CN114591216A - 一种合成奥马环素中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成奥马环素中间体的方法，中间体的制备包括M1和M2的制备；在制备M1时，反应体系中的酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7‑3:2；从而能有效抑制2‑Mono、9‑Mono、Tris杂质的产生，产生的M1收率高达84.56％，杂质2‑Mono降低至3.03％，9‑Mono降低至6.35％，Tris降低至4.19％，可提高产品质量及收率，从而降低生产成本；在制备M2时，反应体系的溶剂为甲醇，向反应体系中加入5％‑10％的三乙胺；使得M2的收率高达100％，M2B降低至8.56％，可有效抑制M2B杂质的产生，减少生产时间和提高产品质量及收率。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是一种合成奥马环素中间体的方法。
背景技术
奥马环素是一例主要针对社区获得性肺炎和急性皮肤结构感染的四环素类新药。现今其合成路线主要为以下路线：
其中就现有工艺来看，SM1-M1合成步骤和M1-M2合成步骤，还存在着以下一些问题：
1、SM1-M1合成步骤：
在合成过程中会产生2位取代(2-Mono)、9位取代(9-Mono)和三取代(Tris)杂质，且占比不小。其中2位取代杂质不能通过后续工艺变成下一步产品，而是变成起始原料且不能回收，造成原料浪费，而9位取代和三取代虽然能在下一步工艺转化成产品，但是却会使反应时间加长，同样增加生产成本。
2、M1-M2合成步骤：
过程中会产生M2B(1060)的副产物，虽然在下一步合成工艺中也会转化成最后产品游离碱M3，但M2B在转化成M3时反应缓慢，大大增加了生产时间。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种合成奥马环素中间体的方法，以至少达到降低副反应的发生、提高产品质量及收率以及降低成本的目的。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：中间体的制备包括M1和M2的制备，所述M1的结构式如下：
所述M2的结构式如下：
在制备M1时，使用的酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸；
在制备M2时，溶剂为甲醇，向反应体系中加入5％-10％的三乙胺。
进一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2。
进一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:2。
进一步的，所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入三氟乙酸，控温10-35℃，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入盐酸米诺环素(所述盐酸米诺环素的添加量为所述三氟甲磺酸质量的0.38倍，分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(所述N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺的添加量为所述三氟甲磺酸质量的0.25倍，分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入纯水，所述纯水的加量为所述三氟甲磺酸的7.8倍，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用纯水洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入丙酮，所述丙酮的加量为所述三氟甲磺酸质量的2.15倍，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加纯水(所述纯水的加量为所述三氟甲磺酸添加质量的3.67倍)，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用纯水进行淋洗，水洗后通过异丙醇顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
进一步的，所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入甲醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入M1，并保温搅拌10min，所述M1的加量为所述甲醇的质量的0.2倍；
S22、在10-15℃继续向反应瓶D中加入三乙胺，所述三乙胺的加量按M1重量的5％-10％计，将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加浓度为33％的甲胺乙醇溶液，所述甲胺乙醇溶液的添加量为甲醇的加量的0.28倍；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应至少4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至反应达标；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h，其后进行抽滤，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
本发明的有益效果是：
(1)、在合成M1过程中会产生2-Mono(约10.7％)、9-Mono(约11.89％)和Tris(4.15％)杂质，其中2-Mono杂质不能通过后续工艺变成下一步产品而是变成起始原料且不能回收，造成原料浪费，而9-Mono和Tris虽然能在下一步工艺转化成产品，但是却会使反应时间加长，同样增加生产成本，在合成M1的过程中，本发明涉及的反应体系中的酸为三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合酸，同时将体系中两种酸的摩尔比例调成三氟甲磺酸：三氟乙酸＝2:3，这样能有效抑制2-Mono、9-Mono、Tris杂质的产生，产生的M1收率高达84.56％，杂质2-Mono降低至3.03％，9-Mono降低至6.35％，Tris降低至4.19％，可提高产品质量及收率，从而降低生产成本。
(2)、在合成M2的过程中会产生M2B(占比为30％-35％)的副产物，虽然在下一步合成工艺中也会转化成最后产品游离碱M3，但M2B在转化成M3时反应缓慢，且长时间反应也会使得产品杂质变大，增加了生产时间和降低产品质量及收率；本发明将将反应体系中的溶剂替换成甲醇，同时向反应体系中加入5％-10％三乙胺，使得M2的收率高达100％，同时使M2B含量降低至8.56％，可有效抑制M2B杂质的产生，减少生产时间和提高产品质量及收率。
附图说明
图1为对比例1生产的M1产品图谱；
图2为本发明技术合成M1图谱；
图3为对比例2生产的M2产品图谱；
