Nouveaux dérivés de l'acide indane-1-carboxylique, leur préparation
et leur application comme médicaments.
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide indane-1-carboxylique, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'acide indane-1-carboxylique répondant à la formule I
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dans laquelle
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R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur, et
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alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien
R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils
sont liés, un reste de formule II
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dans laquelle
A représente une simple liaison entre les atomes de
carbone auxquels il est rattaché, un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ou mêthylimino,
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également former ensemble une seconde liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés lorsque A représente une simple liaison,
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former ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique condensé éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, lorsque A, R4 et R6 forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, et
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semble avec les atones de carbone auxquels ils sont rattachés un cycle benzénique condensé éventuellement substitué,
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chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, et les sels que forment ces composés.
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composés de formule I représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et en particulier 3 atomes de carbone; il s'agit par exemple du groupe méthyle, éthyle,
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représentent ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste contenant un cycle benzénique condensé substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ce groupe alkyle ou alcoxy contient par exemple de 1 à 4 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle ou méthoxy.
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/ensemble,/ et R3 forment/, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, soit un reste monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de préférence un seul hétéroatome, en particulier un reste pipéridino, 1pyrrolyle, A3-pyrrolinyle-l ou 1-pyrrolidinyle, soit un reste bicyclique contenant de préférence un groupe oxo, en particulier un reste 1-oxo-2-isoindolinyle ou 2-isoindolinyle. Les composés de formule I où R2 signifie l'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe propyle, sont également préférés.
Parmi les composés de formule I préférés, on peut citer en particulier, à titre d'exemple, l'acide 5-(l-oxo-2isoindolinyl)-indane-l-carboxylique, l'acide 6-chloro-5-
(1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, l'acide 6-chloro5-(2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, l'acide 6-bromo-5pipéridino-indane-1-carboxylique et l'acide 6-chloro-5-(lpyrrolyl)-indane-1-carboxylique, et leurs sels.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on hydrolyse des composés de formule III
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données et R12 représente un groupe alkyle inférieur.
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser des esters d'amino-acides. On hydrolyse par exemple les composés de formule III avec de l'eau, éventuellement dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, sous des conditions alcalines, par exemple en présence d'une base, ou bien éventuellement sous des conditions acides, par exemple en présence d'un catalyseur acide.
On opère de préférence sous des conditions alcalines, en particulier lorsque les composés de formule III contiennent un groupe amide. Comme bases appropriées, on peut utiliser notamment des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, par exemple des solutions à 5 à 30% d'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour l'hydrolyse acide on peut utiliser, entre autres, des catalyseurs fortement acides, comme par exemple des acides minéraux forts tels que l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique à 20 à 75% ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques forts tels que des acides sulfoniques organiques. Comme solvants organiques appropriés, on peut citer par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol ou le butanol, l'acétone ou des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Dans le cas de l'hydrolyse alcaline, la température de la réaction sera comprise par exemple entre environ 20 et
100[deg.]; on opère de préférence à la température ambiante ou, lorsque le composé de formule III ne contient pas de groupe amide, à une température légèrement élevée. Dans le cas de l'hydrolyse acide, la température de la réaction sera comprise par exemple entre 60 et 120[deg.]; on opère de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les acides de formule I en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les acides de formule I selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ peuvent par exemple être préparés comme suit:
Pour préparer les composés de formule IIIa
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groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, on alkyle des composés de formule IV
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On effectue par exemple l'alkylation par réaction des composés de formule IV avec un halogénure d'alkyle. Lorsqu'on utilise un excès du composé de formule IV, par exemple lorsqu'on utilise environ 2,5 à 4 moles du composé de formule IV par mole de l'halogénure d'alkyle, on obtient essentiellement des amines secondaires de formule IIIa; lorsqu'on utilise un excès de l'halogénure d'alkyle, on obtient essentiellement des amines tertiaires. Lorsque la réaction fournit un mélange d'amines secondaires et d'amines tertiaires de formule IIIa, on peut en séparer les constituants par exemple par distillation fractionnée.
