TW202227414A - (s)-1-(1-丙烯醯吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1h-吡唑-4-甲醯胺的製備工藝 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及(S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物I）的公斤級以上大規模製備工藝。該工藝提供了好的收率和至少95%純度的化合物I，而且安全和可控。

Description

(S)-1-(1-丙烯醯吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲醯胺的製備工藝
本發明主要涉及一種正處於臨床試驗中用於治療癌症的FGFR抑制劑 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-羧醯胺的製備工藝，以及該工藝中使用的新型中間體。
(S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-羧醯胺（化合物I）是一種有效的成纖維細胞生長因數受體（FGFR）抑制劑。化合物I可用於治療癌症、炎症和其他FGFR相關疾病（WO2018/049781）。WO2018/049781（實施例21）公開了製備約1克量的化合物I的合成路線。
有效的、可放大的和純度可控的製備化合物I的工藝是有需求的，特別是超過1公斤的大量製備。
本發明涉及一種 (S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物I）的高純度和收率製備工藝。該工藝適合大量生產（0.5公斤以上，優選1公斤以上、2公斤以上或5公斤以上）。該工藝可以得到≥90%、或≥95%、或≥98%、或≥99%純度的化合物I。
Figure 02_image001
化合物I
在第一方面，本發明提供了製備化合物I的一種工藝。該工藝包括以下步驟： (a) 在一種或多種合適的催化劑、一種或多種合適的堿和一種或多種合適的溶劑存在下， 4和 7在50~140ºC下通過Sonogashira偶聯得到 5，
Figure 02_image003
4                              7                                      5其中PG是叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基（SEM）等保護基，優選Boc，X是離去基團，優選Cl、Br或I。 (b) 在一種或多種合適的溶劑中用合適的酸，例如HCl，對 5進行脫保護，得到 6或其鹽，例如鹽酸鹽，以取代PG。
Figure 02_image005
5                                               6 或其鹽(c) 在一種或多種合適的堿存在下， 6或其鹽與丙烯醯氯在一種或多種合適的溶劑中發生醯胺化反應以得到化合物I。
Figure 02_image007
6 或其鹽 丙烯醯氯 化合物 I
在步驟（a）中，Sonogashira偶聯在一種至兩種催化劑和一種堿的存在下使末端炔烴與雜芳基鹵化物進行反應。對於從 4至 5的轉化，將原料 4和 7、一種或多種合適的催化劑和一種或多種合適的堿在反應器內的一種或多種合適的溶劑中在具有低氧含量（＜ 2%）的氮氣氣氛下混合得到 5。反應溫度為50~140℃，或50~120℃，或50~110℃，或60~120℃，優選65~85℃。反應時間通常為8至48小時。
本申請中使用的合適的催化劑可以選自含鈀催化劑、含銅(I)催化劑或一種或多種含鈀催化劑和一種或多種含銅(I)催化劑的組合。含鈀催化劑包括但不限於有機鈀化合物，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（Pd 2(dba) 3）、四(三苯基膦)鈀(0)（Pd(PPh 3) 4）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（Pd(PPh 3) 2Cl 2）、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（Pd(dppf)Cl 2）和無機鈀化合物，包括Pd(OAc) 2和與之配位的各種配體，例如Ph 3P、P(tBu) 3、PPh 2Cy、Cy 3P-HBF 4和BINAP。含銅(I)的催化劑包括但不限於Cu(I) 鹽如Cu 2O、CuCl、CuBr、CuI和CuCN等，優選CuI。
步驟（a）中使用的合適的堿包括有機堿例如胺堿（例如，三乙胺（TEA）、二異丙基乙胺（DIPEA）、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、N-甲基嗎啉）、吡啶和取代的吡啶，以及無機堿如LiOH、NaOH、KOH、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、KHCO 3、Li 3PO 4、Li 2HPO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、K 3PO 4、K 2HPO 4、LiF、NaF、KF和CsF。
