CN118047732A - 一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，属于药物中间体合成技术领域。为了解决提高产物收率的问题，提供一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，该方法包括在有机溶剂中，将式7化合物还原得到式6化合物，在有机溶剂中，将式6化合物与式5化合物加热后发生反应，生成式4化合物，将式4化合物在碱性环境中经过四羟基二硼的催化发生还原反应生成式3中间化合物，再与式2化合物发生反应生成式1化合物；本发明具有副产物生成较少、产物收率高、反应条件简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，属于药物中间体制备领域。
背景技术
达比加群酯(dabigatran etexilate)，由德国勃林格殷格翰公司研制的一种新型抗凝血药物，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，达比加群酯是合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群(dabigatran)的前体药物，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，口服吸收后在体内转化为结合于凝血酶纤维蛋白特异结合位点的达比加群，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
式1化合物是制备达比加群酯的重要中间体，其化学结构式如下所示：
在专利CN105481831B中，公开了以3-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料与碘甲烷在低温下反应制得3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯，将3-甲氧基-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯与N-2吡啶-B-丙氨酸乙酯在有机溶剂和惰性气体中反应制得3-[4甲胺基-3-甲氧基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯，再与2-(4-氰基苯基氨基)乙酰胺在催化剂作用下制得成品将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，该方案中环合反应发生在反应后期，在前期反应中需要避免副反应，否则难以保证转化率，即便如此，氨基与催化物依然容易生成副产物，因此需要重结晶去除杂质后才能得到纯度较高的成品，并且反应条件较为严苛，不利于大规模生产，其制备路线如下：
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中容易生成副产物，且反应条件严苛。
因此，目前亟需寻找一种副产物生成较少、反应条件简单的制备工艺。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，解决的问题是如何实现减少副产物生成、降低反应难度的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，所述制备方法包括：
S1：将式7化合物还原得到式6化合物，在有机溶剂中，将式6化合物与式5化合物加热后发生反应，生成式4化合物；
S2：将式4化合物在碱性环境中经过四羟基二硼的催化发生还原反应生成式3中间化合物，再与式2化合物发生反应生成式1化合物。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S1中，反应温度为60~70℃。作为最优选，反应温度为65℃时，反应效率较高。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S1中，反应时间为1.5~2h。作为最优选，反应温度为65℃时反应2h，反应收率较大。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或四氢呋喃等。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，碱性物质可选用4,4'-联吡啶、叔丁醇钾或氢氧化钠等。作为最优选，4,4'-联吡啶作为碱性物质添加进反应体系时，反应效率较大，反应收率较高。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，式3化合物与4,4'-联吡啶的质量比为1:0.02~0.05。作为最优选，式3化合物与4,4'-联吡啶的质量比为1:0.05时，反应收率最大。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，式3化合物与四羟基二硼的质量比为1:3~5。作为最优选，式3化合物与四羟基二硼的质量比为1:5时反应速度最快。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，反应溶剂可选用异丙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺等。作为最优选，选用N,N-二甲基甲酰胺时，对反应温度的要求较低。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，还原反应的温度为25~60℃。作为最优选，N,N-二甲基甲酰胺作为有机溶剂时，反应温度仅需要25℃即可正常进行。
在上述达比加群酯特殊中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，所述式3化合物与式2化合物在有机溶剂中发生反应，所述有机溶剂可选用甲苯或甲醇。作为最优选，选用甲苯作为反应溶剂时反应效率较好。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明方案中，以3,4二氯苯甲酸作为起始原料与(Z)-1-N'-甲基-2-硝基乙烯-1,1-二胺的还原产物反应制备式4化合物，能够减少环合反应中因选择性较差生成其他副产物，提高反应收率，降低副产物的生成，减小后处理难度；
2.本发明方案中，通过B2(OH)4取代传统金属还原剂，不仅减少了难处理的含金属离子副产物，同时对于反应条件的要求也较低，无需动辄200℃以上的温度对反应进行催化，配合部分催化剂及反应溶剂在室温下即可进行正常反应，并且反应具有较好的官能团兼容性、还原选择性强、反应效率极高。
附图说明
图1为本发明总合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
三口烧瓶中放入11.7g式7化合物，加入100mL四氢呋喃，加入0.53gPd与0.2g聚苯乙烯，通入氢气后，室温搅拌6h，检测底物完全反应后，加入HCl溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，脱溶液，重结晶后过滤，得到10.48g式6化合物（119.07），产物收率为88%，产物纯度为98.3%。
烧杯中放入19g式5化合物，加入100mL乙酸乙酯，室温搅拌搅拌20min，加入11.9g式6化合物，升温至65℃搅拌反应2h，降温至50℃加入13.8g碳酸钾，混合后快速降温至10℃，搅拌反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应。静置分层，过滤沉淀物，使用饱和食盐水洗涤滤饼，减压干燥，使用异丙醇重结晶，过滤后真空干燥，得到20.29g式4化合物，产物收率为86.3%，产物纯度为99%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌10min，加入0.78g4,4'-联吡啶，加入44.8gB2(OH)4，控温25℃搅拌反应5min，加入盐酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，有机相过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到20.1g式3化合物，产物收率为98%，产物纯度为98.2%。
