MX2010013258A

MX2010013258A - Metodo para la produccion de un producto intermedio de dabibatran etexilato.

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Publication number: MX2010013258A
Application number: MX2010013258A
Authority: MX
Inventors: Gunter Koch; Ulrich Scholz; Georg Zerban; Arndt Hausherr; Rainer Hamm; Wolfgang Dersch; Christian Filser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2011-05-02
Also published as: CA2728058C; JP2011524403A; NZ588488A; CN102066355B; RU2011101500A; RU2524212C2; BRPI0914788B1; AU2009259440B2; EP2297132A1; KR101677915B1; US20110118471A1; US8471033B2; PL2297132T3; CL2010001442A1; TW201008925A; CA2728058A1; BRPI0914788A2; KR20110026412A; EP2297132B1; TWI440635B

Abstract

La presente invención se relaciona - con un método para la producción del compuesto de la fórmula 1, (Ver fórmula 1) caracterizado porque una diamina de la fórmula 2 (Ver fórmula 2) es transformada en un compuesto de la fórmula 4 mediante reacción con un oxadiazolón de la fórmula 3; (Ver fórmula 3) el compuesto referido de la fórmula 4 (Ver fórmula 4) es transformado en una amidina de la fórmula 1 sin aislamiento mediante hidratación y adición de ácido p-tolueno-sulfónico y amoniaco.

Description

METODO PARA LA PRODUCCION ÍDE UN PRODUCTO INTERMEDIO DE DABIBATRAN ETEXILATO i La invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula un valioso producto intermedio en la síntesis del principio activo farmacéutico etexilato de dabigatran. ¡ Estado dé la técnica El etexilato de dabigatran es conocido por el estado de la técnica y se dió a conocer, por vez primera, pon la solicitud de patente internacional WO 98/37075. Procedimientos para la preparación del etexilato de dabigatran se conocen, además, por el documento WO 2006/000353 o también de Hauel et al.

I (J. Med. Chem, 2002, 45, 1757 y siguientes).

Tal como se puede reconocer del documento WO 98/37075 o también del documento WO 2006/000353, al compuesto de la fórmula 1, la /-(2-piridil)-A/-(2-etoxicarboniletil)-amida-sal del ácido p-toluenosulfónico del ácido 1-metil-2-[/\/-[4-amidinofenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico, se le otorga una importancia central en calidad dé producto intermedio en la síntesis del i etexilato de dabigatran.

Junto a las solicitudes de patente internacionales WO 98/37075 y WO 2006/000353, también los documentos WO 2007/071742 A1 y WO 2007/071743 A1 dan a conocer aspectos de posibles procedimientos de preparación del etexilato de dabigatran.l En el documento WO 98/37075 se propone preparar las (4- bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas por reacción con amoniaco de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos i sustituidos. Este procedimiento es mu complejo desde el punto de vista de la técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos a desechar.

En las solicitudes de i patente WO 2006/000353 A1 , WO 2007/071742 A1 y WO 2007/071743 Á1, la preparación del compuesto de la fórmula ? tiene lugar a través de la síntesis del producto de condensación de la fórmula 4, tal como se representa en el siguiente Esquema 1.

Esquema 1 : I | El compuesto de la fórmula 4 se aisla primeramente conforme a los I procedimientos descritos en el estado conocido de la técnica y, a continuación, se hidrogena. ¡ i En la condensación conforme al Esquema 1 aparece a menudo el producto secundario de la fórmula 5,! el cual debe ser eliminado antes del aislamiento del producto de condensación 4 en una compleja filtración en caliente.

Además de ello, la anterior reacción para dar el compuesto de la fórmula 1 requiere un cambio de disolvente y, además, un aislamiento y un secado muy laborioso y costoso de la etapa intermedia 4. Esto puede estar ligado a altas pérdidas del rendimiento.

¡ Es misión de la presente ¡invención proporcionar un procedimiento, el cual permita de forma mejorada la síntesis a gran escala del compuesto de la fórmula 1 y en el cual se puedan evitar los inconvenientes precedentemente mencionados. 1 Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación a gran escala del compuesto de la fórmula mediante reacción con una oxadiazolona de la fórmula 3 se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4 el cual se transforma, sin aislamiento y mediante hidrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula ? .

