CN116685582A - (s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备工艺 - Google Patents

(s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及大于1公斤的大量制备(S)：1‑(1‑丙烯酰吡咯烷‑3‑基)‑3‑((3，5‑二甲氧苯基)乙炔基)‑5‑(甲基氨基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺(化合物I)的工艺。该工艺提供了良好的收率和至少95％纯度的化合物I，且安全可靠。

Description

(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔 基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种处于治疗癌症的临床试验中的FGFR抑制剂(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备工艺，以及该制备过程中使用的新型中间体。
发明背景
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)是一种强效的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂。化合物I可用于治疗癌症、炎症和其他FGFR相关疾病(WO2018/049781)。专利WO2018/049781(实施例21)公开了一个制备约1克化合物I的合成方法。
因此需要一种高效的、可放大的且纯度可控的化合物I的制备工艺，尤其是可用于超过1公斤的大量制备。
发明详述
本发明涉及一种高纯度和高收率的(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)的制备工艺。该工艺适用于大量生产(超过0.5公斤，优选超过1公斤，超过2公斤或超过5公斤)。该工艺可提供纯度≥90％、或≥95％、或≥98％、或≥99％的化合物I。
本发明的第一个实施方案提供了化合物I的一种制备工艺。该工艺包括以下步骤：(a)4和7在一种或多种合适的催化剂、一种或多种合适的碱以及一种或多种合适的溶剂存在下，于50～140℃通过菌头偶联反应(Sonogashira coupling)得到5，
其中PG为保护基，包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)，优选为Boc；X为离去基团，优选为Cl、Br或I。
(b)5在一种或多种合适的溶剂中用合适的酸(例如HCl)脱保护，得到6或其盐(例如HCl盐)。
(c)在一种或多种合适的碱和一种或多种合适的溶剂中，将6或其盐用丙烯酰氯酰胺化，得到化合物I。
在步骤(a)中，菌头偶联在一种至两种催化剂和碱的存在下使末端炔与杂芳基卤反应。为了将4转化为5，在低氧含量(<2％)的氮气气氛下的反应器内将起始物料4和7、一种或多种合适的催化剂以及一种或多种合适的碱在一种或多种合适的溶剂中混合反应而得到5。反应温度为50-140℃、或50-120℃、或50-110℃、或60-120℃，优选65-85℃。反应时间通常为8至48小时。
本发明中使用的合适的催化剂选自含钯催化剂、含铜(I)
催化剂或一种或多种含钯催化剂和一种或多种含铜(I)催化剂的组合。含钯催化剂包括但不限于有机钯化合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)C12)和无机钯化合物，包括与Pd(OAc)2配位的各种配体，例如Ph3P、P(tBu)3、PPh2Cy、Cy3P-HBF4和BINAP。含铜(I)的催化剂包括但不限于Cu2O、CuCl、CuBr、CuI、CuCN等Cu(I)盐，优选为CuI。
步骤(a)中使用的合适的碱包括有机碱，例如胺碱(例如，三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉)、吡啶、取代的吡啶等，以及无机碱，例如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、Li3PO4、Li2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4、LiF、KF、CsF。
步骤(a)中使用的合适的溶剂选自有机溶剂、水或一种或多种有机溶剂和水的混合物。有机溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、EtOAc、iPrOAc、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、丁-2-酮等。
在步骤(b)中，添加合适的酸以去除5的保护基而得到6或其盐。
合适的酸包括强酸，例如HCl、HBr、HI、H2sO4、HClO4、对甲苯磺酸、三氟乙酸等，优选为HCl。
