CN117658925A - 一种米诺地尔的制备方法及其中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法 - Google Patents
一种米诺地尔的制备方法及其中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种米诺地尔的制备方法及其中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物的制备方法。所述中间体2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物的制备方法，包括如下步骤：将2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶、催化剂及pH调节剂加到溶剂中搅拌，控温加入双氧水溶液，控温进行反应，然后从反应产物中收集2,6‑二氨基‑4‑氯嘧啶‑1‑氧化物；所述pH调节剂为磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，硼酸盐，碳酸氢钠，乙酸盐、氨水中的一种、两种或两种以上，催化剂选自钨酸盐，钼酸盐，钛酸盐中的一种、两种或两种以上。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种米诺地尔的制备方法及其中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法。
背景技术
米诺地尔(Minoxidil)的化学名称为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，其化学结构式为：
米诺地尔(Minoxidil)
米诺地尔是由普强公司在20世纪60年代率先推出的一种口服高血压治疗药物，后成为用于治疗雄性激素性脱发(AGA)的外用药物，美国食品药品监督管理局(FDA)于1988年批准局部外用2％米诺地尔溶液治疗AGA，后于1996被FDA正式批准用于治疗男性型脱发和女性型脱发的非处方药(OTC)，1997年FDA批准5％米诺地尔溶液作为治疗脱发的OTC。目前，全球范围内仅有非那雄胺、米诺地尔两款药物获批治疗AGA。其中外用药物首选米诺地尔。
米诺地尔是一种通过化学全合成手段制备而来的药物，全合成过程中涉及到一个关键中间体2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物(中间体A)，其结构式为：
中间体A
关于该化合物的合成，目前国内外已公开的制备方法如下：
(1)专利US3644364A公开了一种氧化制备中间体A的方法
该专利公开了2,4-二氨基-6-氯嘧啶(RM)经3-氯过氧苯甲酸氧化制备中间体A的方法，氧化制备步骤中使用了大量间氯过氧苯甲酸，该氧化剂价格较高，且反应过程需严格控制反应温度，对设备要求较高，从生产成本和安全操控方面均不适合大规模产业化制备。合成路线如下：
(2)专利US 4150131A公开了一种氧化制备中间体A的方法
专利中公开了2,4-二氨基-6-氯嘧啶(RM)经过氧乙酸/冰醋酸体系，氧化制备中间体A的方法。氧化制备中大量使用过氧乙酸，该氧化试剂易燃易爆不稳定，需要严格控制反应温度，因此从生产安全操控方面不利于大规模产业化制备。合成路线如下：
发明内容
本发明目的在于提供一种米诺地尔的制备方法及其中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法。本发明在现有合成路线基础上，通过新制备方法应用和工艺优化，使得生产成本降低，提供一种安全环保、操作可控，适合工业化大规模生产的制备手段，克服了现有技术存在的缺陷。
一种米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二氨基-6-氯嘧啶、催化剂及pH调节剂加到有机溶剂中搅拌，控温加入双氧水溶液，控温进行反应，然后从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；所述pH调节剂为磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，硼酸盐，碳酸氢钠，乙酸盐、氨水中的一种、两种或两种以上，催化剂选自钨酸盐，钼酸盐，钛酸盐中的一种、两种或两种以上；合成反应式如下：
在其中一实施例中，所述催化剂为钨酸钠。
在其中一实施例中，所述pH调节剂为磷酸氢二钠。
在其中一实施例中，所述催化剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.001～1.5：1，所述pH调节剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0～1.5：1。
在其中一实施例中，所述催化剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.001～1.5：1，所述pH调节剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0～1.5：1。
在其中一实施例中，所述有机溶剂为极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂，选自醇类溶剂、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、NMP中的一种、两种或两种以上，或这些溶剂与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上。
在其中一实施例中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，乙二醇，正丙醇等醇类溶剂、或醇与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上，进一步优选为甲醇与水的混合溶剂。
在其中一实施例中，所述双氧水溶液指双氧水的水溶液，重量比浓度为3％～60％，所述双氧水与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1～5：1。
在其中一实施例中，所述双氧水溶液指双氧水的水溶液，重量比浓度为10％～30％，所述双氧水与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.5：1。
在其中一实施例中，所述有机溶剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的体积质量比为2～10倍。
在其中一实施例中，所述有机溶剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的体积质量比为4倍。
在其中一实施例中，所述控温加入双氧水溶液的方式可为分批加入或滴加，滴加时控制反应液温度在30～70℃。
在其中一实施例中，所述控温加入双氧水溶液的方式可为分批加入或滴加，滴加时控制反应液温度在45～55℃。
在其中一实施例中，所述控温进行反应的控温温度为30～70℃。
在其中一实施例中，所述控温进行反应的控温温度为50～60℃。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，反应液冷却温度为-20～30℃。
