KR20230131880A - (s)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1h-피라졸-4-카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents

(s)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1h-피라졸-4-카르복사미드의 제조 방법 Download PDF

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KR20230131880A KR1020237026577A KR20237026577A KR20230131880A KR 20230131880 A KR20230131880 A KR 20230131880A KR 1020237026577 A KR1020237026577 A KR 1020237026577A KR 20237026577 A KR20237026577 A KR 20237026577A KR 20230131880 A KR20230131880 A KR 20230131880A
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샹양 천
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베이징 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 1 kg 를 초과하는 큰 규모로 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 을 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 화합물 I 의 양호한 수율과 적어도 95% 의 순도를 제공하며 안전하고 강건하다.

Description

(S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐) 에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조 방법
본 발명은 일반적으로 암의 치료를 위한 임상 시험에 현재 사용되는 FGFR 억제제인 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조 방법 뿐만 아니라 상기 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
(S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 는 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 의 강력한 억제제이다. 화합물 I 은 암, 염증, 및 다른 FGFR 관련 질환을 치료하는데 유용하다 (WO2018/049781). WO2018/049781 (실시예 21) 은 약 1 g 양의 화합물 I 을 제조하는 합성 경로를 개시하고 있다.
특히 1 kg 을 초과하는 큰 규모로 화합물 I 을 제조하기 위한 효율적이고, 확장가능하며, 순도-제어된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 을 높은 순도 및 양호한 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대규모 생산에 적합하다 (0.5 kg 초과, 바람직하게는 1 kg 초과, 2 kg 초과, 또는 5 kg 초과). 방법은 ≥ 90%, 또는 ≥ 95%, 또는 ≥ 98%, 또는 ≥ 99% 의 화합물 I 순도를 제공한다.
Figure pct00001
화합물 I
제 1 양태에서, 본 발명은 화합물 I 의 제조 방법을 제공한다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 50~140℃ 에서 하나 이상의 적합한 촉매, 하나 이상의 적합한 염기, 및 하나 이상의 적합한 용매의 존재 하에 4 와 7 사이의 소노가시라 (Sonogashira) 커플링으로 5 를 수득하는 단계,
Figure pct00002
식 중에서, PG 는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 바람직하게는 Boc 의 보호기이고, X 는 이탈기, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이다.
(b) 하나 이상의 적합한 용매 중에서 5 를 적합한 산, 예를 들어 HCl로 탈보호하여 6 또는 그의 염, 예컨대 HCl 염을 수득하여 PG 를 대체하는 단계,
Figure pct00003
(c) 6 또는 그의 염을 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 적합한 염기의 존재 하에 아크릴로일 클로라이드로 아미드화하여 화합물 I 을 수득하는 단계.
Figure pct00004
단계 (a) 에서, 1 내지 2 개의 촉매 및 염기의 존재 하에 말단 알킨과 헤테로아릴 할라이드를 반응시키기 위해 소노가시라 커플링을 수행한다. 4 에서 5 로의 전환의 경우, 출발 물질 4 및 7, 하나 이상의 적합한 촉매, 및 하나 이상의 적합한 염기는 산소 함량이 낮은 (< 2%) 질소 하 반응기 내에서 하나 이상의 적합한 용매 중 혼합되어 5 가 제공된다. 반응 온도는 50-140℃, 또는 50-120℃, 또는 50-110℃, 또는 60-120℃ 이고, 바람직하게는 65-85℃ 이다. 반응 시간은 전형적으로 8 내지 48 시간이다.