烧杯中放入15.4g式2化合物，加入100ml甲苯，加入11.42g三甲基硅重氮甲烷，室温搅拌反应20min，加入6g乙酸，升温至45℃，加入20.5g式3化合物，控温搅拌反应45min，加入20g三甲基碘硅烷，搅拌8min，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。静置分层，使用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到29.11g最终产物式1化合物，产物收率为90.1%，产物纯度为99.5%，总路线收率为67%。
烧杯中放入19g式5化合物，加入100mL乙酸丁酯，室温搅拌搅拌20min，加入11.9g式6化合物，升温至60℃搅拌反应2h，降温至50℃加入13.8g碳酸钾，混合后快速降温至10℃，搅拌反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应。静置分层，过滤沉淀物，使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，使用异丙醇重结晶，过滤后真空干燥，得到20.14g式4化合物，产物收率为85.7%，产物纯度为99%。
烧杯中放入19g式5化合物，加入100mL四氢呋喃，室温搅拌搅拌20min，加入11.9g式6化合物，升温至70℃搅拌反应1.5h，降温至50℃加入13.8g碳酸钾，混合后快速降温至10℃，搅拌反应1h，加入盐酸溶液淬灭反应。静置分层，过滤沉淀物，使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，使用异丙醇重结晶，过滤后真空干燥，得到20.19g式4化合物，产物收率为85.9%，产物纯度为99%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌10min，加入0.31g4,4'-联吡啶，加入44.8gB2(OH)4，控温25℃搅拌反应5min，加入盐酸溶液淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到19.28g式3化合物，产物收率为94%，产物纯度为98%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌10min，加入0.78g4,4'-联吡啶，加入26.9gB2(OH)4，控温25℃搅拌反应5min，加入盐酸溶液淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到19.95g式3化合物，产物收率为97.3%，产物纯度为98.1%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mL异丙醇，室温搅拌搅拌10min，加入0.78g4,4'-联吡啶，加入44.8gB2(OH)4，控温60℃搅拌反应25min，加入盐酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到19.15g式3化合物，产物收率为93.4%，产物纯度为96.8%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mL甲醇，室温搅拌搅拌10min，加入0.78g4,4'-联吡啶，加入44.8gB2(OH)4，控温45℃搅拌反应30min，加入盐酸溶液淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到19.6g式3化合物，产物收率为95.6%，产物纯度为96.4%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌10min，加入5.61g叔丁醇钾，加入44.8gB2(OH)4，控温25℃搅拌反应5min，加入盐酸溶液淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到17.92g式3化合物，产物收率为87.4%，产物纯度为98%。
烧杯中放入23.5g式4化合物，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌10min，加入2g氢氧化钠，加入44.8gB2(OH)4，控温25℃搅拌反应5min，加入盐酸溶液淬灭反应。使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，脱溶液，过滤，加入无水硫酸镁干燥，得到17.2g式3化合物，产物收率为83.9%，产物纯度为97.3%。
烧杯中放入15.4g式2化合物，加入100ml甲醇，加入11.42g三甲基硅重氮甲烷，室温搅拌反应20min，加入6g乙酸，升温至45℃，加入20.5g式3化合物，控温搅拌反应45min，加入20g三甲基碘硅烷，搅拌8min，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。减压脱溶，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到28.47最终产物式1化合物，产物收率为88.1%%，产物纯度为99.3%。
对比例
本实施例为已公开专利CN104418839B的实施例
将化合物G（0.012mol，5.7g）溶解于90mL0℃的无水乙醇中，向溶液中连续1小时通入干燥的氯化氢气体，然后回至室温搅拌5小时。反应完后减压除去溶剂，在往反应瓶中加入90mL无水乙醇和碳酸铵（(NH4)2CO3，0.015mol，1.2eq）室温反应搅拌过夜。反应结束后减压除去溶剂，经快速硅胶色谱柱纯化得到化合物H，产物为白色固体3.6g，产率59%。
对比本发明中的制备方法，此实施例中脒化反应中需要连续通入1小时的氯化氢气体，长期生产对设备造成的腐蚀极为严重，且该反应中脒化步骤收率较低，不利于大规模生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于，所述制备方法包括：
S1：将式7化合物还原得到式6化合物，在有机溶剂中，将式6化合物与式5化合物加热后发生反应，生成式4化合物；
S2：将式4化合物在碱性环境中经过四羟基二硼的催化发生还原反应生成式3中间化合物，再与式2化合物发生反应生成式1化合物。
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应温度为60~70℃。
3.根据权利要求2所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应时间为1.5~2h。
4.根据权利要求3所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯或四氢呋喃等。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，碱性物质可选用4,4'-联吡啶、叔丁醇钾或氢氧化钠等。
6.根据权利要求5所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，式3化合物与4,4'-联吡啶的质量比为1:0.02~0.05。
7.根据权利要求6所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，式3化合物与四羟基二硼的质量比为1:3~5。
8.根据权利要求7所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应溶剂可选用异丙醇、甲醇或N,N-二甲基甲酰胺等。
9.根据权利要求8所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，还原反应的温度为25~60℃。
10.根据权利要求9所述的一种达比加群酯特殊中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，所述式3化合物与式2化合物在有机溶剂中发生反应，所述有机溶剂可选用甲苯或甲醇。
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