步骤(b)中使用的合适溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、甲醇、乙醇、甲苯、EtOAc、iPrOAc、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮等。
在步骤(c)中，6或其盐在一种或多种合适的溶剂中，且在碱的存在下，于0～30℃的温度下与丙烯酰氯反应1～24小时，以得到化合物I。
步骤(c)中使用的合适的碱包括有机碱，例如胺碱(例如，三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA))和无机碱，例如LiOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、Li3PO4、Li2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4。
步骤(c)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、EtOAc、iPrOAc、丙酮、乙腈、水等。
本发明的第二个实施方案提供了制备化合物I的另一种工艺。该工艺类似第一种方法，但是通过连续两个步骤将6转化为化合物I。该工艺包括以下步骤：
(a)4和7在一种或多种合适的催化剂、一种或多种合适的碱以及一种或多种合适的溶剂存在下，于50～140℃通过菌头偶联反应得到5，
其中PG为保护基，比如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)，优选为Boc；X为离去基团，优选为Cl、Br或I。
(b)5在一种或多种合适的溶剂中用合适的酸(例如HCl)脱保护，得到6或其盐(例如HCl盐)。
(c)在一种或多种合适的碱和一种或多种合适的溶剂中，将6或其盐用3-氯丙酰氯酰胺化，得到8。
(d)8与一种或多种合适的碱和一种或多种合适的溶剂中进行消除反应，得到化合物I。
在本发明的第二个工艺中，步骤(a)和(b)的细节与第一个发明工艺相同，而步骤(c)和(d)不同。
在步骤(c)中，6或其盐与3-氯丙酰氯在一种或多种合适的溶剂中在碱存在下在约-10-30℃下反应0.5-48小时以得到8。
步骤(c)中使用的合适的碱包括有机碱，例如胺碱(例如，三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA))和无机碱，例如LiOH、NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Cs2CO3、KHCO3、Li3PO4、Li2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4、K3PO4、K2HPO4。
步骤(c)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、EtOAc、iPrOAc、丙酮、乙腈、水等。
步骤(d)中，8在一种或多种合适的溶剂中于约-3-30℃下与一种或多种合适的碱进行消除反应1-36小时，以除去H和Cl并形成双键，从而得到化合物I。
步骤(d)中使用的合适的碱包括但不限于三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li3PO4、Na3PO4、K3PO4。
步骤(d)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、甲醇、乙醇、EtOAc、iPrOAc、DMSO、DMF、DMA、NMP、丙酮、乙腈、水等。
本发明还提供了上述两种工艺中所用原料4的制备方法。该制备方法包括以下步骤：
(a)1和9在偶氮二羧酸酯试剂和有机膦化合物存在下，在一种或多种合适的溶剂中进行光延反应(Mitsunobu reaction)，将醇9转化为2，
其中PG为保护基，包括Boc、Cbz或SEM，优选为Boc；X为离去基团，优选为Cl、Br或I。
(b)2在一种或多种合适的溶剂中与MeNH2发生取代反应，得到3。
(c)在H2O2或过氧化脲(H2O2·NH2CONH2)和一种或多种合适的碱存在下，在一种或多种溶剂中水解3，得到4。
在由1转化至2的步骤(a)中，1和9的反应在偶氮二羧酸酯试剂和有机膦化合物的存在下进行。偶氮二羧酸酯试剂包括但不限于偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)。有机膦化合物包括但不限于三苯基膦、三环己基膦和三丁基膦。
步骤(a)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、EtOAc、iPrOAc等。
步骤(b)中使用的合适的溶剂选自但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷、MeOH、EtOH、乙腈、水等。
步骤(c)中使用的合适的碱优选为选自但不限于LiOH、NaOH和KOH等强碱。
步骤(c)中使用的合适的溶剂选自但不限于1，4-二恶烷、MeOH、EtOH、乙腈、NMP、DMSO、水等。