步驟（a）中使用的合適的溶劑可以選自有機溶劑、水或一種或多種有機溶劑和水的混合物。有機溶劑包括但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、EtOAc、iPrOAc、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、丁-2-酮等。
在步驟（b）中，加入合適的酸以從 5中除去保護基並提供 6或其鹽。
合適的酸包括強酸如HCl、HBr、HI、H 2SO 4、HClO 4、對甲苯磺酸、三氟乙酸。優選的酸是HCl。
步驟（b）中使用的合適溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、甲苯、EtOAc、iPrOAc、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮等。
在步驟（c）中，將 6或其鹽與丙烯醯氯在一種或多種合適的溶劑中，在堿存在下，在0~30℃的溫度下反應1~24小時，得到化合物I。
步驟（c）中使用的合適的堿包括有機堿例如胺堿（例如三乙胺（TEA）、二異丙基乙胺（DIPEA））和無機堿例如LiOH、NaOH、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、KHCO 3、Li 3PO 4、Li 2HPO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、K 3PO 4和K 2HPO 4。
步驟（c）中使用的合適溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、EtOAc、iPrOAc、丙酮、乙腈、水等。
在第二方面，本發明提供了製備化合物I的另一種工藝。該工藝類似於第一種方法，不同之處在於將 6轉化為化合物I為連續的兩個步驟。替代工藝包括以下步驟： (a) 在一種或多種合適的催化劑、一種或多種合適的堿和一種或多種合適的溶劑存在下， 4和 7在50~140ºC下通過Sonogashira偶聯得到 5，
Figure 02_image003
4                       7                                      5其中PG是叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基（SEM）等保護基，優選Boc，X是離去基團，優選Cl、Br或I。 (b) 在一種或多種溶劑中用合適的酸，例如HCl，對 5進行脫保護，得到 6或其鹽，例如鹽酸鹽。
Figure 02_image005
5                                               6 或其鹽(c) 在一種或多種合適的堿存在下，在一種或多種合適的溶劑中用3-氯丙醯氯將 6或其鹽醯胺化，得到 8。
Figure 02_image009
6 或其鹽 3- 氯丙醯氯 8(d) 8在一種或多種合適的溶劑中與一種或多種合適的堿發生消除反應，得到化合物I。
Figure 02_image011
8                                                          I
第二個發明工藝的步驟（a）和（b）的具體操作與第一個發明中相同，而步驟（c）和（d）則不同。
在步驟（c）中， 6或其鹽與3-氯丙醯氯在一種或多種合適的溶劑中在堿的存在下，在約-10~30℃下反應0.5~48小時得到 8。
步驟（c）中使用的合適的堿包括有機堿例如胺堿（例如三乙胺（TEA）、二異丙基乙胺（DIPEA）），和無機堿例如LiOH、NaOH、Na 2CO 3、NaHCO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、KHCO 3、Li 3PO 4、Li 2HPO 4、Na 3PO 4、Na 2HPO 4、K 3PO 4和K 2HPO 4。
步驟（c）中使用的合適溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、EtOAc、iPrOAc、丙酮、乙腈、水等。
在步驟（d）中， 8在-3~30°C左右、在一種或多種合適溶劑中經1~36小時與一種或多種合適堿進行消除反應以除去H和Cl並形成雙鍵，得到化合物I。
用於步驟（d）的合適的堿包括但不限於三乙胺（TEA）、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、LiOH、NaOH、KOH、Na 2CO 3、K 2CO 3、Cs 2CO 3、Li 3PO 4、Na 3PO 4和K 3PO 4。
步驟（d）中使用的合適的溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、EtOAc、iPrOAc、DMSO、DMF、DMA、NMP、丙酮、乙腈、水等。
本發明還提供了上述兩種工藝中原料 4的製備工藝。該工藝包括以下步驟： (a) 1和 9在偶氮二羧酸酯試劑和有機膦化合物存在下，在一種或多種合適的溶劑中通過Mitsunobu反應以將醇 9轉化為 2，