图4为本发明技术合成M2图谱。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入52.50g三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入122.5g三氟乙酸，控温10-35℃；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入20g盐酸米诺环素(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压30min至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入13.17gN-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入409.42g纯水，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用123.87g纯水分三次洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入112.63g丙酮，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加198.52g纯水，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用82.58g纯水(分两次)进行淋洗，水洗后通过64.87g异丙醇(分两次)顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
实施例2
所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入52.50g三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入59.82g三氟乙酸，控温10-35℃；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入20g盐酸米诺环素(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压30min至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入13.17gN-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入409.42g纯水，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用123.87g纯水分三次洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入112.63g丙酮，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加198.52g纯水，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用82.58g纯水(分两次)进行淋洗，水洗后通过64.87g异丙醇(分两次)顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
实施例3
所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入262.5g三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入299.1g三氟乙酸，控温10-35℃；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入100g盐酸米诺环素(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压脱盐酸气，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压30min至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入68.85gN-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入2047.1g纯水，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用619.35g纯水分三次洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入563.15g丙酮，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加992.6g纯水，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用412.9g纯水(分两次)进行淋洗，水洗后通过324.35g异丙醇(分两次)顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
实施例4
所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入100.52g甲醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入20.00gM1，并保温搅拌10min；
S22、在10-15℃继续向反应瓶D中加入1.0g三乙胺，将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加27.91g浓度为33％的甲胺乙醇溶液；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至M2+M2B≥80％；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h；
S25、其后在抽滤漏斗中垫上5.0g硅藻土，用8.7g甲醇完全润湿，铺平待用；在氮气保护下将步骤S24中反应后的反应体系进行过滤，滤至基本干后用15.23g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤；其后将滤液转至反应瓶中，氮气保护降温至0-5℃，并缓慢滴加648.8g预先冷却至0-5℃的MTBE，滴加过程中控温0-5℃，加毕后控温0-5℃搅拌1-2h；其后在氮气保护下抽滤，滤干后，在室温下氮气吹扫至基本干，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
实施例5
所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入100.52g甲醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入20.00gM1，并保温搅拌10min；
S22、在10-15℃继续向反应瓶D中加入1.4g三乙胺，将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加27.91g浓度为33％的甲胺乙醇溶液；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至M2+M2B≥80％；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h；