La preparación de los compuestos de partida de las fórmulas 2 y 3 puede tener lugar conforme al modo de1 proceder explicado en el documento WO 2006/000353. | i Para la reacción de acuerdo con la invención, 2 y 3 se disuelven en un disolvente orgánico inerte y se condensan en presencia de un agente sustractor de agua. En calidad de j disolvente orgánico inerte entran en consideración, preferiblemente, disolventes apróticos. Éstos se seleccionan, por ejemplo, del grupo consistente en hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados, éteres, amidas o mezclas de los mismos. En calidad de disolventes apróticos apolares se emplean preferiblemente alcanos C5 - C8 alifáticos, ramificados o no ramificados! cicloalcanos C4 - C10, halogenoalcanos C1 - C6 alifáticos, alcanos C6 - C10 aromáticos o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se : emplean alcanos tales como pentano, j hexano o heptano, cicloalcanos tale^ como ciclohexano o metilciclohexano, halogenoalcanos tales como diclororrietano, alcanos aromáticos tales como I benceno, tolueno o xileno, o mezclas dé los mismos. Como disolventes apróticos se adecúan, además, éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahidrofurano, dioxano, íerc.-butil-metiléter o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimeiilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona.

En calidad de agentes sustractores de agua pueden emplearse sales higroscópicas, ácidos inorgánicos u orgánicos o sus cloruros de ácido, anhídridos de ácidos inorgánicos u orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares derivados de urea. Se prefieren carbonildiimidazol y anhídridos de ¡ ácido alcanofosfónico, se prefieren particularmente anhídridos de ácido alcanofosfónico. En el caso de estos últimos, se le otorga particular importancia, conforme a la invención, al anhídrido de ácido propanofosfónico (PPA = 2,4,6-tr¡propil-[1 ,3,5,2,4,6]trioxatrifosfinano 2,4,6- i trióxido). Si pasan a emplearse anhídridos de ácido alcanofosfónico se añade, í conforme a la invención, de preferencia una base orgánica, de manera particularmente preferida una amina terciaria, en particular, de preferencia, düsopropiletilamina. j I Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se utilizan de preferencia 0.5 - 2.5 I (litros), de manera particularmente preferida 1.0 - 2.0 I, más preferentemente 1.3 - 1.5 I del disolvente orgánico inerte precedentemente I mencionado. | I Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se emplean, de preferencia, al menos cantidades estequiométrica del compuesto de la fórmula 3. De manera particularmente preferida, el compuesto de la fórmula 3 se emplea en un ligero exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan 1.0 - 2.0 mol, de manera particularmente preferida 1.0 - 1.5 mol, de manera particularmente preferida 1.1 - 1.3 mol del compuesto de la fórmula 3.

Los compuestos 2 y 3 se disuelven en el disolvente orgánico, inerte, precedentemente mencionado a 10 - 50°C, de preferencia a 20 - 40°C, de manera particularmente preferida a 25 - 35°C. A temperatura constante se añade, a continuación, en la forma de realización, particularmente preferida de acuerdo con la invención, la amina terciaria. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se emplean, de preferencia al menos cantidades estequiométrica de la amina terciaria. No obstante, de manera particularmente preferida, la amina terciaria se utiliza en un gran exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado pasan a emplearse, de manera correspondiente, 1.5 - 5.0 mol, de manera particularmente preferida 2.0 - 4.0 mol, de manera particularmente preferida 2.3 - 2.7 mol de la amina terciaria.

Una vez finalizada la adición de la amina terciaria se añade dosificadamente, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 10 - 40°C, de manera particularmente preferida a 20-30°C, el anhídrido de ácido alcanofosfónico, de preferencia PPA. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se emplean, de preferencia; al menos cantidades estequiométrica del i i anhídrido del ácido alcanofosfónico. De manera particularmente preferida, el anhídrido del ácido alcanofosfónico se emplea en un ligero exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se utilizan, de manera particularmente preferida 1.0 - 2.0 mol, de manera pajrticularmente preferida 1.0 - 1 .7 mol, de manera particularmente preferida T.1-1 .4 mol del anhídrido del ácido alcanofosfónico. El PPA que pasa a emplearse de preferencia conforme a la invención se añade de preferencia en forma diluida. En una forma de realización preferida se recoge para la adición en el disolvente orgánico, inerte que pasa a emplearse. De manera particularmente' preferida, la adición del PPA tiene lugar en una solución al 30 - 60 % (% en peso), de preferencia en solución al 50% en i tetrahidrofurano o éster etílico del ácido 'acético.

Una vez finalizada la adición de PPA, se continúa agitando a temperatura constante durante aproximadamente 0.25 - 4 h. Acto seguido, se añaden, referido al compuesto 2 empleado, de preferencia al menos 0.5 l equivalentes de un ácido orgánico débil. En el caso del ácido orgánico débil, se I trata de preferencia de ácido cítrico o ácido acético. El ácido puede utilizarse, no obstante, también en exceso. Por calla mol de compuesto de la fórmula 2 empleado pasan a emplearse, de ¡ manera correspondiente, 0.5 - 4.0 equivalentes, de manera particularmente preferida 1 .0 - 3 equivalentes, de manera particularmente preferida 1.0 - 2.0 equivalentes del ácido.