본 출원에 사용되는 적합한 촉매는 팔라듐-함유 촉매, 구리(I)-함유 촉매, 또는 하나 이상의 팔라듐-함유 촉매 및 하나 이상의 구리(I)-함유 촉매의 조합에서 선택될 수 있다. 팔라듐-함유 촉매는 유기 팔라듐 화합물 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2), 및 다양한 리간드와 배위된 Pd(OAc)2 를 포함하는 무기 팔라듐 화합물, 예를 들어 Ph3P, P(tBu)3, PPh2Cy, Cy3P-HBF4 및 BINAP 를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구리(I)-함유 촉매는 Cu(I) 염 예컨대 Cu2O, CuCl, CuBr, CuI 및 CuCN 등, 바람직하게는 CuI 를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (a) 에서 사용되는 적합한 염기는 유기 염기 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), N-메틸모르폴린), 피리딘 및 치환된 피리딘, 및 무기 염기 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, KHCO3, Li3PO4, Li2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4, K3PO4, K2HPO4, LiF, NaF, KF 및 CsF 를 포함한다.
단계 (a) 에서 사용되는 적합한 용매는 유기 용매, 물, 또는 하나 이상의 유기 용매 및 물의 혼합물에서 선택될 수 있다. 유기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMF, DMA, NMP, DMSO, 아세토니트릴, EtOAc, iPrOAc, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 부탄-2-온 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (b) 에서, 적합한 산을 첨가하여 5 로부터 보호기를 제거하고 6, 또는 그의 염을 제공한다.
적합한 산은 강산, 예컨대 HCl, HBr, HI, H2SO4, HClO4, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산을 포함한다. 바람직한 산은 HCl 이다.
단계 (b) 에서 사용되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, EtOAc, iPrOAc, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세톤 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (c) 에서, 6 또는 그의 염을 1~24 시간 동안 온도 0~30℃ 에서 염기의 존재 하에 하나 이상의 적합한 용매 중에서 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 화합물 I 을 제공한다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 염기는 유기 염기 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)), 및 무기 염기 예컨대 LiOH, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, KHCO3, Li3PO4, Li2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4, K3PO4 및 K2HPO4 를 포함한다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, EtOAc, iPrOAc, 아세톤, 아세토니트릴, 물 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
제 2 양태에서, 본 발명은 화합물 I 을 제조하는 대안적인 방법을 제공한다. 방법은 6 을 화합물 I 로 전환하는 순차적 두 단계를 제외하고, 제 1 방법과 유사하다. 대안적인 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 50~140℃ 에서 하나 이상의 적합한 촉매, 하나 이상의 적합한 염기, 및 하나 이상의 적합한 용매의 존재 하에 4 와 7 사이의 소노가시라 커플링으로 5 를 수득하는 단계,
Figure pct00005
식 중에서, PG 는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) , 바람직하게는 Boc 의 보호기이고, X 는 이탈기, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이다.
(b) 하나 이상의 용매 중에서 5 를 적합한 산, 예를 들어 HCl 로 탈보호하여 6 또는 그의 염, 예컨대 HCl 염을 수득하는 단계,
Figure pct00006
(c) 6 또는 그의 염을 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 적합한 염기의 존재 하에 3-클로로프로파노일 클로라이드로 아미드화하여 8 을 수득하는 단계,
Figure pct00007
(d) 8 을 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 적합한 염기와 제거 반응시켜 화합물 I 을 수득하는 단계.
Figure pct00008
제 2 발명의 방법의 단계 (a) 및 (b) 의 세부사항은 제 1 발명의 것들과 동일하지만, 단계 (c) 및 (d) 는 상이하다.