Figure 02_image013
1                    9                                      2其中PG是Boc、Cbz或SEM等保護基團，優選Boc，X是離去基團，優選Cl、Br或I。 (b) 2在一種或多種合適的溶劑中與MeNH 2發生取代反應，得到 3。
Figure 02_image015
3(c) 3在H 2O 2或過氧化脲（H 2O 2·NH 2CONH 2）和一種或多種合適的堿的存在下，在一種或多種溶劑中水解得到 4。
在用於將 1轉化為 2的步驟（a）中， 1和 9之間的反應在偶氮二羧酸酯試劑和有機膦化合物的存在下進行。偶氮二羧酸酯試劑包括但不限於偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）。有機膦化合物包括但不限於三苯基膦、三環己基膦和三丁基膦。
步驟（a）中使用的合適的溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈、EtOAc、iPrOAc等
步驟（b）中使用的合適溶劑可以選自但不限於四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、MeOH、EtOH、乙腈、水等。
步驟（c）中使用的合適的堿優選為選自但不限於LiOH、NaOH和KOH的強鹼。
步驟（c）中使用的合適溶劑可以選自但不限於1,4-二氧六環、MeOH、EtOH、乙腈、NMP、DMSO、水等。
本發明的工藝與化合物I的先前合成相比具有幾個重要的優勢，如更少的化學步驟、獨有的區域選擇性、更高的效率和更高的總收率。此外，該工藝持續穩定的提供用作藥物API的高品質化合物I。
本發明還涉及以下化合物。這些化合物可用在製備化合物I的工藝中。
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
2                                 3                               4
Figure 02_image023
Figure 02_image025
5                                                      8
本發明通過以下實施例進一步說明，這些實施例是本發明的優選實施例。這些實施例是說明性的，並不意味著限制本領域技術人員可用于製備本文公開的化合物的可能技術。
實施例
Figure 02_image027
合成路線1 合成路線1總結了製備化合物I的工藝，如實施例1至6所示。 實施例 1.     (S)-3-(3,5- 二溴 -4- 氰基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯 (2) 的製備
室溫下向100-L的反應器中加入甲苯（60 L，13.3 L/kg）、 1（4.500 kg，1.00 eq.）、(R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（ 9，3.358 kg，1.00 eq.）和三苯基膦（5.410 kg，1.15 eq.），所得混合物在攪拌下冷卻至5~10℃。在5~10℃下經1.5小時滴加偶氮二甲酸二異丙酯（4.352 kg，1.20 eq.）後，在0~10℃（內溫）繼續攪拌2小時，然後在25℃攪拌10小時。將混合物冷卻至5~10℃，過濾並用甲苯（5 L，1.11 L/kg）洗滌。將濾液濃縮至幹，加入乙醇（15 L，3.33 L/kg）。然後將所得混合物冷卻至20℃，攪拌1小時並過濾。收集固體並在紅外燈下乾燥，得到 2（6.000 kg，收率80%）。 實施例 2.   (S)-3-(3- 溴 -4- 氰基 -5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯 (3) 的製備
向10-L高壓釜中加入THF（5.0 L）、甲胺的甲醇溶液（25~30%，6.5 L）和 2 （3.000 kg，1.0 eq.）。將混合物加熱至80℃並保持12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物轉移至一容器中。將上述操作重複一次以獲得另一批由 2製備的反應混合物（3.000 kg）。合併兩批並濃縮至幹。將殘餘物在室溫下用水（12 L）打漿1小時，然後過濾。濾餅用水（5 L）洗滌，得到 3（5.400 kg，濕品）。 實施例 3.   (S)-3-(3- 溴 -4- 氨基甲醯基 -5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯 (4) 的製備
(a)  3.2公斤的規模
向50-L反應釜中加入DMSO（25 L）、NaOH（972.0 g，5.00 eq.）和 3（1.800 kg，1.00 eq.）。將混合物冷卻至5~10℃，然後分批滴加30% H 2O 2水溶液（6.385 kg，13.40 eq.）。上述反應重複兩次。三批合併，倒入冰水中（冰水量為DMSO體積的3倍），過濾。濾餅用水（10 L）洗滌，然後轉移到50-L反應釜中，向其中加入乙醇（12 L）。然後將所得混合物加熱至回流並趁熱過濾以除去不溶性固體。將濾液冷卻至室溫並濾出固體。濾餅用乙醇（2 L）洗滌後在通風櫥中和空氣下乾燥，得到 4（3.228 kg，收率57％，純度99.6％）。