On peut également préparer les composés de formule
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gène, par alkylation réductrice des composés de formule IV avec une cétone ou un aldéhyde, par réduction de bases de Schiff ou par réduction d'amides de formule VII
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<EMI ID=23.1>
On obtient les composés de formule IIlb
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<EMI ID=25.1>
tions déjà données, par réaction des composés de formule IV avec des composés de formule VIII
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déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome. On peut effectuer la réaction dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide; à une température élevée.
Pour préparer les composés de formule IIIc
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un groupe méthyle, on fait réagir les composés de formule IV avec des composés de formule Va
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et, à partir du produit de la réaction, on élimine du méthanol selon les méthodes connues. On effectue la réaction entre les composés de formules IV et Va dans un solvant approprié, comme par exemple l'acide acétique glacial.
Pour préparer les composés de formule IIId
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groupe méthyle, on transforme dans les composés de formule IV le groupe amino en groupe sulfinylamino par réaction avec le chlorure de thionyle, on fait réagir le produit de la réaction avec des composés de formule Vb
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ce qui donne les composés de formule XII
(formule XII voir page suivante)
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données, qu'on traite à température élevée par un hydroxyde de métal alcalin, de préférence dans un alcool inférieur ou un mélange d'un alcool inférieur et d'eau.
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auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique condensé éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou
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être obtenus par réduction, sous des conditions ménagées, de l'un des groupes oxo des composés de formule IX
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données. On effectue par exemple la réduction au moyen de zinc dans de l'acide acétique glacial.
On obtient les composés de formule IX par réaction des composés de formule IV avec des composés de formule VI
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On effectue par exemple la réaction en milieu neutre à
acide, de préférence dans l'acide acétique glacial, éventuellement en présence d'un autre solvant organique inerte. On
opère à une température comprise entre environ 20 et 150[deg.].
Pour préparer les composés de formule IVa
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dans laquelle R a la signification déjà donnée et Ri représente un atome de chlore ou de brome, on acyle selon les méthodes habituelles des composés de formule IVb
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au moyen du chlorure d'isobutyryle ou du chlorure d'acétyle, on chlore ou on brome selon les méthodes connues les dérivés acylaminés ainsi obtenus, par exemple par réaction avec un agent de chloruration tel que le N-chlorosuccinimide ou le chlorure de thionyle, ou un agent de bromuration tel que le N-bromosuccinimide, et on élimine selon les méthodes habituelles les groupes acyle précédemment introduits.
Pour préparer les composés de formule IVb, on réduit des composés de formule X
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effectuer la réduction par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, dans un solvant organique inerte, de préférence en milieu acide. Comme solvant approprié, on peut citer par exemple l'acide acétique glacial. On opère par exemple sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 1 et 10 atmosphères, à une température comprise entre environ 5 et 100[deg.], de préférence à la température ambiante, éventuellement en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide perchlorique.
On obtient les composés de formule X par nitration des composés de formule XI
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<EMI ID=53.1>
effectuer la nitration selon les méthodes connues, par exemple en ajoutant les composés de formule XI par portions, sous agitation, à un mélange aqueux d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentrés.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures
y sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
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carboxylate d'éthyle dans 60 ml d'une solution éthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On chasse ensuite complètement le solvant par évaporation sous pression réduite et on répartit le résidu d'évaporation entre de l'eau et de l'éther. On ajuste le pH de la phase aqueuse à une valeur comprise entre 6,5 et 7 par addition d'une solution aqueuse à 10% d'acide acétique, ce qui fait précipiter le composé du titre sous forme de cristaux. On l'extrait avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré, on évapore le solvant et on recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane. Le composé du titre ainsi obtenu fond à
145-148[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) A 410 ml d'un mélange composé de 344,4 ml d'acide sulfurique à 98% et de 65,6 ml d'acide nitrique à 65%, on ajoute par portions, à -10[deg.], 40,8 g de 3-oxo-indane-l-carboxylate d'éthyle (F = 51-52[deg.]), et on agite ce mélange pendant 7 minutes à une température comprise entre -5 et 0[deg.]. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le 5-nitro-3-oxo-indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'un résidu cristallin; il fond à 91-93[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. b) On dissout 61 g de 5-nitro-3-oxo-indane-l-carboxylate d'éthyle dans 1,25 litre d'acide acétique glacial, on ajoute 34 ml d'acide perchlorique à 60% et 15 g de palladium à 10% sur charbon, et on hydrogène pendant 15 heures à la température ambiante, sous 4,5 atmosphèresd'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on alcalinise le filtrat au moyen d'ammoniaque concentrée tout en refroidissant par de la glace, et on extrait avec de l'êther.