本发明的工艺与化合物I的先前合成方法相比具有几个重要优势：化学步骤更少、区域选择性专一、效率更高、总产率更高。另外，该工艺始终如一地提供高质量的化合物I用作药物API。
本发明进一步涉及以下化合物或其盐或水合物。这些化合物可用于制备化合物I。
下面通过实施例进一步说明本发明，这些实施例是本发明的优选实施方案。这些实施例是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可以用来制备本文所公开的化合物的可能技术。
实施例
方案1
方案1总结了化合物I的制备方法，如实施例1至6所示。
实施例1.(S)-3-(3，5-二溴-4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2)的制备
室温下向100-L反应器中加入甲苯(60L，13.3L/kg)、1(4.500kg，1.00当量)、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9，3.358kg，1.00当量)和三苯基膦(5.410kg，1.15当量)，然后在搅拌下将所得混合物冷却至5～10℃。在5～10℃下历时1.5小时滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.352kg，1.20当量)后，在0～10℃(内温)下继续搅拌2小时，然后在25℃下搅拌10小时。将混合物冷却至5～10℃，过滤并用甲苯(5L，1.11L/kg)洗涤。将滤液浓缩至干，向其中添加乙醇(15L，3.33L/kg)。然后将所得混合物冷却至20℃，搅拌1小时并过滤。收集固体并在红外光下干燥以得到2(6.000kg，产率80％)。
实施例2.(S)-3-(3-溴-4-氰基-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3)的制备向10-L高压釜中加入THF(5.0L)、甲胺的甲醇溶液(25～30％，6.5L)和2(3.000kg，1.0当量)。将混合物加热至80℃并保温12小时。冷却至室温后，将反应混合物转移至容器中。重复上述程序一次以获得由2(3.000kg)制备的另一批反应混合物。将两批合并，然后浓缩至干。将残余物与水(12L)在室温下打浆1小时，然后过滤。用水(5L)洗涤滤饼，得到3(5.400kg，湿品)。
实施例3.(S)-3-(3-溴-4-氨基甲酰基-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4)的制备
(a)3.2吨批量
向50-L反应器中加入DMSO(25L)、NaOH(972.0g，5.00当量)和3(1.800kg，1.00当量)。将混合物冷却至5～10℃，然后分批滴加30％H2O2水溶液(6.385kg，13.40当量)，反应重复两次。将所有三批合并，倒入冰水(冰水量为DMSO体积的3倍)，并过滤。用水(10L)洗涤滤饼，然后转移至50-L反应器中并向其中添加乙醇(12L)。然后将所得混合物加热至回流并趁热过滤以除去不溶固体。将滤液冷却至室温并过滤固体。将滤饼用乙醇(2L)洗涤并在通风橱中在空气中干燥以得到4(3.228kg，收率57％，纯度99.6％)。
(b)32kg批量
4也可以通过以下步骤得到：
向反应器中添加DMSO(499kg)和3(54kg，1.00当量)。将混合物冷却至10～20℃，然后加入NaOH水溶液(由5.54kg固体NaOH和50.4kg水混合制备)。将所得混合物在10～20℃下搅拌30分钟，然后加入过氧化脲(12.6kg，1.0当量)并搅拌4小时。加入过氧化脲和搅拌的操作重复四次。然后，保持温度在10～20℃，向混合物中加入水(1360.8kg)，并将所得混合物搅拌2小时。离心混合物以收集固体，然后用水(100.6kg)洗涤固体并再次离心以收集固体(44kg)。将固体转移至反应器，向其中添加异丙醇(69.5kg)和乙醇(39.68kg)。然后将所得混合物加热至75～85℃并搅拌1～2小时。将混合物以每小时8～12℃的速率冷却至20～30℃并搅拌1小时。将混合物过滤，滤饼在真空烘箱中于40～50℃干燥12小时，得到4(32kg，收率60％，纯度99.3％)。
实施例4.(S)-3-(4-氨基甲酰基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5)的制备
向反应器中加入2-甲基四氢呋喃(15.200kg，10L/kg)，用N2鼓泡1小时，然后在N2下依次加入4(1.765kg，1.00当量)、7(0.895kg，1.21当量)、NaHCO3(0.570kg，1.49当量)、CuI(4.50g，0.005当量)和去离子水(17.700kg，10L/kg)。将反应器抽真空并用N2冲洗3次。然后加入Pd(PPh3)4(0.270kg，0.05当量)并将所得混合物加热回流16～20小时。将反应混合物冷却至20～30℃，有机相依次用7％碳酸氢钠溶液(17.805kg，10L/kg)和10％氯化钠溶液(18.000kg，10L/kg)洗涤，合并水相并用2-甲基四氢呋喃(5.305kg，3.5L/kg)萃取。