단계 (c) 에서, 6 또는 그의 염을 0.5-48 시간 동안 약 -10-30℃ 에서 염기의 존재 하에 하나 이상의 적합한 용매 중에서 3-클로로프로파노일 클로라이드와 반응시켜 8 을 제공한다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 염기는 유기 염기 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)), 및 무기 염기 예컨대 LiOH, NaOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, KHCO3, Li3PO4, Li2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4, K3PO4 및 K2HPO4 를 포함한다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, EtOAc, iPrOAc, 아세톤, 아세토니트릴, 물 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (d) 에서, 8 은 제거 반응을 거쳐 H 및 Cl 을 제거하고, 1-36 시간 동안 약 -3-30℃ 에서 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 적합한 염기와 이중 결합을 형성하여 화합물 I 을 수득한다.
단계 (d) 에서 사용되는 적합한 염기는 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Li3PO4, Na3PO4 및 K3PO4 를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (d) 에서 사용되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, EtOAc, iPrOAc, DMSO, DMF, DMA, NMP, 아세톤, 아세토니트릴, 물 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 두 방법의 출발 물질 4 의 제조 방법을 제공한다. 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하나 이상의 적합한 용매 중에서 아조디카르복실레이트 시약 및 유기 포스핀 화합물의 존재 하에 1 및 9 의 미츠노부 (Mitsunobu) 반응으로, 알코올 9 를 2 로 전환시키는 단계,
Figure pct00009
식 중에서, PG 는 Boc, Cbz 또는 SEM, 바람직하게는 Boc 의 보호기이고, X 는 이탈기, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I 이다.
(b) 2 를 하나 이상의 적합한 용매 중에서 MeNH2 와 치환 반응을 거치게 하여 3 을 수득하는 단계,
Figure pct00010
(c) 하나 이상의 용매 중에서 H2O2 또는 우레아 히드로겐 퍼옥시드 (H2O2ㆍNH2CONH2) 및 하나 이상의 적합한 염기의 존재 하 3 의 가수분해로 4 를 수득하는 단계.
1 의 2 로의 전환을 위한 단계 (a) 에서, 1 과 9 사이의 반응은 아조디카르복실레이트 시약 및 유기 포스핀 화합물의 존재 하에 실시된다. 아조디카르복실레이트 시약은 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DBAD) 를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 포스핀 화합물은 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀 및 트리부틸 포스핀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (a) 에서 선택되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMF, DMA, NMP, DMSO, 아세토니트릴, EtOAc, iPrOAc 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (b) 에서 선택되는 적합한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, MeOH, EtOH, 아세토니트릴, 물 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 염기는 LiOH, NaOH 및 KOH 에서 선택되는 강염기인 것이 바람직하지만 이에 제한되지 않는다.
단계 (c) 에서 사용되는 적합한 용매는 1,4-디옥산, MeOH, EtOH, 아세토니트릴, NMP, DMSO, 물 등에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 화합물 I 의 이전 합성에 비해 여러 중요한 이점, 더 적은 화학적 단계, 배타적 위치-선택성 (exclusive regio-selectivity), 더 큰 효율, 및 더 높은 전체 수율을 갖는다. 추가로, 방법은 화합물 I 을 약학적 API 로서 사용하기 위한 높은 품질로 일관되게 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화합물에 관한 것이다. 화합물은 화합물 I 을 제조하는 방법에 유용하다.
Figure pct00011
본 발명은 본 발명의 바람직한 구현예인 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이들 실시예는 예시적이며, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제조하기 위해 당업자가 사용할 수 있는 가능한 기법을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
Figure pct00012
모식도 1
모식도 1 은 실시예 1 ~ 6 에서 나타내는 화합물 I 의 제조 방법을 요약한다.
실시예 1. tert -부틸 (S)-3-(3,5- 디브로모 -4- 시아노 -1H- 피라졸 -1-일) 피롤리딘 -1-카르복실레이트 (2) 의 제조
