CN108283940B - 帕布昔利布中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法。用于制备帕布昔利布中间体II的催化体系由钯催化剂、DPPP、碱和溶剂组成；所述钯催化剂为醋酸钯或氯化钯；所述钯催化剂、DPPP摩尔比为1:1～1:4；本发明的目的在于提供一种廉价、简单的催化体系，解决了现有制备方法催化体系复杂，污染严重，关键催化剂价格昂贵质量不宜控制，反应转化率低等问题；用该催化体系制备帕布昔利布中间体II的方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产，对于规模化工业生产和帕布昔利布原料药的质量保证具有重要的意义。

Description

帕布昔利布中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕布昔利布中间体的制备方法。
背景技术
帕布昔利布(英文名：Palbociclib)是由美国辉瑞产品公司开发的治疗乳腺癌的抗癌新药，化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶7(8H)-酮，其结构式如下：
Figure GDA0001587123810000011
帕布昔利布是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6的抑制剂，是Rb阳性肿瘤细胞增殖的抑制剂，其阻止细胞进入细胞周期的S期并引起G1期滞留。体内药理学表明帕布昔利布对多种Rb阳性肿瘤具有抗肿瘤作用，肿瘤消退或肿瘤停滞。帕布昔利布和来曲唑治疗在体外发现中出现了可重现的治疗结果。
美国辉瑞公司的帕布昔利布胶囊(商品名
Figure GDA0001587123810000012
)于2013年4月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于乳腺癌的潜在治疗，并于2015年2月美国FDA授予帕布昔利布加速批准，许可其联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的初始方案，在绝经后妇女中用于雌激素受(ER)阳性、HER2阴性晚期乳腺癌治疗；2016年2月美国FDA授予帕布昔利布常规批准，允许其联合氟维司群在内分泌治疗后疾病进展的女性中用于HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌治疗；2017年3月，美国FDA授予帕布昔利布常规批准，允许其联合一种芳香酶抑制剂作为以内分泌治疗为基础的初始方案，在绝经后妇女中用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性晚期或转移性乳腺癌治疗，预计未来几年帕布昔利布作为乳腺癌治疗的一线用药将具有广阔的应用前景，其合成路线如下：
Figure GDA0001587123810000021
上反应式中帕布昔利布中间体2(化学名：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮)为帕布昔利布原料药合成的关键原料中间体，目前有如下几种制备中间体2的催化体系：
A、专利WO2008032157：采用Pd(dppf)2Cl2(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)、DIPEA的组合，催化中间体1与丁基乙烯基醚反应合成中间体2，该方法的缺点在于：①制备得到的中间体2收率低(75％)；②催化剂Pd(dppf)2Cl2结构比较复杂，价格昂贵，络合物产品质量不宜控制且对水和氧敏感，同时使用该催化剂后，帕布昔利布原料药的杂质追溯研究难度比较大。
B、专利CN106220627A和WO2014128588：采用DIPEA、Pd(Ac)2、DPEPhOS(双(2-二苯基磷苯基)醚)的催化体系催化中间体1与丁基乙烯基醚反应合成中间体2，该方法的缺点在于后处理复杂，且收率偏低(61％～80％)。
C、专利CN201610463462.6采用碳酸钾、Pd2dba3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、DABCO(三乙烯二胺)的催化体系催化中间体1与丁基乙烯基醚反应合成中间体2，该方法的缺点在于①Pd2dba3结构比较复杂，价格昂贵，络合物产品质量不宜控制，且在溶液中易分解生成钯黑和二亚苄基丙酮；②DABCO高温下易燃，不利于工业放大；③该体系消耗丁基乙烯基醚比较大，为中间体1的10倍摩尔当量，反应效率比较低，不适合工业生产。
D、专利CN105541832A采用DIPEA、Pd2dba3(三(二亚苄基丙酮)二钯)体系催化中间体1与丁基乙烯基醚反应合成中间体2，该方法的缺点在于①Pd2dba3结构比较复杂，价格昂贵，络合物产品质量不宜控制，且在溶液中易分解生成钯黑和二亚苄基丙酮；②反应后处理过程，未见有效的除去钯程序，可能会导致产品中钯含量超标；③反应收率太低(64.5％)，不易于工业放大。
E、专利CN1835951B采用两种方法制备中间体2：方法一、中间体1与三丁基(1-乙氧乙烯基)锡、四(三苯基膦)钯的催化体系制备中间体2，该方法的缺点在于后处理过程繁琐(需硅胶柱纯化)，不易于放大生产，且收率比较低(78％)；方法二同WO2008032157(CN106831759A也采用方法二制备中间体2)，方法二的缺点在于：①制备得到的中间体2收率低(75％)；②催化剂Pd(dppf)2Cl2结构比较复杂，价格昂贵，络合物产品质量不宜控制且对水和氧敏感，同时使用该催化剂后，帕布昔利布原料药的杂质追溯研究难度比较大。