向合并的有机相中添加1，3,5-三嗪-2，4,6-(1H，3H，5H)-三硫酮三钠盐(TMT-Na3)(0.725kg，0.64当量)和活性炭(0.735kg，0.42kg/kg)，并将所得混合物加热至40～50℃并搅拌12～18小时。冷却至20～30℃后，将混合物通过硅藻土垫(0.895kg，0.51kg/kg)过滤。滤饼用2-甲基四氢呋喃(1.750kg，1L/kg)洗涤，合并滤液并用7％NaHCO3溶液(17.750kg，10L/kg)洗涤，随后用10％NaCl溶液(18.455kg，10L/kg)洗涤。合并水溶液并用2-甲基四氢呋喃(5.300kg，3.5L/kg)萃取。合并有机相并浓缩。将残余物与EtOAc(9kg，5.6L/kg)共蒸发3次，然后与EtOAc(12.9kg，8.1L/kg)混合。所得溶液无需进一步纯化即可直接用于实施例5。
实施例5.(S)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(6)的制备
将实施例5中得到的溶液冷却至15～25℃，向其中滴加HCl的EtOH溶液(3.990kg，2.26kg/kg)。将所得混合物搅拌1～5小时，过滤，并用EtOAc(0.360kg，0.2L/kg)洗涤。然后将滤饼依次用EtOAc(3.360kg，2.6L/kg)和丙酮(3.605kg，2.6L/kg)打浆。收集湿固体并在40～50℃下真空干燥18～24小时，得到6(1.765kg，两步收率88％，纯度99.3％)。
实施例6.(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)的制备
在N2下于15～25℃向反应器中加入2-甲基四氢呋喃(14.005kg，9.4L/kg)、6(1.760kg，1.0当量)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(DHT)(6.50g，0.006当量)和水(17.800kg，10L/kg)混合，然后分批添加NaHCO3(1.460kg，4.0当量)。然后将所得混合物冷却至0～10℃，通过滴液漏斗向其中加入丙烯酰氯(394g，1.0当量)的2-甲基四氢呋喃(1.600kg)溶液。添加完成后，将所得混合物在0～10℃下搅拌1～2小时，然后升温至10～20℃并保持1 5～45分钟。分离水相，有机相依次用7％NaHCO3水溶液(17.790kg，10L/kg)和10％NaCl水溶液(17.610kg，10L/kg)洗涤。合并水相并用2-甲基四氢呋喃(5.305kg，3.5L/kg)萃取。合并有机相并通过活性炭垫过滤(350.20g，0.20kg/kg)。将滤液浓缩至6～8kg，并将残余物与EtOAc(8.8kg，5.5L/kg)共蒸发3次至6～8kg。将所得的EtOAc溶液冷却至10～15℃，在1～3小时内向其中滴加正庚烷(7.910kg，6.6L/kg)并搅拌1～3小时。将所得混合物冷却至0～5℃，搅拌1～5小时并过滤。将固体用EtOAc(1.450kg，0.9kg/kg)和正庚烷(1.450kg，0.9kg/kg)的混合物打浆，然后过滤。收集湿固体，在40～50℃下真空干燥12～20小时，得到化合物I(1.345kg，收率80％，纯度98.8％)。化合物I(1.340kg，1当量)在N2下用丙酮(6.030kg，5.7L/kg)、含有DHT(4.68g，0.006当量)的水(4.020kg，3.0L/kg)重结晶进一步纯化，得到更纯的化合物I(1.175kg，产率88％，纯度99.5％)。
方案2
方案2总结了将6的HCl盐转化为化合物I的两步连续制备工艺，如实施例7和8所示。
实施例7.(S)-1-(1-(3-氯丙酰基)吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(8)的制备
向200-L反应器中加入四氢呋喃(50kg，10L/kg)和碳酸氢钠水溶液(将固体碳酸氢钠(4.26kg，4.0当量)溶解在去离子水(56kg，10L/kg)而制备)，然后通过喷雾固体添加漏斗加入6(5.60kg，1.0当量)。冷却至-5～5℃后，将3-氯丙酰氯(1.778kg，1.0当量)的四氢呋喃(17.45kg，4L/kg)溶液以8～12kg/h的速率缓慢滴入反应器中，并在添加后用四氢呋喃(4.98kg，1L/kg)冲洗装置。将混合物在-5～5℃搅拌0.5小时，升温至20～30℃，然后分相。用2-甲基四氢呋喃(11.03kg，2.3L/kg)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(37.80kg，5.0L/kg)洗涤并在≤40℃下减压浓缩至11.20～22.40L(2～4L/kg)。将残余物与乙酸乙酯(28.00kg，5.5L/kg)共蒸发3次，浓缩至20～30L(3.6～5.4L/kg)并加入乙酸乙酯(25.20kg，5.0L/kg)。将所得混合物在15～25℃下搅拌16小时并过滤。滤饼用乙酸乙酯(5.55kg，1.1L/kg)润洗，然后在40～50℃真空干燥，得到8(3.96kg，收率69％，纯度99.6％)。