100-L 반응기에 톨루엔 (60 L, 13.3 L/kg), 1 (4.500 kg, 1.00 eq.), tert-부틸 (R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (9, 3.358 kg, 1.00 eq.) 및 트리페닐포스핀 (5.410 kg, 1.15 eq.) 을 실온에서 첨가하고, 생성 혼합물을 교반하면서 5~10℃ 로 냉각시켰다. 5~10℃ 에서 1.5 시간에 걸쳐 디이소프로필 아조디포르메이트 (4.352 kg, 1.20 eq.) 를 적가한 후, 교반을 2 시간 동안 0~10℃ (내부 온도) 에서, 그런 다음 10 시간 동안 25℃ 에서 지속하였다. 혼합물을 5~10℃ 로 냉각시키고, 여과하고, 톨루엔 (5 L, 1.11 L/kg) 으로 세척하였다. 여과물을 농축하여 건조시킨 후, 여기에 에탄올 (15 L, 3.33 L/kg) 을 첨가하였다. 그런 다음, 생성 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 적외선 하에 건조시켜 2 (6.000 kg, 80% 수율) 를 수득하였다.
실시예 2. tert -부틸 (S)-3-(3- 브로모 -4- 시아노 -5-( 메틸아미노 )-1H- 피라졸 -1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3) 의 제조
10-L 오토클레이브에 THF (5.0 L), 메탄올 중 메틸아민 (25~30%, 6.5 L) 및 2 (3.000 kg, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 용기에 옮겼다. 상기 절차를 1 회 반복하여 2 (3.000 kg) 으로부터 제조된 반응 혼합물의 또 다른 뱃치 (batch) 를 얻었다. 두 뱃치를 조합하고 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 물 (12 L) 로 실온에서 1 시간 동안 연화처리한 후, 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (5 L) 로 세척하여 3 (5.400 kg, 습식) 을 수득하였다.
실시예 3. tert -부틸 (S)-3-(3- 브로모 -4-카르바모일-5-( 메틸아미노 )-1H- 피라졸 -1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4) 의 제조
(a) 3.2 kg 규모
50-L 반응기에 DMSO (25 L), NaOH (972.0 g, 5.00 eq.) 및 3 (1.800 kg, 1.00 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 5~10℃ 로 냉각시킨 후, 30% H2O2 수용액 (6.385 kg, 13.40 eq.) 을 뱃치로 적가하고, 반응을 2 회 반복하였다. 3 개의 뱃치 모두를 조합하고, 빙수에 붓고 (빙수의 양은 DMSO 부피의 3 배임), 여과하였다. 여과된 케이크를 물 (10 L) 로 세척한 후, 에탄올 (12 L) 이 첨가된 50-L 반응기에 옮겼다. 그런 다음, 생성 혼합물을 환류 가열하고, 가열하면서 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여과물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과된 케이크를 에탄올 (2 L) 로 세척하고, 공기 중 퓸 후드 (fume hood) 에서 건조시켜, 4 (3.228 kg, 57% 수율, 99.6% 순도) 를 수득하였다.
(b) 32 kg 규모
4 는 또한 하기 절차에 따라 준비할 수 있다:
반응기에 DMSO (499 kg) 및 3 (54 kg, 1.00 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 10~20℃ 로 냉각시킨 후, NaOH 수용액 (5.54 kg 의 고체 NaOH 및 50.4 kg 의 물을 혼합하여 제조됨) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 10~20℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 우레아 히드로겐 퍼옥시드 (12.6 kg, 1.0 eq) 를 첨가하고 4 시간 동안 교반하였다. 우레아 히드로겐 퍼옥시드의 첨가 및 교반 순서를 4 회 반복하였다. 그런 다음, 온도를 10~20℃ 에서 유지하면서 혼합물에 물 (1360.8 kg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 원심분리하여 고체를 수집하고, 이어서 이를 물 (100.6 kg) 로 세척하고, 다시 원심분리하여 고체 (44 kg) 를 수집하였다. 고체를 이소프로판올 (69.5 kg) 및 에탄올 (39.68 kg) 을 첨가한 반응기에 옮겼다. 생성 혼합물을 75~85℃ 로 가열하고, 1~2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 시간당 8~12℃ 의 속도로 20~30℃ 로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 진공 오븐에서 40~50℃ 에서 12 시간 동안 건조시켜, 4 (32 kg, 60% 수율, 99.3% 순도) 를 수득하였다.
실시예 4. tert -부틸 (S)-3-(4- 카르바모일 -3-((3,5- 디메톡시페닐 ) 에티 닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5) 의 제조
