArOC//3), 4.29 (da, J = 11.6/7.1 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.73-6.76 (m, 6 H, 3 '-H Ar3CO), 6.78-6.81 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.23-7.26 (m, 8 H, 2'-H rCOH und r3CO).
62 mg (0.0988 mmol) des Nebendiastereomers von 2S,4S-41c/2S,4R-41c (Methode A) in 2.0 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.465 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.35 ml 1 M Salzsäure der pH auf 7-8 eingestellt und das Gemisch mit 2.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 25°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 54 mg (89 %) als farblose Kristalle erhalten, Schmp.: 105-108°C.
[α]D 20 = +1.5° (c = 1.15, Methanol). - H NMR (CD3OD): δ = 2.46-2.50 (d, verbreitert, J = 13.5 Hz, 1 H, Gtf2CHCOO), 2.75 (dd, J = 13.5/11.5, 1 H, C7/2CHCOO), 3.05-3.14 (m, 2 H, NCH2CO), 3.25-3.32 (m, 2 H, NCH2Gf72), 3.49- 3.62 (m, 2 H, NCH2CH2), 3.67 (s, 9 H, AτOCH3), 3.70 (s, 3 H, AτOCH3), 4.06 (dd, J = 11.5/2 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.77-6.84 (m, 8 H, 3 '-H ArCOH und Ar3CO), 7.22-7.25 (m, 2 H, T-U ArCOH), 7.28-7.32 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin -X (I)
Figure imgf000076_0001
R1 bis R7 unabhängig ausgewählt sind aus H, gegebenenfalls substituiertem Cι.6- Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, gegenenfalls substituiertem Aryl oder Heteroaryl; OH, Halogen, CN, OR12, SR12, COR12, COOR12, SOR12, SO2R12, NR13R14, CONR13R14, SO2NR13R14, wobei R13 und R14 unabhängig aus H und Cι-3-Alkyl ausgewählt sind und R 2 für C1-6-Alkyl steht; jeweils zwei von R1 bis R7 unter Bildung eines 3- bis 6-gliedrigen Ringsystems, das auch ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, kombiniert sein können; R1 und R2 und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe oder =O ersetzt sein können; und jeweils zwei von R1 bis R7, die sich an benachbarten C-Atomen befinden, durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können;
A1 (-CR8R9-)n, gegebenenfalls substituiertes C3-6-Cycloalkylen oder eine Kombination dieser Gruppierungen darstellt, wobei R8 und R9 unabhängig aus H, Cι-6-Alkyl, Halogen, OH, OR12 und NR13R14 ausgewählt sind und für n > 2 R8 und R9 in jeder Gruppierung verschieden sein können und jeweils zwei Gruppen aus R8 und R9 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können und sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen eine Gruppierung -O- oder -CO- befinden kann; und wobei eines von R8 und R9 mit einem von R1 bis R7 unter Bildung einer 5- bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann; und n = 0,1 ,2,3 oder 4 ist; X für COOM oder eine Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen in COOIVT umgewandelt werden kann, steht, wobei M H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt;
A2 für (-CR10R11-)m steht, wobei R10 und R11 unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-2- Alkyl und Halogen; wobei für m > 2 die Gruppen R10 und R11 in jeder Gruppierung verschieden sein können, sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen eine Gruppierung -O- oder -S- befinden kann und jeweils zwei Gruppen aus R10 und R11 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können; und wobei eines von R10 und R11 mit einem von R1 bis R9 unter Bildung einer 5- bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann; und m 1 ,2,3, oder 4 ist;
Z ausgewählt ist aus Y3CO, Y2C=CR15 und Y2C=N-O, wobei R15 für H, C1-3-Alkyl oder Halogen steht und die Gruppen Y unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C2-5-Heteroaryl mit bis zu drei aus N, O und S ausgewählten Heteroatomen darstellen, und die Gruppen Y durch eine kovalente Bindung oder durch Gruppierungen, ausgewählt aus -O-, -S-, -NH-, -CO-, CH=CH-, -CH=N-, -CH2- und -CH2CH2- zwischen Atomen, die unterschiedlichen Gruppen Y angehören, verbunden sein können;
sowie die einzelnen Stereoisomere dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , in denen R7 Wasserstoff ist und R1 bis R6 unabhängig ausgewählt sind aus gegebenenfalls substituiertem Cι-3-Alkyl, Halogen, OH, CN, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl mit 5 bis 10 Ringgliedern und einem oder zwei aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen, und insbesondere aus Wasserstoff, Cι-3-Alkyl und Phenyl.
3. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, in denen R1 bis R7 alle Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, in denen A1 für (-CR8R9-)n steht, wobei R8 und R9 unabhängig aus H und C^-Alky! ausgewählt sind und insbesondere Wasserstoff bedeuten und n den Wert 0, 1 oder 2, inbesondere 1 oder 2, hat.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in denen X für COOM steht, wobei M = H, Na, K, NH , Ca0.5 oder Mg0 5 und bevorzugt H oder Na bedeutet.
6. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R10 und R11 unabhängig aus H und C-ι-2-Alkyl ausgewählt sind und vorzugsweise beide H bedeuten und m 2 oder 3, insbesondere 2, ist.
7. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in denen Z für Y2CO steht und die Gruppen Y, die vorzugsweise identisch sind, gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiertes Phenyl darstellen, wobei die Substituenten aus Cι-3- Alkoxy, Cι-3-Alkyl, Halogen, OH, NO2, CN und NR13R14 ausgewählt sind und R13 und R14wie in Anspruch 1 definiert sind.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, in denen die Phenylreste mono- oder disubstituiert sind und die Substituenten bevorzugt aus Cι-2-Alkoxy, insbesondere Methoxy, und Cι-2- Alkyl, insbesondere Methyl, ausgewählt sind.
9. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, in denen Z für Y2C=CR15 oder Y2C=N-O steht, wobei die Gruppen Y vorzugsweise identisch sind und für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern und einem oder zwei aus O, N und S ausgewählten Heteroatomen stehen und R15 H oder CH3, vorzugsweise H, bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, in denen die Reste Y 0, 1 oder 2 Substituenten tragen, wobei die Substituenten aus C-ι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy, Halogen, OH, NO2, CN und NR13R14, wie in Anspruch 1 definiert, ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 - 10, in denen die Substituenten Y identisch sind und aus Phenyl, 4-Methoxyphenyl und 3-Methyl-2-thienyl ausgewählt sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), nach Anspruch 1 , in welchem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000079_0001
in der R1 bis R7, A1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt:
D - A 2 - Z (III)
worin A2 und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und D eine Gruppe darstellt, die mit der N-H-Gruppierung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Bildung von HD reagieren kann, insbesondere Halogen.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 definiert.
14. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
15. Verwendung der Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten, die durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission gelindert oder geheilt werden können.
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