On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. On le transforme en son chlorhydrate à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique; le chlorhydrate fond à 222-225[deg.]. c) A un mélange de 3 g de 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle et 3,75 g de carbonate de sodium dans 35 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de <EMI ID=56.1>
formamide et on chauffe pendant 4 heures au bain d'huile à
100[deg.]. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, on.extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. Le 5-(�3pyrrolinyl-l)-indane-l-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu fond à 48-50[deg.] après recristallisation dans l'éther de pétrole.
Exemple 2
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-n-propylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 136[deg.] après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
Pour préparer le 5-n-propylamino-indane-l-carboxylate d'éthyle, on procède comme décrit ci-après: a) On met en suspension dans 50 ml de chloroforme 7,25 g de chlorhydrate de 5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle et <EMI ID=58.1>
obtenue on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 0 et 5[deg.], 3,05 g de chlorure de propionyle dans 20 ml
de chloroforme, puis on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On lave ensuite la solution, on la sèche sur sulfate de sodium, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi le 5-propionamido-indane-l-carboxylate d'éthyle; il fond à 103[deg.].
b) On dissout 2,61 g de 5-propionamido-indane-lcarboxylate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit à -20[deg.] et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'une solution 1M de diborane dans du tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange pendant 20 heures à -20[deg.], on détruit l'excès de diborane avec un peu d'acétone, on verse le mélange obtenu dans de l'eau, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 5N et on extrait avec de l'éther. On alcalinise la phase aqueuse avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1.
On transforme le 5-n-propylamino-indane-1carboxylate d'éthyle ainsi purifié en son chlorhydrate, au moyen-d'acide chlorhydrique éthanolique; le chlorhydrate fond à 147-148[deg.].
Exemple 3
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l)-indane-l-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux beige clair fondant à 154-155[deg.] après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
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indane-1-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) En procédant comme décrit à l'exemple 2a, on acyle le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle au moyen de chlorure d'isobutyryle. Lorsque la réaction est terminée, on lave le mélange réactionnel à plusieurs reprises avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on purifie avec du charbon, on filtre et on évapore totalement sous pression réduite.
On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther; le 5-isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors spontanément; il fond à 80-81[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. b) Dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, on met en suspension 13,8 g d'isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle et 10,1 g de N-chlorosuccinimide et on chauffe à ébullition au reflux pendant 20 minutes. On refroidit ensuite le mélange réactionnel au bain de glace, on filtre le succinimide et on lave abondamment le filtrat avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon, on filtre et on chasse totalement le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther diéthylique et on refroidit la <EMI ID=61.1>
d'éthyle cristallise alors; il fond à 123-125[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
c) On chauffe au bain d'huile à 100[deg.], pendant 24 heures, 7 g de 6-chloro-5-isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'acide chlorhydrique éthanolique environ 3N. On évapore ensuite totalement le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone. On élimine le trouble éventuellement formé,par filtration sur terre d'infusoires. Après addition d'éther, le chlorhydrate du 5-amino-6-chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise; il fond à 201-203[deg.]. d) En procédant comme décrit à l'exemple lc, on fait <EMI ID=62.1> réagir à 100[deg.], pendant 22 heures, le 5-amino-6-chloro-indane1-carboxylate d'éthyle dans du dimëthylformamide, en présence de carbonate de sodium, avec du cis-1,4-dichloro-2-butène.
On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré à plusieurs reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite.. On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur gel de silice, en éluant avec du benzène. Le
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ainsi purifié se présente sous forme d'une huile jaune clair.