(b)  32公斤的規模
4也可由下麵的操作製備
向反應釜中加入DMSO（499 kg）和 3（54 kg，1.00 eq.）。將混合物冷卻至10~20℃，然後加入NaOH水溶液（由5.54 kg固體NaOH和50.4 kg水混合製備）。將所得混合物在10~20℃攪拌30分鐘，然後加入過氧化脲（12.6 kg，1.0 eq.）並攪拌4小時。將上述過氧化脲的添加和攪拌操作重複四次。然後在保持溫度在10~20℃的同時向混合物中加入水（1360.8 kg）並攪拌所得混合物2小時。將混合物離心以收集固體，然後用水（100.6 kg）洗滌並再次離心以收集固體（44 kg）。將固體轉移到反應釜中，向其中加入異丙醇（69.5 kg）和乙醇（39.68 kg）。然後將所得混合物加熱至75~85℃並攪拌1~2小時。然後以每小時8~12℃的速度將混合物冷卻至20~30℃並攪拌1小時。過濾混合物，濾餅在真空烘箱中40~50℃乾燥12小時，得到 4（32 kg，收率60%，純度99.3%）。 實施例 4.     (S)-3-(4- 氨基甲醯基 -3-((3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙炔基 )-5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁酯 (5) 的製備
向反應釜中加入2-甲基四氫呋喃（15.200 kg，10 L/kg），用N 2鼓泡1 h，然後在N 2下依次加入 4（1.765 kg，1.00 eq.）、 7（0.895 kg，1.21 eq.）、NaHCO 3（0.570 kg，1.49 eq.）、CuI（4.50 g，0.005 eq.）和去離子水（17.700 kg，10 L/kg）。將反應釜抽真空並用N 2換氣三次。然後加入Pd(PPh 3) 4（0.270 kg，0.05 eq.）並將所得混合物加熱回流16~20小時。將反應混合物冷卻至20~30℃，有機相依次用7%碳酸氫鈉溶液（17.805 kg，10 L/kg）和10%氯化鈉溶液（18.000 kg，10 L/kg）洗滌，合併的水相用2-甲基四氫呋喃（5.305 kg，3.5 L/kg）萃取。向合併的有機相中加入1.3.5-三嗪-2.4.6-三硫醇三鈉鹽（TMT-Na 3）（0.725 kg，0.64 eq.）和活性炭（0.735 kg，0.42 kg/kg），將所得混合物在攪拌下加熱至40~50°C並保持12~18 h。冷卻至20~30°C後，混合物通過矽藻土（0.895 kg，0.51 kg/kg）過濾。濾餅用2-甲基四氫呋喃（1.750 kg，1 L/kg）洗滌，合併濾液，用7% NaHCO 3溶液（17.750 kg，10 L/kg）洗滌，再用10% NaCl溶液（18.455 kg，10 L/kg）洗滌。合併水溶液並用2-甲基四氫呋喃（5.300 kg，3.5 L/kg）萃取。合併有機相並濃縮。將殘餘物與EtOAc（9 kg，5.6 L/kg）帶蒸3次，然後與EtOAc（12.9 kg，8.1 L/kg）混合。所得溶液不經進一步純化直接用於 實施例 5。 實施例 5.   (S)-3-((3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙炔基 )-5-( 甲氨基 )-1-( 吡咯烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺鹽酸鹽 (6) 的製備
將來自 實施例 5的溶液冷卻至15~25°C，向其中滴加HCl的乙醇溶液（3.990 kg，2.26 kg/kg）。將所得物攪拌1~5小時，過濾，並用EtOAc（0.360 kg，0.2 L/kg）洗滌。然後將濾餅依次用EtOAc（3.360 kg，2.6 L/kg）和丙酮（3.605 kg，2.6 L/kg）打漿。收集濕固體，在40~50°C下真空乾燥18~24 h，得到 6（1.765 kg，兩步收率88%，純度99.3%）。 實施例 6.     (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-((3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙炔基 )-5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 I) 的製備