S25、其后在抽滤漏斗中垫上5.0g硅藻土，用8.7g甲醇完全润湿，铺平待用；在氮气保护下将步骤S24中反应后的反应体系进行过滤，滤至基本干后用15.23g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤；其后将滤液转至反应瓶中，氮气保护降温至0-5℃，并缓慢滴加648.8g预先冷却至0-5℃的MTBE，滴加过程中控温0-5℃，加毕后控温0-5℃搅拌1-2h；其后在氮气保护下抽滤，滤干后，在室温下氮气吹扫至基本干，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
实施例6
所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入502.59g甲醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入100.00gM1，并保温搅拌10min；
S22、在10-15℃继续向反应瓶D中加入10.0g三乙胺，将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加139.52g浓度为33％的甲胺乙醇溶液；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至M2+M2B≥80％；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h；
S25、其后在抽滤漏斗中垫上25.0g硅藻土，用43.51g甲醇完全润湿，铺平待用；在氮气保护下将步骤S24中反应后的反应体系进行过滤，滤至基本干后用76.14g预先冷却至0-5℃的甲醇洗涤，基本干后再用242.5g预先冷却至0-5℃的甲醇洗涤，基本干后再用242.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤；其后将滤液转至反应瓶中，氮气保护降温至0-5℃，并缓慢滴加3244.0g预先冷却至0-5℃的MTBE，滴加过程中控温0-5℃，加毕后控温0-5℃搅拌1-2h；其后在氮气保护下抽滤，滤干后，在室温下氮气吹扫至基本干，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
对比例1
所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入63.53g三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入42.12g甲烷磺酸，控温10-35℃；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入20.00g盐酸米诺环素(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压脱盐酸气，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压30min至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入13.17gN-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入409.42g纯水，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用123.87g纯水分三次洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入112.63g丙酮，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加198.52g纯水，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用82.58g纯水(分两次)进行淋洗，水洗后通过64.87g异丙醇(分两次)顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
对比例2
所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入100.52g乙醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入20.00gM1，并保温搅拌10min；
S22、将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加27.91g浓度为33％的甲胺乙醇溶液；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至M2+M2B≥80％；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h；
S25、其后在抽滤漏斗中垫上5.0g硅藻土，用8.7g乙醇完全润湿，铺平压紧待用；在氮气保护下将步骤S24中反应后的反应体系进行过滤，滤至基本干后用15.23g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤，基本干后再用48.5g预先冷却至0-5℃的乙醇洗涤；其后将滤液转至反应瓶中，氮气保护降温至0-5℃，并缓慢滴加648.8g预先冷却至0-5℃的MTBE，滴加过程中控温0-5℃，加毕后控温0-5℃搅拌1-2h；其后在氮气保护下抽滤，滤干后，在室温下氮气吹扫至基本干，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
将所有实施例及对比例进行HPLC检测，检测结果如下表所示：
表1：M1的HPLC检测结果
表2：M1的HPLC检测结果
表3：图1对应的数据(对比例1生产的M1的检测数据)
| 峰名 | 保留时间(min) | 相对保留时间 | 百分比(％) |
| 2-Mono | 17.01 | 0.82 | 13.24 |
| 9-Mono | 18.07 | 0.87 | 6.76 |
| 主峰(M1) | 20.73 | 1.00 | 60.33 |
| Tris | 22.33 | 1.1 | 19.71 |
表4：图2对应的数据(本发明生产的M1的检测数据)
表5：图3对应的数据(对比例2生产的M2的检测数据)
| 峰名 | 保留时间(min) | 相对保留时间 | 百分比(％) |
| 主峰(M2) | 5.13 | 1.0 | 29.59 |
| M2B | 8.14 | 1.59 | 52.62 |
表6：图4对应的数据(本发明生产的M2的检测数据)
| 峰名 | 保留时间(min) | 相对保留时间 | 百分比(％) |
| 主峰(M2) | 4.82 | 1.0 | 80.46 |
| M2B | 7.31 | 1.52 | 9.26 |
表7：M1-M2反应所需时间对比
| 反应时长(h) | |
| 对比例1 | 12-16 |
| 实施例1-3 | 4-5 |
表8：M2-M3反应所需时间对比
| 反应时长(h) | |
| 对比例2 | 24-36 |
| 实施例4-6 | 6-10 |