在其中一实施例中，反应冷却温度-10～-5℃。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后再用碱水打浆精制；其中碱水选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氨水中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钾水溶液。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后加入碱水调pH，控温打浆精制；其中，pH值控制范围为8～14，打浆温度为0～70℃。
在其中一实施例中，pH值为9-11，打浆温度为20～30℃打浆第一次，55～65℃打浆第二次。
一种米诺地尔的制备方法，该制备方法采用了上述任一项制备方法制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物。
与现有技术成果比，本发明的有益效果：
1、本发明采用双氧水/钨酸钠/pH调节剂作为反应氧化体系，并通过一边反应一边加入双氧水的加料方式，使得氧化反应稳定可控，能够高收率、高质量的制得目标产物，该方法避免了使用间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸造成的氧化剂稳定性差、环境危害大、反应剧烈不易控制，以及制备成本相对高等缺陷，更有利于生产安全和经济环保。
2、本发明创造性的加入了pH调节剂(磷酸氢二钠)来保持双氧水/钨酸钠氧化体系的高催化氧化活性，使反应温和可控，原料转化更完全，副反应减少，产品的纯度和收率进一步提高。
3、本发明制备及后处理操作简便，反应结束后冷却过滤便可获得纯度较高的中间体A粗品，粗品经两次碱水打浆便纯获得高纯度精制品。
具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
一种米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物(中间体A)的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二氨基-6-氯嘧啶、催化剂及pH调节剂加到溶剂中搅拌，控温加入双氧水溶液，控温进行反应，然后从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物。本发明的技术路线如下所示：
本发明所用的原料和试剂均有市售。
在其中一实施例中，所述催化剂为选自钨酸盐，钼酸盐，钛酸盐中的一种、两种或两种以上，进一步优选为钨酸钠。
在其中一实施例中，所述pH调节剂选自磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，硼酸盐，碳酸氢钠，乙酸盐、氨水中的一种、两种或两种以上，进一步优选为磷酸氢二钠。
在其中一实施例中，所述有机溶剂为极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂，选自醇类溶剂、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、NMP中的一种、两种或两种以上，或这些溶剂与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上。
在其中一实施例中，所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，乙二醇，正丙醇等醇类溶剂、或醇与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上，进一步优选为甲醇与水的混合溶剂。
在其中一实施例中，所述催化剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.001～1.5：1，进一步优选为0.05：1。
在其中一实施例中，所述pH调节剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0～1.5：1，进一步优选为0.06：1。
在其中一实施例中，所述双氧水溶液指双氧水的水溶液，重量比浓度为3％～60％，进一步优选为10％～30％。
在其中一实施例中，所述双氧水与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1～5：1，进一步优选为1.5：1。
在其中一实施例中，所述有机溶剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的体积质量比为2～10倍，进一步优选为4倍。
在其中一实施例中，所述控温加入双氧水溶液的方式可为分批加入或滴加，滴加时控制反应液温度在30～70℃，进一步优选为45～55℃。
在其中一实施例中，所述控温进行反应的控温温度为30～70℃，进一步优选为50～60℃。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，反应液冷却温度为-20～30℃，优选冷却温度-10～-5℃。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后再用碱水打浆精制。其中碱水选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氨水中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钾水溶液。
在其中一实施例中，所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后加入碱水调pH，控温打浆精制。其中，pH值控制范围为8～14，打浆温度为0～70℃，进一步优选pH值为9-11，打浆温度为20～30℃打浆第一次，55～65℃打浆第二次。
本发明还提供了一种米诺地尔的制备方法，该制备方法采用了上述制备方法制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物。
在其中一实施例中，所述米诺地尔的制备方法包括如下步骤：将上述制备方法制得的中间体A(4.48g,27.90mmol)加入到装有24.64g哌啶的反应瓶中，升温回流反应4h，将反应液降温至10～15℃搅拌1h，过滤，滤饼加入KOH水溶液(1.56g KOH，22.4g水)中搅拌1h，过滤，滤饼烘干得米诺地尔粗品，称重5.02g。将粗品经乙腈和水重结晶，回流搅拌2小时，缓慢降温至0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼55℃真空干燥得类白色固体，即米诺地尔精制品。
实施例1
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(10.0g，69.2mmol)，二水合钨酸钠(1.14g，3.45mmol)加入到装有40ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(15.7g，138mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应10h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品9.28g。将中间体A粗品(9.00g)加入到KOH水溶液(0.85g KOH；36.0g水)中，升温至60℃搅拌2h，然后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得中间体A 5.83g，收率54.1％，HPLC纯度95.13％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例2