반응기에 2-메틸테트라히드로푸란 (15.200 kg, 10 L/kg) 을 충전하고, N2 로 1 시간 동안 버블링한 후, 4 (1.765 kg, 1.00 eq.), 7 (0.895 kg, 1.21 eq.), NaHCO3 (0.570 kg, 1.49 eq.), CuI (4.50 g, 0.005 eq.) 및 탈이온수 (17.700 kg, 10 L/kg) 를 N2 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응기를 진공 하에 비우고, N2 로 3 회 플러싱하였다. 그런 다음, Pd(PPh3)4 (0.270 kg, 0.05 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 16~20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 20~30℃ 로 냉각시키고, 유기상을 7% 소듐 바이카르보네이트 용액 (17.805 kg, 10 L/kg) 및 10% 소듐 클로라이드 용액 (18.000 kg, 10 L/kg) 으로 순차적으로 세척하고, 조합된 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란 (5.305 kg, 3.5 L/kg) 으로 추출하였다. 조합된 유기상에 1,3,5-트리아진-2,4,6-(1H,3H,5H)-트리티온 트리소듐 염 (TMT-Na3) (0.725 kg, 0.64 eq.) 및 활성탄 (0.735 kg, 0.42 kg/kg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 교반하면서 40~50℃ 로 12~18 시간 동안 교반하였다. 20~30℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 패드 (0.895 kg, 0.51kg/kg) 를 통해 여과하였다. 여과된 케이크를 2-메틸테트라히드로푸란 (1.750 kg, 1 L/kg) 으로 세척하고, 여과물을 조합하고 7% NaHCO3 용액 (17.750 kg, 10 L/kg), 이후 10% NaCl 용액 (18.455 kg, 10 L/kg) 으로 세척하였다. 수용액을 조합하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (5.300 kg, 3.5 L/kg) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (9 kg, 5.6 L/kg) 로 3 회 동시-증발시킨 후, EtOAc (12.9 kg, 8.1 L/kg) 와 혼합하였다. 생성 용액을 추가 정제 없이 실시예 5 에서 직접 사용하였다.
실시예 5. (S)-3-((3,5- 디메톡시페닐 ) 에티닐 )-5-( 메틸아미노 )-1-( 피롤리 딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (6) 의 제조
실시예 5 로부터의 용액을 15~25℃ 로 냉각시키고, 여기에 EtOH 중 HCl 의 용액 (3.990 kg, 2.26 kg/kg) 을 적가하였다. 생성물을 1~5 시간 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc (0.360 kg, 0.2 L/kg) 로 세척하였다. 그런 다음, 여과된 케이크를 EtOAc (3.360 kg, 2.6 L/kg) 및 아세톤 (3.605 kg, 2.6 L/kg) 으로 순차적으로 연화처리하였다. 습식 고체를 수집하고, 40~50℃ 에서 18~24 시간 동안 진공 건조시켜, 6 (1.765 kg, 2 단계에 걸쳐 88% 수율, 99.3% 순도) 을 수득하였다.
실시예 6. (S)-1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-3-((3,5- 디메톡시페닐 ) 에 티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 의 제조
반응기에 2-메틸테트라히드로푸란 (14.005 kg, 9.4 L/kg), 6 (1.760 kg, 1.0 eq.), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (DHT) (6.50 g, 0.006 eq.) 및 물 (17.800 kg, 10 L/kg) 을 N2 하에 15~25℃ 에서 첨가한 후, NaHCO3 (1.460 kg, 4.0 eq.) 을 조금씩 첨가하였다. 그런 다음, 생성 혼합물을 0~10℃ 로 냉각시키고, 여기에 2-메틸테트라히드로푸란 (1.600 kg) 중 아크릴로일 클로라이드 (394 g, 1.0 eq.) 의 용액을 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완료 후, 생성 혼합물을 0~10℃ 에서 1~2 시간 동안 교반한 다음, 10~20℃ 로 15~45 분 동안 가온하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 7% NaHCO3 수용액 (17.790 kg, 10 L/kg) 및 10% NaCl 수용액 (17.610 kg, 10 L/kg) 으로 순차적으로 세척하였다. 수성상을 조합하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (5.305 kg, 3.5 L/kg) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고 활성탄 패드 (350.20 g, 0.20 kg/kg) 를 통해 여과하였다. 여과물을 6~8 kg 으로 농축하고, 잔류물을 EtOAc (8.8 kg, 5.5 L/kg) 로 6~8 kg 으로 3 회 동시-증발시켰다. 생성 EtOAc 용액을 10-15℃ 로 냉각시키고, 여기에 n-헵탄 (7.910 kg, 6.6 L/kg) 을 1~3 시간에 걸쳐 적가하고, 1~3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 0~5℃ 로 냉각시키고, 1~5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 EtOAc (1.450 kg, 0.9 kg/kg) 및 n-헵탄 (1.450 kg, 0.9 kg/kg) 의 혼합물로 연화처리하고, 여과하였다. 습식 고체를 수집하고, 40~50℃ 에서 12~20 시간 동안 진공 건조시켜, 화합물 I (1.345 kg, 80% 수율, 98.8% 순도) 을 수득하였다. 화합물 I (1.340 kg, 1 eq.) 을 N2 하에 DHT (4.68 g, 0.006 eq.) 를 함유하는 물 (4.020 kg, 3.0 L/kg), 아세톤 (6.030 kg, 5.7 L/kg) 으로부터 재결정화에 의해 추가 정제하여, 더 순수한 화합물 I (1.175 kg, 88% 수율, 99.5% 순도) 를 수득하였다.