在15~25°C和N 2氣氛下向反應釜中加入2-甲基四氫呋喃（14.005 kg，9.4 L/kg）、 6（1.760 kg，1.0 eq.）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（DHT）（6.50 g，0.006 eq.）和水（17.800 kg，10 L/kg），然後分批加入NaHCO 3（1.460 kg，4.0 eq.）。然後將所得混合物冷卻至0~10°C，通過滴液漏斗向其中加入丙烯醯氯（394 g，1.0 eq.）的2-甲基四氫呋喃（1.600 kg）溶液。滴加完成後，將所得混合物在0~10°C下攪拌1~2 h，然後經15~45 min升溫至10~20°C。分出水相，有機相依次用7% NaHCO 3水溶液（17.790 kg，10 L/kg）和10% NaCl水溶液（17.610 kg，10 L/kg）洗滌。合併水相並用2-甲基四氫呋喃（5.305 kg，3.5 L/kg）萃取。合併有機相並通過活性炭過濾（350.20 g，0.20 kg/kg）。濾液濃縮至6~8 kg，殘餘物與EtOAc（8.8 kg，5.5 L/kg）帶蒸3次至6~8 kg。將所得EtOAc溶液冷卻至10~15°C，在1~3小時內向其中滴加正庚烷（7.910 kg，6.6 L/kg）並攪拌1~3小時。將所得混合物冷卻至0~5°C，攪拌1~5小時並過濾。用EtOAc（1.450 kg，0.9 kg/kg）和正庚烷（1.450 kg，0.9 kg/kg）的混合溶液打漿固體，並過濾。收集濕固體，在40~50°C真空乾燥12~20 h，得到化合物I（1.345 kg，收率80%，純度98.8%）。化合物I（1.340 kg，1 eq.）在N 2氣氛下從丙酮（6.030 kg，5.7 L/kg）、含有DHT（4.68 g，0.006 eq.）的水（4.020 kg，3.0 L/kg）中重結晶，進一步純化得到更純的化合物 I（1.175 kg，收率88%，純度99.5%）。
Figure 02_image029
合成路線2
合成路線2總結了將6的HCl鹽轉化為化合物I的連續兩步工藝，如實施例7和8所示。 實施例 7.     (S)-1-(1-(3- 氯丙醯基 ) 吡咯烷 -3- 基 )-3-((3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙炔基 )-5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (8) 的製備
向200-L反應釜中加入四氫呋喃（50 kg，10 L/kg）和碳酸氫鈉水溶液（由固體碳酸氫鈉（4.26 kg，4.0 eq.）溶于去離子水（56 kg，10 L/kg）得到），然後通過噴霧固體加料漏斗添加 6（5.60 kg，1.0 eq.）。冷卻至-5~5°C後，將3-氯丙醯氯（1.778 kg，1.0 eq.）的四氫呋喃（17.45 kg，4 L/kg）溶液以8~12 kg/h的速度緩慢滴入反應釜中並且在滴加時用四氫呋喃（4.98 kg，1 L/kg）沖洗裝置。混合物在-5~5℃攪拌0.5小時，升溫至20~30℃，分離。水相用2-甲基四氫呋喃（11.03 kg，2.3 L/kg）萃取。合併的有機相用飽和氯化鈉溶液（37.80 kg，5.0 L/kg）洗滌後在≤40°C減壓濃縮至11.20~22.40 L（2~4 L/kg）。將殘餘物用乙酸乙酯（28.00 kg，5.5 L/kg）帶蒸3次，濃縮至20~30 L（3.6~5.4 L/kg）後加入乙酸乙酯（25.20 kg，5.0 L/kg）。將所得混合物在15~25℃攪拌16小時並過濾。濾餅用乙酸乙酯（5.55 kg，1.1 L/kg）沖洗，40~50℃真空乾燥，得到 8（3.96 kg，收率69％，純度99.6％）。 實施例 8.     (S)-1-(1- 丙烯醯基吡咯烷 -3- 基 )-3-((3,5- 二甲氧基苯基 ) 乙炔基 )-5-( 甲氨基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 ( 化合物 I) 的製備
向80-L反應釜中加入乙腈（34.10 kg，11 L/kg）和去離子水（7.90 kg，2.0 L/kg）。將混合物調節至15~25℃並通過噴霧固體加料漏斗添加 8（3.90 kg，1.0 eq.）。然後用乙腈（3.10 kg，1 L/kg）沖洗漏斗並將沖洗液合併到反應釜中。然後將得到的溶液轉移到500-L反應釜中，用額外的乙腈（3.10 kg，1 L/kg）沖洗80-L反應釜。將反應釜的溫度調節到15~25℃，並以9~18 kg/h的速率加入氫氧化鈉溶液（由NaOH（0.68 kg，2 eq.）溶于水（7.80 kg，2.0 L/kg）製備）。將反應混合物在15~25℃下攪拌4.0 h。冷卻至10~20℃後，向反應器中緩慢加入稀鹽酸水溶液（通過混合0.85 kg濃鹽酸和8.00 kg去離子水）調節pH至7~8。將溫度調節至20~30℃後混合物分層。在≤40℃下將有機相濃縮至18~27 L後加入用丙酮（15.36 kg，5.0 L/kg）。將所得混合物加熱至35~40℃直至所有固體溶解。以20~40 kg/h的速率緩慢加入去離子水（77.96 kg，20 L/kg），同時溫度保持在33~42℃。加水後，混合物在33~42℃攪拌1小時，然後以5~10℃/h的速度緩慢冷卻至0~10℃，攪拌3~5 h，過濾。濾餅在40~50℃真空乾燥，得到化合物I（3.30 kg，收率91.9%，純度99.8%）。
本發明及其製造和使用的方法和工藝現以完整、清晰、簡潔和準確的術語進行描述，以使本領域的任何技術人員能夠製造和使用本發明。應當理解，前面描述了本發明的優選實施例，可以在其中進行修改而不背離如申請專利範圍中所述的本發明的範圍。為了進一步指出和清楚地要求被視為發明的權利，以下申請專利範圍總結了說明書。
無
無
Figure 111101323-A0101-11-0002-2

Claims (12)