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(10.0g，69.2mmol)，二水合钨酸钠(1.14g，3.45mmol)加入到装有40ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(11.8g，103.8mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应10h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品9.20g。将中间体A粗品(9.00g)加入到KOH水溶液(0.85g KOH；36.0g水)中，升温至60℃搅拌2h，然后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得中间体A 6.53g，收率60.1％，HPLC纯度95.32％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例3
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(10.0g，69.17mmol)，二水合钨酸钠(1.14g，3.45mmol)加入到装有40ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(11.8g，103.8mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品10.5g。将中间体A粗品(10.0g)加入到KOH水溶液(0.94g KOH；40.0g水)中，升温至60℃搅拌2h，后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得中间体A 7.41g，收率70.1％，HPLC纯度97.58％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例4
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(50.0g，346mmol)，二水合钨酸钠(5.7g，17.3mmol)及十二水合磷酸氢二钠(14.9g，41.50mmol)加入到装有200ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(58.8g，519mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品51.70g。将中间体A粗品(50.0g)加入到KOH水溶液(4.70g KOH；200g水)中，升温至60℃搅拌2h，然后降温至0～5℃，过滤，滤饼55℃鼓风干燥得中间体A 40.80g，收率76.0％，HPLC纯度98.01％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例5
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(50.0g，346mmol)，二水合钨酸钠(5.7g，17.3mmol)及十二水合磷酸氢二钠(7.45g，20.8mmol)加入到装有200ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(58.8g，519mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品55.32g。将中间体A粗品(52g)加入到KOH水溶液(4.89g KOH；208g水)中，升温至60℃搅拌2h，后降温至0～5℃，过滤，滤饼55℃鼓风干燥得中间体A 39.0g，收率74.7％，HPLC纯度99.10％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例6
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(50.0g，345.6mmol)，二水合钨酸钠(5.7g，17.3mmol)及十二水合磷酸氢二钠(7.45g，20.8mmol)加入到装有200ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(58.8g，519mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品64.09g。将中间体A粗品(50g)加入到KOH水溶液(4.70g KOH；200g水)中，常温搅拌2h后降温冷却至0～5℃，过滤，将滤饼加入KOH水溶液(0.70g KOH；200g水)中,升温至60℃搅拌2h，后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得中间体A31.3g，收率72.2％，HPLC纯度99.46％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.30(m,4H),6.10(s,1H).13C-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ153.4,153.1,145.0,91.9。
实施例7
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(10.0g，69.17mmol)，二水合钨酸钠(1.14g，3.45mmol)及十二水合磷酸氢二钠(1.49g，4.15mmol)加入到装有10ml水及40ml甲醇的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-55℃，将重量比30％双氧水(11.8g，103.75mmol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h，将反应液降温至-5～-10℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼烘干得中间体A粗品12.2g。将中间体A粗品(12.2g)加入到KOH水溶液(1.15g KOH；48.8g水)中，常温搅拌2h后降温冷却至0～5℃，过滤，将滤饼加入KOH水溶液(0.17g KOH；48.8g水)中,升温至60℃搅拌2h，后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得中间体A8.67g，收率78.1％，HPLC纯度99.43％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
实施例8
将2,4-二氨基-6-氯嘧啶(50.0g，345.9mmol)，二水合钨酸钠(5.70g，17.3mmol)及十二水合磷酸氢二钠(7.45g，20.75mmol)加入到装有75g水及100g NMP(N-甲基吡咯烷酮)的三口烧瓶中，搅拌下升温，控制内温50-60℃，将重量比30％双氧水(59g，0.52mol)水溶液缓慢滴加至三口烧瓶中，滴毕，保温55-60℃搅拌反应20h。保温55-60℃滴加水275g，滴毕保温搅拌1小时，将反应液降温至-3～-6℃保温搅拌2h，抽滤后干燥得关键中间体A粗品60g。将关键中间体A粗品(60g)加入到KOH水溶液(5.75g KOH；244g水)中，常温搅拌2h后降温冷却至0～5℃，过滤，将滤饼加入KOH水溶液(0.85g KOH；244g水)中,升温至60℃搅拌2h，后降温至0～5℃，过滤，滤饼经55℃鼓风干燥得关键中间体A42.2g，收率76.0％，HPLC纯度99.07％。ESI-MS[M+H]+:m/z 159.0。