因此开发一种廉价、操作简便，成本低，收率高，稳定，易工业化生产的制备方法对于规模化工业生产和帕布昔利布原料药的质量保证具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种廉价、简单的催化体系及用该催化体系制备帕布昔利布中间体II的方法，本发明催化体系廉价、简单，制备方法操作简便，成本低，收率高，方法稳定，易工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种用于制备帕布昔利布中间体II的催化体系，所述催化体系由钯催化剂、DPPP、碱和溶剂组成；所述钯催化剂为醋酸钯或氯化钯；所述钯催化剂、DPPP的摩尔比为1:1～1:4；所述帕布昔利布中间体II如下式所示：
Figure GDA0001587123810000031
作为一种优选，所述钯催化剂、DPPP的摩尔比为1:1～1:3；
作为一种优选，所述钯催化剂、DPPP(1,3-双(二苯基膦)丙烷的摩尔比为1:1.5；
所述DPPP即1,3-双(二苯基膦)丙烷为膦配体，用于络合二价钯催化剂。
醋酸钯或氯化钯为能有效催化烯烃芳香化的催化剂，价格便宜易购买，且化学结构相对简单且能高效催化中间体I与丁基乙烯基醚反应制备帕布昔利布中间体II。
DPPP与DPEPhOS(双(2-二苯基磷苯基)醚)相比，熔点较低，为63～65℃，在本反应温度(85～95℃)下，能够比较好的与钯催化剂络合，催化反应进程，且DPPP目前市场价为2500元/Kg,DPEPhOS(双(2-二苯基磷苯基)醚)约为6000元/Kg，且DPPP分子量(412.44g/mol)小于DPEPhOS(双(2-二苯基磷苯基)醚)的分子量(538.55g/mol)，采用DPPP作为钯催化剂配体，成本优势明显。
理论上钯催化剂与膦配体的络合摩尔比为1:1，有文献报道若反应体系中水分过多，会消耗部分膦配体，故膦配体用量需略微过量。
进一步，所述碱为无水碳酸钠、DIPEA、无水碳酸钾的一种或多种。
进一步，所述溶剂为二氧六环、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。
作为一种优选，所述碱为无水碳酸钠；所述溶剂为二氧六环。
本发明的目的之二在于提供一种帕布昔利布中间体II的制备方法，以中间体I为原料在催化体系的存在下，通过与丁基乙烯基醚发生重排反应，得到帕布昔利布中间体II，反应式如下：
Figure GDA0001587123810000041
所述催化体系由钯催化剂、DPPP、碱和溶剂组成；所述钯催化剂为醋酸钯或氯化钯。
作为一种优选，所述钯催化剂为氯化钯。
进一步，所述碱为无水碳酸钠、DIPEA、无水碳酸钾的一种或多种；所述溶剂为二氧六环、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。
作为一种优选，所述碱为无水碳酸钠；所述溶剂为二氧六环。
进一步，中间体I与碱的摩尔比例为1:1～1:3。
作为一种优选，中间体I与碱的摩尔比例为1:1.5～1:2.3。
作为一种优选，中间体I与碱的摩尔比例为1:1.8。
进一步，中间体I与钯催化剂的摩尔比例为1:0.01～1:0.07。
作为一种优选，中间体I与钯催化剂的摩尔比例为1:0.04～1:0.07。
作为一种优选，中间体I与钯催化剂的摩尔比例为1:0.05。
进一步，钯催化剂与DPPP的摩尔比例为1:1～1:4。
作为一种优选，钯催化剂与DPPP的摩尔比例为1:1～1:2.5。
作为一种优选，钯催化剂与DPPP的摩尔比例为1:1.5。
进一步，丁基乙烯基醚与中间体I的摩尔比例为1.5:1～5:1。
作为一种优选，丁基乙烯基醚与中间体I的摩尔比例为2:1～4:1。
作为一种优选，丁基乙烯基醚与中间体I的摩尔比例为3:1。
尽管丁基乙烯基醚沸点为94.1℃，但该化合物挥发性比较好，小试发现，室温下抽真空置换环节即可抽走部分丁基乙烯基醚，因此丁基乙烯基醚需较中间体Z1过量。
进一步，反应的温度为70～100℃。反应的时间为2～17h。
作为一种优选，反应的温度为85～95℃；反应的时间为2～5h。
上述制备方法还包括步骤：HPLC监控反应完毕后，此时反应液溶清，经过滤、浓缩、析晶和干燥得帕布昔利布中间体II。
具体的一种帕布昔利布中间体II的制备方法，包括以下步骤：在氮氛气体中，向反应器中依次加入溶剂、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I)、丁基乙烯基醚、钯催化剂、膦配体和碱性催化剂，加热至70～100℃反应，HPLC监控反应完毕后，此时反应液溶清，加硅藻土热过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入4倍体积乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃析晶，干燥得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II)，即帕布昔利布中间体II。
本发明的有益效果在于：
1)本发明的帕布昔利布中间体II的制备方法解决了现有制备方法催化体系复杂，污染严重，关键催化剂价格昂贵质量不宜控制，反应转化率低等问题，提供一种廉价、简单的催化体系及其高效催化中间体I与丁基乙烯基醚反应制备帕布昔利布中间体II的方法。
2)本发明的制备方法相对于已知的制备方法，催化效率较高，未用到易燃易爆试剂，且本发明所公开的催化体系均为常见化学试剂，价格便宜(DPPP目前市场价为2500元/Kg,DPEPhOS(双(2-二苯基磷苯基)醚)约为6000元/Kg)易购买，且化学结构相对简单，易于帕布昔利布原料药杂质的追溯研究及质量控制。
3)本发明的制备方法操作简便，成本低，方法稳定，制备的帕布昔利布中间体II质量好(HPLC纯度大于97％)，收率高(82～90％)，操作工序简单，易于工业放大生产，对于规模化工业生产和帕布昔利布原料药的质量保证具有重要的意义。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中所用的原料或试剂均市售可得。
实施例1