  1. 一種製備(S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物I）的方法，其包括以下步驟： (a) 在一種或多種催化劑和第一種堿的存在下，在一種或多種合適的溶劑中， 4和 7在50~140ºC發生反應，得到 5，
    Figure 03_image003
    4                             7                               5其中PG是叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基（SEM）等保護基，X是Cl、Br或I等離去基團； (b) 用酸除去 5中的保護基，得到 6或其鹽；
    Figure 03_image032
    6(c) 在第二種堿的存在下，將 6或其鹽與丙烯醯氯反應，得到化合物I；
    Figure 03_image007
    6 或其鹽 丙烯醯氯 化合物 I 。
  2. 一種製備(S)-1-(1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-5-(甲氨基)-1H-吡唑-4-甲醯胺（化合物I）的方法，其包括以下步驟： (a) 在一種或多種催化劑和第一種堿的存在下，在一種或多種合適的溶劑中， 4和 7在50~140ºC發生反應，得到 5，
    Figure 03_image003
    4                         7                                      5其中PG是叔丁氧基羰基（Boc）、苄氧基羰基（Cbz）或2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基（SEM）等保護基，X是Cl、Br或I等離去基團； (b) 用酸除去 5中的保護基，得到 6或其鹽；
    Figure 03_image032
    6(c) 在第二種堿的存在下，將 6或其鹽與3-氯丙醯氯反應，得到 8；
    Figure 03_image009
    6 或其鹽 3- 氯丙醯氯 8及 (d) 8與第三種堿反應得到化合物I
    Figure 03_image011
    8 化合物 I 。
  3. 如請求項1或2之方法，其中步驟（a）中的一種或多種催化劑選自含鈀催化劑、含銅(I)催化劑及其任意組合。
  4. 如請求項3之方法，其中所述含鈀催化劑為三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) （Pd 2(dba) 3）、四(三苯基膦)鈀(0)（Pd(PPh 3) 4）、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)（Pd(PPh 3) 2Cl 2）或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（Pd(dppf)Cl 2）。
  5. 如請求項3之方法，其中，所述含鈀催化劑為無機鈀化合物。
  6. 如請求項3之方法，其中所述含銅(I)催化劑為Cu 2O、CuCl、CuBr、CuI或CuCN。
  7. 如請求項1或2之方法，其中，步驟（b）中的酸為強酸。
  8. 如請求項7之方法，其中所述酸為HCl、HBr、HI、H 2SO 4、HClO 4、對甲苯磺酸或三氟乙酸。
  9. 一種化合物 4的製備方法，包括以下步驟： (a) 1和 9在偶氮二羧酸酯試劑和有機膦化合物的存在下反應得到 2，
    Figure 03_image013
    1                  9                                      2其中PG是Boc、Cbz或SEM等保護基，X是Cl、Br或I等離去基團； (b) 將 2與CH 3NH 2反應得到3；
    Figure 03_image015
    3(c) 在包含H 2O 2或過氧化脲和堿的溶液中水解 3從而得到 4。
    Figure 03_image039
    4
  10. 如請求項9之方法，其中所述偶氮二甲酸酯試劑為偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）或偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）。
  11. 如請求項9之方法，其中所述有機膦化合物為三苯基膦、三環己基膦或三丁基膦。
  12. 一種化合物，選自：
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    2                          3                         4
    Figure 03_image023
    和
    Figure 03_image025
    5                                                      8。
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