Eventualmente, la mezcla de reacción se puede diluir con un disolvente orgánico, inerte, precedentemente mencionado, de preferencia con el mismo disolvente. Para la dilución sé añaden de preferencia hasta 50%, de manera particularmente preferida 10 - 30 % de la cantidad de disolvente ya proporcionado.

Después de la adición del ácido y, eventualmente, de la dilución se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto 4 a temperatura elevada y, eventualmente, a presión elevada. La temperatura se mantiene, de acuerdo con la invención, de preferencia en un intervalo superior a 50°C, de preferencia a 60 - 100°C, de manera particularmente preferida a 65-85°C. En la medida en que encuentre aplicación un disolvente que', ebulla ya en este intervalo, la presión se aumenta de modo que, a pesar del njienor punto de ebullición, la reacción se puede llevar a cabo a la temperatura mencionada. De preferencia, la presión, a la cual se lleva a cabo la reacción, se ajusta a un valor de 1-3 bar.

El transcurso de la reacción se controla según procedimientos habituales, por ejemplo mediante cromatografía en capa fina o HPLC. Después de la reacción, la mezcla de reacción se enfría lentamente, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 10 - 50°C, de manera particularmente preferida hasta aproximadamente 20-30X. ! Sin un anterior tratamiento, a la mezcla de reacción se agrega ahora un catalizador de hidrogenación adecuado. En calidad de catalizadores de hidrogenación son adecuados, por norma general, metales de transición tales como, por ejemplo, níquel, platino o paladio, o sus sales u óxidos. Se prefieren I níquel Raney, óxido de platino y paladio sobre un material de soporte inerte, en i particular paladio sobre carbono activo (Pd/C).

En una forma de realización preferida, se utiliza Pd al 10%/C húmedo. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados pasan a emplearse, de preferencia, aproximadamente 2 - 35 g, de manera particularmente preferida aproximadamente 4 - 25 g, de manera particularmente preferida aproximadamente 8 - 18 g de este catalizador.

Después de la adición del catalizador de hidrogenación, se añade agua. La cantidad de agua empleada se orienta, de preferencia, según la cantidad total del disolvente orgánico, inerte empleado. De preferencia, la i cantidad de agua añadida asciende a 50 - 100% (v/v), de manera particularmente preferida 70 - 90% (v/v) de la cantidad total del disolvente empleado.

Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura en el intervalo; de 30-70°C, de manera particularmente preferida hasta aproximadamente 40-6Q°C y se hidrogena, con agitación, a una presión de hidrógeno de aproximadamente 2 - 6 bar, de preferencia a 3 - 5 bar.

Después de la reacción, el catalizador se separa por filtración, el filtrado se diluye, eventüalmente, con aproximadamente 5 - 30 % de la cantidad de agua precedentemente utilizada y se mezcla a una temperatura en el intervalo de 10 - 60°C, de manera particularmente preferida hasta aproximadamente 20-40°C con ácido para-toluenosulfónico. El ácido para-toluenosulfónico puede añadirse en forma de un sólido, eventüalmente en forma de su monohidrato o I también en solución acuosa. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleados se emplean, de preferencia,; al menos cantidades estequiométrica del ácido para-toluenosulfónico. De manera particularmente preferida, el ácido para-toluenosulfónico se emplea en un ligero exceso. Por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado se utilizan de manera particularmente preferida 1.0 - 2.0 mol, de manera particularmente preferida 1 .0 - 1 .7 mol, de manera particularmente preferida 1.0 - 1.4 mol, de manera particularmente preferida 1.1 - 1.3 mol del ácido para-toluenosulfónico.

A continuación, tiene lugar la adición de amoniaco, ya sea en forma gaseosa o en forma de soluciones acuosas. De acuerdo con la invención, el amoniaco se emplea en forma de soluciones acuosas, de manera particularmente l preferida en forma de soluciones acuosas con un contenido de aproximadamente 25% (p/p) de amoniaco (NH4OH). La adición puede tener lugar, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 30 -! 65°C. Por cada mol de compuesto de la i fórmula 2 empleado se añaden, en este punto, de preferencia 2 - 20 mol, de manera particularmente preferida 6 - 16 mol, de manera particularmente preferida aproximadamente 9 - 13 mol de amoniaco.