实施例8.(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)的制备
向80-L反应器中加入乙腈(34.10kg，11L/kg)和去离子水(7.90kg，2.0L/kg)。将混合物调节至15～25℃并通过喷雾固体加料漏斗添加8(3.90kg，1.0当量)。然后用乙腈(3.10kg，1L/kg)冲洗漏斗，洗液收集到反应器中。然后将所得溶液转移至500-L反应器中，并添加用于冲洗80-L反应器的乙腈(3.10kg，1L/kg)。将反应器的温度调节至15～25℃，并以9～18kg/h的速率添加氢氧化钠溶液(将NaOH(0.68kg，2当量)溶解在水(7.80kg，2.0L/kg)中而制备)。将反应混合物在15～25℃下搅拌4.0h。冷却至10～20℃后，向反应器中缓慢加入稀盐酸水溶液(通过混合0.85kg浓盐酸和8.00kg去离子水而制备)并调节pH至7～8。温度调节至20～30℃后分液，有机相在≤40℃浓缩至1 8～27L，然后加入丙酮(15.36kg，5.0L/kg)。将所得混合物加热至直至所有固体溶解。以20～40kg/h的速率缓慢加入去离子水(77.96kg，20L/kg)并维持温度在33～42℃。加水后，在33～42℃下搅拌1小时，以5～10℃/h的速度缓慢冷却至0～10℃，然后搅拌3～5h并过滤。滤饼于40～50℃真空干燥，得到化合物I(3.30kg，收率91.9％，纯度99.8％)。
现在以充分、清晰、简明和准确的术语描述本发明以及制造和使用它的方式和过程，以使得本发明所属领域的任何技术人员能够制造和使用它。应当理解，前面描述了本发明的优选实施例，并且在不脱离权利要求中阐述的本发明的范围的情况下可以对其进行修改。为了特别指出并清楚地要求保护被视为发明的主题，以下权利要求总结了说明书。

Claims (12)

1.一种制备(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)的方法，包括以下步骤：
(a)4和7在一种或多种催化剂和第一种碱的存在下在一种或多种合适的溶剂中在50-140℃下反应得到5，
其中PG为保护基，包括叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，并且X为离去基团Cl、Br或I；
(b)用酸除去5中的保护基，得到6或其盐；
(c)将6或其盐与丙烯酰氯在第二种碱存在下反应，得到化合物I；
2.一种制备(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物I)的方法，包括以下步骤：
(a)4和7在一种或多种催化剂和第一种碱的存在下在一种或多种合适的溶剂中在50-140℃下反应得到5，
其中PG为保护基叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，并且X为离去基团Cl、Br或I；
(b)用酸除去5中的保护基，得到6或其盐；
(c)6或其盐与3-氯丙酰氯在第二种碱存在下发生反应，得到8；
以及
(d)8与第二种碱反应得到化合物I
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)中的一种或多种催化剂选自由含钯催化剂、含铜(I)催化剂及其任意组合组成的组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述含钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、或[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述含钯催化剂是无机钯化合物。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述含铜(I)催化剂是Cu2O、CuCl、CuBr、CuI或CuCN
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)中的酸为强酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述酸为HCl、HBr、HI、H2SO4、HClO4、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
9.一种化合物4的制备方法，包括以下步骤：
(a)1和9在偶氮二甲酸酯试剂和有机膦化合物存在下反应得到2，
其中PG为保护基Boc、Cbz或SEM，X为离去基团Cl、Br或I。
(b)2与CH3NH2反应得到3。
(c)在包含H2O2或过氧化脲和碱的溶液中水解3，得到4。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述偶氮二甲酸试剂为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有机膦化合物为三苯基膦、三环己基膦或三丁基膦。
12.一种选自下组的化合物：
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