Exemple 4
Acide 5-(l-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En prodédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-(l-oxo-2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Après cristallisation dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau, il fond à 238-240[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On dissout 11,9 g de chlorhydrate du 5-amino-indane1-carboxylate d'éthyle dans 58 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 8,6 g d'anhydride phtalique et on chauffe au reflux pendant deux heures et demie. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée au résidu, on alcalinise au moyen d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. Le 5-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors: il fond à
132-134[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. <EMI ID=65.1> d'acide acétique glacial et, en l'espace de 30 minutes,,on
ajoute par portions 7,9 g de poudre de zinc. Après 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On
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d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le concentre légèrement et
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carboxylate d'éthyle précipite sous forme d'un produit cristallin; il fond à 156-158[deg.].
Exemple 5
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(2-isoindoli-
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titre. On dissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, on le purifie avec du charbon et on évapore la phase organique sous pression réduite. Après addition d'éther, le composé du titre cristallise sous forme de cristaux blancs; il fond à
211-214[deg.].
Pour préparer le 6-chloro-5-(2-isoindolinyl)-indane1-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
A 13,8 g de 6-chloro-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle et 15,9 g de carbonate de sodium dans 100 ml de
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ambiante, une solution de 19,8 g d'a,a'-dibromo-o-xylène dans
50 ml de diméthylformamide. On agite la suspension ainsi obtenue au bain d'huile à 100[deg.], pendant 18 heures. On répartit
le mélange réactionnel entre de l'éther et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la purifie avec du charbon. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne l'ester brut, sous forme d'une huile brun clair.
Exemple 6
Acide 6-bromo-5-pipéridino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en
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indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit brut cristallin. On dissout ce produit dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le purifie avec du charbon. On évapore totalement le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle bouillant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de cristaux beige clair; il fond à 186-187[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On met en suspension 24,7 g de 5-acétamido-indane1-carboxylate d'éthyle et 19,6 g de N-bromosuccinimide dans
200 ml de tétrachlorure de carbone et on chauffe au reflux pendant une heure et demie. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 3b). Le 5-acëtamido-6bromo-indane-1-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu fond à 118[deg.], 'après recristallisation dans l'éther. b) On prépare le chlorhydrate du 5-amino-6-bromo-indane1-carboxylate d'éthyle en procédant comme décrit à l'exemple 3c); il fond à 204-208[deg.]. <EMI ID=73.1> late d'éthyle, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3d).Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile jaune clair.
Rf = 0,66 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice G traitée avec une substance fluorescente; éluant:
mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 8:2).
Exemple 7
Acide 6-chloro-5-(l-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(l-oxo-2isoindolinyl)-indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 248-250[deg.], après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
<EMI ID=74.1>
late d'éthyle par réaction pendant une heure et 15 minutes, à la température du reflux, avec 3,4 g de N-chlorosuccinimide, dans 55 ml de tétrachlorure de carbone.
Exemple 8
Acide 6-chloro-5-pipéridino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-pipéridinoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 191-194[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane. Le produit de départ
<EMI ID=75.1>
faisant réagir pendant 24 heures le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle avec un triple excès de 1,5-dibromopentane.
Exemple 9
<EMI ID=76.1>
indane-1-carboxylate d'éthyle,on obtient le composé du titre; il fond à 167-169[deg.], après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple lc), en faisant réagir pendant 5 jours le 5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle avec le 1,4-dichlorobutane.
Exemple 10
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-n-propylaminoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 92-93[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme suit:
On hydrogène 12 g de 6-chloro-5-amino-indane-lcarboxylate d'éthyle et 5,8 g de propionaldéhyde dans 300 ml d'éthanol, en présence de 10 g de nickel de Raney, On filtre le catalyseur et on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi l'ester brut sous forme d'une huile jaune clair.
Exemple 11
Acide 5-isopropylamino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-isopropylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 158-160[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 10 pour la préparation de l'ester de départ,par réaction réductrice de l'acétone
<EMI ID=78.1>
de nickel de Raney.
Exemple 12
<EMI ID=79.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-isopropylamino-6chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 116-118[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu par alkylation pendant 28 heures du 5-amino-6chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle avec un excès de bromure d'isopropyle, dans un mélange de diméthylformamide et de carbonate de sodium.
