CN118063443A - 含氮杂环二酮类化合物、其中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氮杂环二酮类化合物、其中间体及其制备方法，具体为6‑(甲硫基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4(1H,3H)‑二酮类化合物、其中间体及其制备方法。本发明方法克服了现有技术中存在的缺陷，所得产物纯度好、收率高、工艺可操作性强，工艺安全性高，且可工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮类化合物、其中间体及其制备方法。
背景技术
6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮类化合物可做为工业上或医药领域合成中使用的关键中间体，但是往往因为该化合物本身的理化性质或结构特点，导致制备或分离比较局限、效率较低或收率不高，无法实现工业化生产。因此如何通过可工业化的制备方法获得高纯度高收率的该类中间体化合物，是化工医药领域渴望解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种医药制备中间体及其制备方法。
具体而言，本发明提供一种式(III)化合物及其药学上可接受的盐：
R1选自5-6元饱和杂环，杂原子个数为1，其中杂原子选自氧、氮、硫；
优选X1、X2、X3、X4选自碳、氧、氮、硫；X5选自碳、氮、硫；
进一步优选
本发明还提供制备式(III)的中间体，其特征在于如式(II)化合物所示：
R1选自5-6元饱和杂环，杂原子个数为1，其中杂原子选自氧、氮、硫；
优选X1、X2、X3、X4选自碳、氧、氮、硫；X5选自碳、氮、硫；
进一步优选
本发明还提供制备式(III)化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括步骤c：
优选地，所述环化反应是在碱性条件下进行的；
更优选地，所述碱选自咪唑，三乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯， N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉；最优选地是N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述环化反应需加入N,N’-羰基二咪唑。
所述环化反应中N,N-羰基二咪唑摩尔用量：式(II)化合物摩尔用量为1～5，优选1～2，更优选1.3。
所述式(II)化合物是通过步骤b制得：
优选地，所述反应是在碱性条件下进行，更优选地，所述碱选自咪唑，三乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉；最优选地是三乙胺。
优选地，所述式(I)化合物是通过步骤a制得：
由S-甲基异硫脲半硫酸盐在碱性溶液中通过加入活化试剂制得式，优选地，所述碱性溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾；
优选地，所述活化制剂选自N,N-羰基二咪唑；
优选地，反应温度为-10-20℃，优选-5-5℃；
优选地，所述活化试剂N,N-羰基二咪唑摩尔用量：S-甲基异硫脲半硫酸盐摩尔用量为1～5，优选为1～2，更优选为1.5；
优选地，所述氢氧化钠摩尔用量：S-甲基异硫脲半硫酸盐摩尔用量为0.5～5，优选1～1.5，更优选为1.0。
本发明的生产工艺通过选用新的中间体，实现了高效、高质量的工业化生产目标产物的目的。该工艺操作简便，环境友好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明的保护与公开范围并非仅局限于实施例的内容。
实施例1 III-a化合物的制备
向夹套瓶中加入II-a(100g,0.46mol)，N,N′-羰基二咪唑(97g,0.6mol)， N,N-二异丙基乙胺(89g,0.69mol)加入乙酸乙酯(1L)开启搅拌，升温至 70-80℃反应1-2h，反应液降至15-25℃，过滤，滤饼使用1L EA漂洗，固体用300ml 乙醇打浆，过滤，45℃干燥得III-a(95g，0.39mol，85％收率)。
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实施例2中间体II-a的制备
向夹套瓶中加入I(100g,0.54mol)、4-氨基四氢吡喃(55g,0.54mol)、三乙胺(82g,0.81mol)、加入乙酸乙酯(1.2L)开启搅拌。升温至70-80℃，反应 1-2小时，降温至15-25℃，向反应液中加入1.5L甲基叔丁基醚搅拌15-30min，过滤，湿品使用3L甲基叔丁基醚漂洗，干燥得II-a(109g,0.50mol,93％收率)。
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实施例3中间体I的制备：
向夹套瓶中加入氢氧化钠水溶液(1M,2.16L)降温至-5-5℃,加入S-甲基异硫脲半硫酸盐(300g,2.16mol)溶清,降温至-5-5℃,分批加入N,N-羰基二咪唑(525.74g,3.24mol)开启搅拌。-5-5℃，反应1-2小时，过滤反应液，滤饼使用2-3L H2O漂洗。干燥得I(298.4g,75％收率)。
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Claims (8)
1.式(III)化合物及其药学上可接受的盐：
R1选自5-6元饱和杂环，杂原子个数为1，其中杂原子选自氧、氮、硫；
优选X1、X2、X3、X4选自碳、氧、氮、硫；X5选自碳、氮、硫；
进一步优选
2.制备权利要求1所述化合物及其药学上可接受的中间体，其特征在于如式(II)化合物所示：
R1的定义与权利要求1相同。
3.制备权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括步骤c：
优选地，所述环化反应是在碱性条件下进行的；
更优选地，所述碱选自咪唑，三乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，优选N,N-二异丙基乙胺；
优先地，所述环化反应需加入N,N-羰基二咪唑。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应中N,N-羰基二咪唑摩尔用量：式(II)化合物摩尔用量为1～5，优选1～2，更优选1.3。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物是通过步骤b制得：
优选地，所述反应是在碱性条件下进行，更优选地，所述碱选自咪唑，三乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉；最优选三乙胺。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物是通过步骤a制得：
由S-甲基异硫脲半硫酸盐在碱性溶液中通过加入活化试剂制得，优选地，所述碱性溶液选自氢氧化钠或氢氧化钾；
优选地，所述活化制剂选自N,N-羰基二咪唑；
优选地，反应温度为-10-20℃，优选-5-5℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述活化试剂N,N-羰基二咪唑摩尔用量：S-甲基异硫脲半硫酸盐摩尔用量为1～5，优选为1～2，更优选为1.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述氢氧化钠摩尔用量：S-甲基异硫脲半硫酸盐摩尔用量为0.5～5，优选1～1.5，更优选为1.0。
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