氮气保护下，向250ml反应瓶中依次加入正丁醇100ml、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I，15g，25.7mmol)，丁基乙烯基醚(7.73g，77.1mmol)，醋酸钯(0.23g，1.03mmol)，DPPP(0.85g，2.06mmol)和无水碳酸钠(5.45g，51.4mmol)，加热至90℃反应，反应完毕后加入硅藻土5g热过滤，80℃滤液减压浓缩至干，残余物加入60ml乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于70℃减压干燥4小时得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II，13.1g)，收率84.6％，纯度97.8％。
实施例2
氮气保护下，向250ml反应瓶中依次加入正丁醇100ml、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I，15g，25.7mmol)，丁基乙烯基醚(7.73g，77.1mmol)，氯化钯(228mg，1.29mmol)，DPPP(0.85g，1.94mmol)和DIPEA(9.97g，77.1mmol)，加热至90℃反应，反应完毕后加入硅藻土5g热过滤，80℃滤液减压浓缩至干，残余物加入60ml乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于70℃减压干燥4小时得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II，13.3g)，收率85.9％，纯度98.1％。
实施例3
氮气保护下，向250ml反应瓶中依次加入二氧六环100ml、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I，15g，25.7mmol)，丁基乙烯基醚(7.73g，77.1mmol)，醋酸钯(0.17g，0.77mmol)，DPPP(0.85g，2.06mmol)和DIPEA(9.97g，77.1mmol)，加热至90℃反应，反应完毕后加入硅藻土5g热过滤，80℃滤液减压浓缩至干，残余物加入60ml乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于70℃减压干燥4小时得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II，12.7g)，收率82.0％，纯度97.6％。
实施例4
氮气保护下，向250ml反应瓶中依次加入二氧六环100ml、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I，15g，25.7mmol)，丁基乙烯基醚(7.73g，77.1mmol)，氯化钯(228mg，1.29mmol)，DPPP(0.85g，1.94mmol)和无水碳酸钠(4.90g，46.3mmol)，加热至90℃反应，反应完毕后加入硅藻土5g热过滤，80℃滤液减压浓缩至干，残余物加入60ml乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃搅拌1小时，过滤，滤饼于70℃减压干燥4小时得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II，13.6g)，收率87.8％，纯度98.3％。
实施例5
氮气保护下，向30L玻璃反应釜中依次加入二氧六环10L、4-(6-(8-环戊基-6-溴-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体I，1.5Kg，2.57mol)，丁基乙烯基醚(773g，7.71mol)，氯化钯(2.28g，129mmol)，DPPP(85g，0.19mol)和无水碳酸钠(490g，4.63mol)，加热至90℃反应，反应完毕后加入硅藻土500g热过滤，80℃滤液减压浓缩至干，残余物加入6L乙醇升至60℃搅拌1小时，降温至0～10℃搅拌1小时，离心，滤饼于70℃减压干燥4小时得到淡黄色的4-(6-(8-环戊基-6-(1-正丁氧基乙烯基)-7,8-二氢-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体II，1.37Kg)，收率88.4％，纯度98.6％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.帕布昔利布中间体II的制备方法，其特征在于，以中间体I为原料在催化体系的存在下，通过与丁基乙烯基醚发生重排反应，得到帕布昔利布中间体II，反应式如下：
Figure FDA0002670219650000011
所述催化体系由钯催化剂、DPPP、碱和溶剂组成；所述钯催化剂为醋酸钯或氯化钯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无水碳酸钠、DIPEA、无水碳酸钾的一种或多种；所述溶剂为二氧六环、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，中间体I与碱的摩尔比例为1:1～1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体I与钯催化剂的摩尔比例为1:0.01～1:0.07。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，钯催化剂与DPPP的摩尔比例为1:1～1:4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，丁基乙烯基醚与中间体I的摩尔比例为1.5:1～5:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为70～100℃。
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