Figure pct00013
모식도 2
모식도 2 는 실시예 7 및 8 에서 나타내는 6-HCl 염의 화합물 I 로의 전환을 위한 순차적 2-단계 방법을 요약한다.
실시예 7. (S)-1-(1-(3- 클로로프로파노일 ) 피롤리딘 -3-일)-3-((3,5- 디메톡 시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (8) 의 제조
200-L 반응기에 테트라히드로푸란 (50 kg, 10 L/kg) 및 소듐 바이카르보네이트의 수용액 (고체 소듐 바이카르보네이트 (4.26 kg, 4.0 eq.) 를 탈이온수 (56 kg, 10 L/kg) 에 용해시켜 제조됨), 이후 6 (5.60 kg, 1.0 eq.) 을 분무 고체 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. -5~5℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (17.45 kg, 4 L/kg) 중 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (1.778 kg, 1.0 eq.) 의 용액을 8~12 kg/h 의 속도로 천천히 반응기에 적하하고, 첨가시 장치를 테트라히드로푸란 (4.98 kg, 1 L/kg) 으로 헹구었다. 혼합물을 -5~5℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하고, 20~30℃ 까지 가온하고, 분리하였다. 수성상을 2-메틸테트라히드로푸란 (11.03 kg, 2.3 L/kg) 으로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액 (37.80 kg, 5.0 L/kg) 으로 세척하고, ≤ 40℃ 에서 11.20~22.40 L (2~4 L/kg) 로 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (28.00 kg, 5.5 L/kg) 로 3 회 동시-증발시키고, 20~30 L (3.6~5.4 L/kg) 로 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25.20 kg, 5.0 L/kg) 를 첨가하였다. 생성 혼합물을 15~25℃ 에서 16 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과된 케이크를 에틸 아세테이트 (5.55 kg, 1.1 L/kg) 로 헹구고, 40~50℃ 에서 진공 하 건조시켜, 8 (3.96 kg, 69% 수율, 99.6% 순도) 을 수득하였다.
실시예 8. (S)-1-(1- 아크릴로일피롤리딘 -3-일)-3-((3,5- 디메톡시페닐 ) 에 티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 의 제조
80-L 반응기에 아세토니트릴 (34.10 kg, 11 L/kg) 및 탈이온수 (7.90 kg, 2.0 L/kg) 를 첨가하였다. 혼합물을 15~25℃ 로 조정하고 분무 고체 첨가 깔때기를 통해 8 (3.90 kg, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 그런 다음, 깔때기를 아세토니트릴 (3.10 kg, 1 L/kg) 로 반응기 내로 헹구었다. 이어서, 생성 용액을 80-L 반응기를 헹구는데 사용된 추가적인 아세토니트릴 (3.10 kg, 1 L/kg) 을 갖는 500-L 반응기에 옮겼다. 반응기의 온도를 15~25℃ 로 조정하고, 소듐 히드록시드의 용액 (NaOH (0.68 kg, 2 eq.) 를 물 (7.80 kg, 2.0 L/kg) 에 용해시켜 제조됨) 을 9~18 kg/h 의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 15~25℃ 에서 4.0 시간 동안 교반하였다. 10~20℃ 로 냉각시킨 후, 반응기에 희석된 염산 수용액 (0.85 kg 의 농축된 염산 및 8.00 kg 의 탈이온수를 혼합하여 제조됨) 을 천천히 첨가하여 pH 를 7~8 로 조정하였다. 온도를 20~30℃ 로 조정하고, 혼합물을 분리하였다. 유기상을 ≤ 40℃ 에서 18~27 L 로 농축하고, 아세톤 (15.36 kg, 5.0 L/kg) 을 첨가하였다. 생성 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 35~40℃ 로 가열하였다. 탈이온수 (77.96 kg, 20 L/kg) 를 20~40 kg/h 의 속도로 천천히 첨가하고, 온도를 33~42℃ 에서 유지시켰다. 물 첨가 후, 혼합물을 33~42℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 5~10℃/h 의 속도로 0~10℃ 로 천천히 냉각시키고, 3~5 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과된 케이크를 40~50℃ 에서 진공 하 건조시켜, 화합물 I (3.30 kg, 91.9% 수율, 99.8% 순도) 을 수득하였다.
본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방법 및 과정은 이제 이것이 속하는 기술 분야의 숙련자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 설명된다. 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하며 청구범위에 기재한 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명으로 간주되는 주제를 구체적으로 지적하고 명확하게 주장하기 위해, 다음의 청구항들은 본 명세서를 종결한다.