Exemple 13
<EMI ID=80.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(1-pyrrolyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 158-160[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
Le produit de départ peut être préparé en procédant comme décrit ci-après: <EMI ID=81.1>
On chauffe pendant une heure au bain d'huile à 120[deg.], 7,2 g de 6-chloro-5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle et
4 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 80 ml d'acide acétique glacial. On évapore totalement le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée au résidu d'évaporation
<EMI ID=82.1>
phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, ce qui donne l'ester brut sous forme d'une huile brune.
Exemple 14
<EMI ID=83.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-(1-pyrrolyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 168-170[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation de l'ester de départ, à partir du 6-bromo-5-amino-indane-1carboxylate d'éthyle.
Exemple 15
<EMI ID=84.1>
l)-indane-l-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 135-137[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple lc), à partir
du 6-bromo-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle.
Exemple 16
Acide 6-bromo-5-(2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-(2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 168-170[deg.], après recristallisation dans le benzène.
Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 5 pour la préparation de l'ester de départ, à partir du 6-bromo-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle.
Exemple 17
Acide 5-cyclohexylamino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-cyclohexylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 171-173[deg.], après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
On soumet à une alkylation réductrice, à la température ambiante et sous la pression normale, 8,5 g de 5-aminoindane-1-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de cyclohexanone, en présence de 2 g de palladium à 10% sur charbon. Le produit de la réaction se présente sous forme d'une huile jaune.
Exemple 18
Acide 6-chloro-5-morpholino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-S-morpholinoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 187-190[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique.
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
On chauffe au bain d'huile à 200[deg.], pendant 5 heures, 9,6 g de 5-amino-6-chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle,
28,5 g d'oxyde de bis(2-chloro-éthyle) et 14,8 g de tributylamine. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le
<EMI ID=85.1>
concentrée et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution d'acide tartrique à 10%, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On peut directement saponifier l'ester brut ainsi obtenu sous forme d'une huile rougeâtre.
Exemple 19
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
carboxylate d'éthyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre; il fond à 176[deg.] (avec décomposition) après cristallisation dans l'eau.
Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On chauffe au reflux, pendant 6 heures, 20 g de 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle, 13 g d'aldéhyde ptoluique et 2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml de toluène. Au moyen d'un séparateur à eau, on élimine continuellement l'eau éliminée pendant la réaction. On lave ensuite la solution obtenue avec une solution de bicarbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le 5-(p-méthylbenzylidène-amino)indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse que l'on peut utiliser directement pour l'hydrogénation. b) On hydrogène pendant 5 heures, à la température ambiante et sous 5 atmosphères d'hydrogène, 30 g de 5-(p- <EMI ID=88.1>
150 ml d'éthanol en présence de 300 mg d'un catalyseur au platine. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on ajoute 45 ml d'acide chlorhydrique éthano-
<EMI ID=89.1>
indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors; il fond à
163-165[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éthanol
et d'éther. A partir du produit ainsi obtenu, on libère la base par traitement avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et extraction avec du chloroforme.
c) A une solution de 26 g de 5-(p-méthylbenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle dans 250 ml de toluène et 7,6 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 77 ml d'une solution à 20% de phosgène dans du toluène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 neures, puis on chasse l'excès de phosgène par un fort courant d'azote.
On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on lave la phase organique à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient ainsi le 5-(N-chlorocarbonyl-N-p-méthylbenzyl-amino)-indane-1carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante.
d) Tout en refroidissant, on verse 180 ml d'acide méthanesulfonique sur 18 g de 5-(N-chlorocarbonyl-N-p-méthylbenzylamino)-indane-l-carboxylate d'éthyle. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On lave la phase de chlorure de méthylène avec une solution de bicarbonate de potassium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore.
On obtient ainsi le 5-(6-méthyl-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane1-carboxylate d'éthyle brut, sous forme d'une huile; après cristallisation dans l'éther, il fond à 136-139[deg.].