Durante la adición de amoniaco el compuesto i comienza a cristalizar. La mezcla de reacción se enfría hasta una temperatura en el intervalo j de 0 - 40°C, de manera particularmente preferida hasta aproximadamente 15-25°C, el compuesto 1_ se separa por filtración y se lava con agua o acetona. A las I aguas madre puede añadirse, eventualmente, de nuevo amoniaco, con el fin de cristalizar más compuesto ?_. Si se añade más amoniaco, estos son por cada mol de compuesto de la fórmula 2 empleado, en este punto, de preferencia 1 - 10 mol, de manera particularmente preferida 2 - 8 mol, de manera particularmente preferida aproximadamente 3 - 5 mol de amoniaco.

Sorprendentemente, mediante la adición del amoniaco precipita, casi por completo, el compuesto de la mezcla de reacción. Con ello resultan, en comparación con los procedimientos conocidos por el estado de la técnica, una serie de ventajas, de las cuales se! recogen algunas en lo que sigue. El rendimiento de compuesto 1 se incrementa claramente. Se suprime la filtración en caliente, eventualmente necesaria para la separación de las impurezas 5, en la preparación del compuesto intermedio 4. Además de ello, se requieren menos disolventes y reactivos, lo cual simplifica claramente, en particular a escala técnica, la realización de la síntesis. Además de ello, se renuncia, en comparación con el estado conocido jde la técnica, al laborioso aislamiento y secado de una etapa intermedia.

En lo que antecede y en lo que sigue se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético DIPEA A/,A/-diisopropiletilamina EtOAc éster etílico de ácido acético i Pd/C paladio sobre carbono activo PPA anhídrido de ácido propan'ofosfónico PTSA ácido p-toluenosulfónico TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano Los siguientes Ejemplos ¡sirven para ilustrar un procedimiento de síntesis llevado a cabo a modo de ejemplo. Se han de entender exclusivamente como posibles modos de proceder, presentados con fines ilustrativos, sin que la invención quede limitada a su contenido.

Ejemplo 1 : 24.20 g de 2 y 19.95 g de 3 se disuelven ampliamente en 100 mi de THF a aprox. 30 °C. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24.92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h.

Después de la adición de 13.44 g de ácido cítrico y 20 mi de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 90 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1 .21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 100 mi de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se i hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). i El Pd/C se separa por filtración y se lava con 25 mi de agua.

Después de la adición de' 25 mi de agua, la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 20.40 g de una solución acuosa al 65% de PTSA y 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. ; i El secado tiene lugar a 60 °C o hasta 95 °C en vacío.

Rendimiento: 41.4 g (87.2%) j Pureza: superficie pico por HPLC> 99%; Ejemplo 2: ! 24.20 g de 2 y 19.95 g de¡ 3 se disuelven ampliamente en 87 mi de THF a TA. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24.92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en THF, se continúan aclarando con 13 mi de THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h. Después de la adición de 6.72 g de ácido cítrico y 20 mi de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 90 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1.24 g de Pd al 10 %/C húmedo y 60 mi de agua. Luego,! la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar).

El Pd/C se separa por filtración y se lava con 50 mi de una mezcla de THF-agua (7:3). Después de la adición de 20 mi de una mezcla de THF-agua (7:3), la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 39.93 g de una solución sólida de PTSA y 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto ? se separa i por filtración y se continúa lavando con agua.

El secado tiene lugar a 40 °C o hasta 95 °C en vacío.

Rendimiento: 42.2 g (88.9%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99% Ejemplo 3: 24.20 g de 2 y 19.95 g dej 3 se disuelven ampliamente en 87 mi de THF a TA. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24.92 g de DIPEA. i Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en EtOAc, se continúan aclarando con 13 mi de THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h. Después de la adición de 6.72 g de ácido cítrico y 20 mi de THF se lleva a cabo la condensación para dar la oxa-amidina intermedia B/BR 1048, no aislado, a aprox. 90 °C bajo pVesión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1.21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 75 mi de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava' con 50 mi de una mezcla de THF-agua (1 : 1 ). Después de la adición de 25 mi; de THF y 10 mi de agua, la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 39.93 g de una solución sólida de PTSA y 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar i el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua.

El secado tiene lugar a 40 °C o hasta 95; °C en vacío.