Claims (12)

  1. 하기 단계를 포함하는, (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 를 제조하는 방법:
    (a) 50-140℃ 에서 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 촉매 및 제 1 염기의 존재 하에 4 및 7 을 반응시켜, 5 를 수득하는 단계;
    Figure pct00014

    [식 중에서, PG 는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 인 보호기이고, X 는 Cl, Br 또는 I 인 이탈기임]
    (b) 산으로 5 에서의 보호기를 제거하여, 6 또는 그의 염을 수득하는 단계;
    Figure pct00015

    (c) 제 2 염기의 존재 하에 6 또는 그의 염을 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜, 화합물 I 을 수득하는 단계;
    Figure pct00016
    .
  2. 하기 단계를 포함하는, (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 를 제조하는 방법:
    (a) 50-140℃ 에서 하나 이상의 적합한 용매 중에서 하나 이상의 촉매 및 제 1 염기의 존재 하에 4 와 7 을 반응시켜, 5 를 수득하는 단계;
    Figure pct00017

    [식 중에서, PG 는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 인 보호기이고, X 는 Cl, Br 또는 I 인 이탈기임]
    (b) 산으로 5 에서의 보호기를 제거하여, 6 또는 그의 염을 수득하는 단계;
    Figure pct00018

    (c) 제 2 염기의 존재 하에 6 또는 그의 염을 3-클로로프로파노일 클로라이드와 반응시켜, 8 을 수득하는 단계;
    Figure pct00019

    및
    (d) 8 을 제 2 염기와 반응시켜, 화합물 I 을 수득하는 단계;
    Figure pct00020
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (a) 에서의 하나 이상의 촉매가 팔라듐-함유 촉매, 구리(I)-함유 촉매 및 이의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 팔라듐-함유 촉매가 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (Pd(PPh3)2Cl2) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) 인 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 팔라듐-함유 촉매가 무기 팔라듐 화합물인 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 구리(I)-함유 촉매가 Cu2O, CuCl, CuBr, CuI 또는 CuCN 인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 (b) 에서의 산이 강산인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 산이 HCl, HBr, HI, H2SO4, HClO4, p-톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산인 방법.
  9. 하기 단계를 포함하는, 화합물 4 를 제조하는 방법:
    (a) 아조디카르복실레이트 시약 및 유기 포스핀 화합물의 존재 하에 1 과 9 를 반응시켜, 2 를 수득하는 단계;
    Figure pct00021

    [식 중에서, PG 는 Boc, Cbz 또는 SEM 인 보호기이고, X 는 Cl, Br 또는 I 인 이탈기임]
    (b) 2 를 CH3NH2 와 반응시켜, 3 을 수득하는 단계;
    Figure pct00022

    (c) H2O2 또는 우레아 히드로겐 퍼옥시드 및 염기를 포함하는 용액 중에서 3 을 가수분해하여 4 를 수득하는 단계;
    Figure pct00023
    .
  10. 제 9 항에 있어서, 아조디카르복실레이트 시약이 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DBAD) 인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 유기 포스핀 화합물이 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리부틸 포스핀인 방법.
  12. 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00024
    .
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