对比例1中M1得26.33g，收率77.62％，HPLC检测：2-Mono 13.24％，9-Mono6.76％，M1 60.3％，Tris 19.71％；实施例1中，M1得27.58g，收率81.3％，HPLC检测：2-Mono3.57％，9-Mono 7.05％，M1 74.71％，Tris 5.39％；实施例3中，M1得143.42g，收率84.56％，HPLC检测：2-Mono 3.03％，9-Mono 6.35％，M1 76.31％，Tris 4.19％；对比例2中，M2得14.45g，收率100％，HPLC检测：M2 29.59％，M2B 52.62％；实施例4中，M2得14.35g，收率99.31％，HPLC检测：M2 80.46％，M2B 9.26％；实施例6中，M2得72.24g，收率100％，HPLC检测：M2 82.03％，M2B 8.56％。
综上，在合成奥马环素中间体的合成过程中，合成M1时，所用酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸混合酸；m三氟甲磺酸：m三氟乙酸＝2:3(范围可为3/7-3/2)；在合成M2时，反应所用溶剂为甲醇；且向反应体系加入5％-10％三乙胺，可抑制中间体合成过程中副反应的发生，降低中间体中的杂质，进而提高其质量及收率，大大缩短反应时间，降低生产成本。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (5)
1.一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：中间体的制备包括M1和M2的制备，所述M1的结构式如下：
所述M2的结构式如下：
在制备M1时，反应体系中使用的酸为三氟甲磺酸和三氟乙酸；
在制备M2时，反应体系中的溶剂为甲醇，并向反应体系中加入5％-10％的三乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2。
3.根据权利要求2所述的一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:2。
4.根据权利要求1所述的一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：所述M1的制备包括以下步骤：
S11、向反应瓶A中加入三氟甲磺酸，搅拌下降温至10-15℃，在氮气保护下，向所述三氟甲磺酸中加入三氟乙酸，控温10-35℃，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的质量比为3:7-3:2；
S12、在15-25℃下分批向步骤S11反应后的所述反应瓶A中加入盐酸米诺环素(所述盐酸米诺环素的添加量为所述三氟甲磺酸质量的0.38倍，分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批盐酸米诺环素加完后进行真空减压，真空减压时间为10min，待所有盐酸米诺环素加毕后，减压至原料完全溶解；
S13、在20-25℃下继续向步骤S12反应后的所述反应瓶A中分批加入N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺(所述N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺的添加量为所述三氟甲磺酸质量的0.25倍，分5-6批加完，每批间隔10-15min)，每批N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺加完后搅拌至原料充分溶解；待所有原料加毕后，在20-25℃下搅拌反应，反应4h后取样检测，若不达标则每2h取样检测，直至米诺环素＜1％；
S14、在反应瓶B中加入纯水，所述纯水的加量为所述三氟甲磺酸的7.8倍，将所述纯水降温至0-5℃，在1000rpm搅拌条件下，将S13中得到的反应体系缓慢加入所述反应瓶B，整个添加过程在0-10℃下进行，加毕后在氮气保护下保温10-15℃，并搅拌1h，其后在氮气保护下过滤，用纯水洗涤滤饼，滤干得M1盐；
S15、在反应瓶C中加入丙酮，所述丙酮的加量为所述三氟甲磺酸质量的2.15倍，并降温至0-5℃，氮气保护下，控温5-15℃加入步骤S14中得到的M1盐，并搅拌至溶解；调节温度至10-15℃，并用三乙胺将反应瓶C内的PH至6-7；在10-15℃下滴加纯水(所述纯水的加量为所述三氟甲磺酸添加质量的3.67倍)，所述纯水加毕后控温10-15℃下搅拌2-3h，其后在氮气保护下进行过滤，依次用纯水进行淋洗，水洗后通过异丙醇顶洗，其后滤干，并在氮气下吹扫10min，将得到的固体于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃进行保存。
5.根据权利要求1所述的一种合成奥马环素中间体的方法，其特征在于：所述M2的制备包括以下步骤：
S21、在反应瓶D中加入甲醇，氮气保护下，搅拌降温至0-10℃；在0-10℃温度及氮气保护下加入M1，并保温搅拌10min，所述M1的加量为所述甲醇的质量的0.2倍；
S22、在10-15℃继续向反应瓶D中加入三乙胺，所述三乙胺的加量按M1重量的5％-10％计，将反应瓶D中的反应体系加热至10-15℃，并保持该温度搅拌5-10min；
S23、在10-15℃和氮气保护下，向所述反应瓶D中滴加浓度为33％的甲胺乙醇溶液，所述甲胺乙醇溶液的添加量为甲醇的加量的0.28倍；所述甲胺乙醇加毕后，在氮气保护下，保持15-20℃搅拌反应至少4小时；4h后开始从所述反应瓶D中取样HPLC，若反应未达标，则每隔1h取样分析，直至反应达标；
S24、反应完毕后，将所述反应瓶D中的反应体系缓慢降温至0-5℃，并在此温度下搅拌1-2h，其后进行抽滤，将滤饼在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。
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|---|---|---|---|
| CN202210168628.7A CN114591216A (zh) | 2022-02-17 | 2022-02-17 | 一种合成奥马环素中间体的方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117486749A (zh) * | 2023-11-23 | 2024-02-02 | 传健生物医药(厦门)有限公司 | 一种奥马环素杂质的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2004091513A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| WO2008134048A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds |
| CN107613988A (zh) * | 2015-03-24 | 2018-01-19 | 帕拉特克药品公司 | 用于生物防护的米诺环素化合物 |
-
2022
- 2022-02-17 CN CN202210168628.7A patent/CN114591216A/zh active Pending
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