中间体A的HPLC分析方法：
采用Welch Xtimate XB-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)，以0.01mol/L庚烷磺酸钠+0.2％三乙胺水溶液(磷酸调节pH至2.0)为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱，流速为1.0mL/min，检测波长为280nm，柱温为35℃，进样体积为10μL，样品室温为5℃。
表1中间体A的HPLC分析结果对比表
| 实施例 | RM：钨酸钠：磷酸氢二钠 | 收率(以RM计) | 纯度 | RM |
| 实施例3 | 1:0.05:/ | 70.1％ | 97.58％ | 1.93％ |
| 实施例4 | 1:0.05:0.12 | 74.2％ | 98.01％ | 1.13％ |
| 实施例5 | 1:0.05:0.06 | 76.0％ | 99.10％ | 0.54％ |
| 实施例6 | 1:0.05:0.06 | 72.2％ | 99.46％ | 0.45％ |
| 实施例7 | 1:0.05:0.06 | 78.1％ | 99.43％ | 0.46％ |
| 实施例8 | 1:0.05:0.06 | 76.0％ | 99.07％ | 0.68％ |
注：未反应完全的RM是该步氧化反应的主要杂质。
实施例9
将实施例7所得关键中间体A(4.48g,27.90mmol)加入到装有24.64g哌啶的反应瓶中，升温回流反应4h，将反应液降温至10～15℃搅拌1h，过滤，滤饼加入KOH水溶液(1.56gKOH，22.4g水)中搅拌1h，过滤，滤饼烘干得米诺地尔粗品，称重5.02g。将粗品经乙腈和水重结晶，回流搅拌2小时，缓慢降温至0～5℃搅拌1h，抽滤，滤饼55℃真空干燥得类白色固体(米诺地尔精制品)，收率64.6％，HPLC纯度99.92％。
ESI-MS[M+H]+:m/z 210.2.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.81(s,4H),5.35(s,1H),3.38-3.34(m,4H),1.57-1.54(m,2H),1.50-1.444(m,4H).
本发明提供了一种采用2,4-二氨基-6-氯嘧啶(RM)氧化制备中间体A的方法创新和工艺优化，将双氧水/钨酸钠体系的氧化方法首次应用于中间体A的制备，并完成该制备方法的工艺优化。优化后的新工艺不仅使生产成本降低，反应收率提高，更加清洁环保，污染小，而且反应温和可控，操作简便，克服了现有工艺方法在放大制备中存在的缺陷，更适合于工业化大规模生产应用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，包括如下步骤：将2,4-二氨基-6-氯嘧啶、催化剂及pH调节剂加到溶剂中搅拌，控温加入双氧水溶液，控温进行反应，然后从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物；所述pH调节剂为磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，硼酸盐，碳酸氢钠，乙酸盐、氨水中的一种、两种或两种以上，催化剂选自钨酸盐，钼酸盐，钛酸盐中的一种、两种或两种以上；合成反应式如下：
2.如权利要求1所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述催化剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.001～1.5：1，所述pH调节剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0～1.5：1。
3.如权利要求1所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述催化剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.05：1，所述pH调节剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为0.06：1。
4.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂，选自醇类溶剂、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、NMP中的一种、两种或两种以上，或这些溶剂与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上；或者所述有机溶剂选自甲醇，乙醇，乙二醇，正丙醇等醇类溶剂、或醇与水的混合溶剂中的一种、两种或两种以上。
5.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述双氧水溶液指双氧水的水溶液，重量比浓度为3％～60％，所述双氧水与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1～5：1。
6.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述双氧水溶液指双氧水的水溶液，重量比浓度为10％～30％，所述双氧水与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的摩尔比为1.5：1。
7.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂与2,4-二氨基-6-氯嘧啶的体积质量比为2～10倍。
8.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：所述控温加入双氧水溶液的方式可为分批加入或滴加，滴加时控制反应液温度在30～70℃。
9.如权利要求1、2或者3所述的米诺地尔中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的制备方法，其特征在于：
所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，反应液冷却温度为-20～30℃；
或者所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后再用碱水打浆精制；其中碱水选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氨水中的一种或多种；
或者所述“从反应产物中收集2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物”的步骤包括：将反应液冷却降温，搅拌析晶，过滤得2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后加入碱水调pH，控温打浆精制；其中，pH值控制范围为8～14，打浆温度为0～70℃。
10.一种米诺地尔的制备方法，其特征在于，该制备方法采用了如权利要求1-9中任一项制得的中间体2,6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物。
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