Exemple 20
Acide 5-(5-méthoxy-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le 5-(5-méthoxy-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre; il fond à 211-212[deg.], après recristallisation dans l'éthanol.
Pour préparer le produit de départ, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19, a) à d):
a) On obtient le 5-(m-méthoxybenzylidène-amino)-indane-1carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. b) On obtient le 5-(m-méthoxybenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle; le chlorhydrate fond à 179-181[deg.], après cristallisation dans l'éthanol. <EMI ID=90.1> indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse. <EMI ID=91.1> 1-carboxylate d'éthyle; il fond à 140[deg.], après cristallisa-
tion dans l'éthanol.
Exemple 21
Acide 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en hydrolysant le 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle à la température du reflux pendant 3 heures et demie, on obtient le composé du titre; il fond à
276-281[deg.] (avec déccmposition; ramollissement à partir de 240[deg.]) après recristallisation dans l'acide acétique glacial.
Pour préparer le produit de départ, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19, a) à d): <EMI ID=92.1> carboxylate d'éthyle; le produit brut brun se présente sous forme d'une huile visqueuse. b) On obtient le 5-(m-chlorobenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle; le chlorhydrate fond à 160-163[deg.] (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol. c) On obtient le 5-(N-m-chlorobenzyl-N-chlorocarbonyl-amino)indane-1-carboxylate d'éthyle à l'état brut sous forme d'une huile visqueuse. d) On obtient le 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle à l'état brut, que l'on utilise directement pour la réaction suivante.
Exemple 22
<EMI ID=93.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-diéthylamino-indane-1carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit brut huileux; on le dissout dans de l'éther et on le fait réagir avec une quantité équivalente de cyclohexylamine. Le sel de cyclohexylammonium du composé du titre cristallise alors spontanément; il fond à 164-165[deg.].
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
A partir de 24 g du chlorhydrate de 5-amino-indane1-carboxylate d'éthyle, on libère la base, on la dissout dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 g d'iode et on chauffe dans un autoclave à 220[deg.] pendant 16 heures. La pression monte alors
<EMI ID=94.1>
sée sous pression réduite, ce qui dcnne un produit brut huileux que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi le 5-diéthylamino-indane1-carboxylate d'éthyle à l'état pur. Rf = 0,6 (chromatographie en couche mince sur gel de silice;-éluant: mélange de chloroforme et d'alcool dans le rapport 9:1).
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les esters correspondants, on peut également préparer les composés suivants:
- l'acide 6-chloro-5-(2-méthyl-1-pyrrolyl)-indane-1-carboxylique, <EMI ID=95.1>
- l'acide 6-chloro-5-(3,4-diméthyl-1-pyrrolyl)-indane-1carboxylique,
- l'acide 6-chloro-5-(2,5-diméthyl-1-pyrrolyl)-indane-1carboxylique, <EMI ID=96.1>
- l'acide 5-morpholino-indane-1-carboxylique,
- l'acide 5-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-indane-1-carboxylique, <EMI ID=97.1> carboxylique,
- l'acide 5-(5-fluoro-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, et <EMI ID=98.1> lique.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action antiphlogistique et anti-arthritique, comme il ressort des essais suivants effectués sur le rat.
L'action antiphlogistique des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé à essayer, 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du
<EMI ID=99.1>
selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr. Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins,donne la mesure de l'action antiphlogistique. Administrés à des doses partant de 5 mg/kg, les composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I, après administration par voie orale de 60 mg/kg.
TABLEAU I
<EMI ID=100.1>
TABLEAU I (suite)
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 10 et 200 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses
<EMI ID=103.1>
à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I exercent d'autre part
une action anti-arthritique mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g, on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure, une suspension huileuse de mycobactéries tuées et lyophilisées (6 mg/ml).
On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants.
Le l6ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation <EMI ID=104.1>
(symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance
à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti-arthritique. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent nettement l'augmentation du volume de la patte du rat, après administration à des doses partant de 5 mg/kg. On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
TABLEAU II
<EMI ID=105.1>
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 50 et 300 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ 12 à 150 mg de substance active,* à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=106.1>
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrroli- <EMI ID=107.1> done, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active.