Rendimiento: 43.1 g (90.8%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99% Ejemplo 4: ! 24.20 g de 2 y 19.95 g de 3 se disuelven ampliamente en 87 mi de THF a TA. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24.92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en EtOAc, se continúan aclarando con 13 mi de THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h. Después de la adición de 4.20 g de AcOH y 20 mi de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a ¡ aprox. 90 °C bajo presión. Después de jhaber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1.25 g de Pd al 10 %/C húmedo y 60 mi de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava con 50 mi de una mezcla de THF-agua (7:3). Después de la adición de 20 mi de una mezcla de THF-agua (7:3), la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 39.93 g dé una solución sólida de PTSA y 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%. !con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA, el producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. El secado tiene lugar a 45 °C ]o hasta 95 °C en vacío.

Rendimiento: 36.4 g (76.7%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99% Ejemplo 5: ¡ 24.20 g de 2 y 19.95 g de 2 se disuelven ampliamente en 86 mi de THF a aprox. 30 °C. A esta temperatura se añaden, a continuación, 24.92 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a TA, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en THF y se continúa agitando durante aprox. 2 h.

Después de la adición de 10.50 g de ácido L-tartárico y 20 mi de THF se lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a aprox. 90 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1.21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 100 mi de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar). El Pd/C se separa por filtración y se lava con 30 mi de agua. Después de la adición de 20 mi de agua, la mezcla de reacción se combina, a aprox. 50 °C, con 22.25 g de una solución acuosa al 65% de PTSA y¡ 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%>. Con ello comienza a precipitar él tosilato. Se enfría hasta TA, el producto se separa por filtración y se continúa lavando con agua.

El secado tiene lugar a 90 °C o hasta 95 °C en vacío.

Rendimiento: 39.3 g (82.8%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99% Ejemplo 6: j 24.20 g de 2 y 19.95 g de 3 se disuelven ampliamente en 100 mi de THF a aprox. 30 °C. A esta temperatura se añaden, a continuación, 23.07 g de DIPEA. Luego se aportan dosificadamente, a 25°C, 57.89 g de una solución al 50% de PPA en THF y se continúa agitando durante aprox. 30 min. i Después de la adición de 20.17 g de ácido cítrico y 20 mi de THF se i lleva a cabo la condensación para dar el compuesto intermedio 4, no aislado, a i aprox. 75 °C bajo presión. Después de haber tenido lugar la reacción, la mezcla de reacción se enfría hasta TA y se combina con 1.21 g de Pd al 10 %/C húmedo y 100 mi de agua. Luego, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C y se i hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno (a aprox. 4 bar).

El Pd/C se separa por filtración y se lava con 30 mi de agua.

Después de la adición dé 20 mi de agua, la mezcla de reacción se combina a 28-38 °C con 22.25 g de úna solución acuosa al 65% de PTSA. A I · continuación, se aporta dosificadamente a 38 °C hasta la temperatura de reflujo (64-65 °C) 60 mi de una solución amoniacal acuosa al 25%. Con ello comienza a precipitar el tosilato. Se enfría hasta TA y se añaden otros 20 mi de una solución i amoniacal acuosa al 25%. El producto 1 se separa por filtración y se continúa lavando con agua. El secado tiene lugar a 60 °C o hasta 95 °C en vacío.

Rendimiento: 42.4 g (89.3%) Pureza: superficie pico por HPLC> 99%

Claims

1.- Procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula 1 caracterizado porque una diamina de la fórmula 2 j mediante reacción con unaj oxadiazolona de la fórmula 3 se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula 4 el cual se transforma, sin aislamiento y mediante hidrogenación y adición de ácido p-toluenosulfónico y amoniaco, en la amidina de la fórmula ? .

2. - Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de 2 y 3 para dar el compuesto intermedio 4 tiene lugar en un disolvente i orgánico, inerte, en presencia de un agénte sustractor de agua.

3. - Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente representa un disolvenje aprótico, el cual se selecciona preferiblemente del grupo consistente 'en hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados, éteres, amidas o mezclas de los mismos.

4. - Procedimiento según, la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el agente sustractor de agua se selecciona de sales higroscópicas, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, cloruros de ácidos orgánicos, anhídridos de ácidos inorgánicos, anhídridos de ácidos orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares, derivados de urea y anhídridos de ácidos alcanofosfónicos.

5. - Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el agente sustractor de agua se selecciona del grupo consistente en 1 ,1 '- j carbonildiimidazol y anhídrido de ácido propanofosfónico. RESUMEN La presente invención se relaciona , con un método para la producción del compuesto de la fórmula 1_ , 4 mediante reacción con un oxadiazolón de la fórmula 3; el compuesto referido de la fórmula 4 i i es transformado en una amidina de la fórmula 1. sin aislamiento mediante hidratación y adición de ácido p-tolueno-sulfónico y amoniaco.