CN103772358A - 一种制备达比加群酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，描述一种以化合物1和化合物2为起始原料制备达比加群酯的方法，该方法简单易行,操作简单，易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及制备达比加群酯的合成方法。
背景技术
达比加群酯是由德国勃林格殷翰公司开发出来的一种直接凝血酶抑制剂，具有可口服、强效无需特殊用药检测、药物相互作用小等特点,是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血抑制剂。于2008年4月在德国和英国率先上市，2008年，欧洲和加拿大批准达比加群酯用于防治极性静脉血栓（VTE）。美国食品和药物管理局于2010年9月批准了将口服抗凝血药达比加群酯用于房颤（AF）患者卒中预防。2011年2月日本厚生省批准勃林格殷翰公司的达比加群酯用于非瓣膜病性心率异常（心房颤动AF）患者缺血性中风和全身性血栓发作的预防。
发明内容
本发明公开了一种制备达比加群酯的合成方法，本发明在合成式3化合物时，以羰基-二-（1,2,4-三唑）代替现有技术中的N,N-羰基二咪唑（CDI），由于羰基-二-（1,2,4-三唑）比CDI更加稳定，使反应更加简单易行。
在合成式4化合物中，不分离式3直接得到化合物4，以盐的形式析出,便于精制,避免了后处理中层析柱的使用，给生产带来的极大方便，反应步骤如下：
得到式4化合物后将其溶于有机溶剂中，滴入式5化合物反应，得到目标产物6达比加群酯，反应步骤如下：
该方法简单易行, 操作简单，易于工业化。具体步骤如下：
将式1化合物溶解在惰性有机溶剂中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃,其中优选四氢呋喃，并在羰基-二-（1,2,4-三唑）的存在下缩合，以每摩尔所用式1化合物，优选使用1.0-2.0L有机溶剂
以每摩尔所用式1化合物，按化学计量量1:0.9-1:3使用式2化合物,优选使用1:1.2摩尔量的式2化合物。
将1化合物和2在为25-35℃溶解于上述惰性有机溶剂中，计量加入羰基-二-（1,2,4-三唑），优选至少按化学计量量使用，以每摩尔所用式1化合物计，特别优选使用1.2mol的羰基-二-（1,2,4-三唑）最佳。
添加完羰基-二-（1,2,4-三唑）之后，将混合物恒温下搅拌0.25-4小时，优选添加至少0.5当量的乙酸。
在0-4巴的压力范围和50-110℃温度下,缩合得到产物3，根据本发明，温度优选在65℃。压力优选3巴。
通过常规方法监测反应结束后，将反应混合物缓慢冷却，选冷却至10-40℃，尤其优选20-30℃的温度范围。
无需做任何后处理，将适宜的氢化催化剂加入反应混合物中。适宜的氢化催化剂通常是过渡金属，如镍、铂或其盐。优选的催化剂是负载于惰性载体材料上的镍，铂，尤其是负载于活泼炭上的钯（Pd/C）。
加入氢化催化剂后，添加水，将反应混合物加热至30-70℃，尤其优选约45℃，在搅拌下且在3-5巴的氢气压力下进行氢化。
反应后，滤出催化剂，滤液任选地使用先前使用水量的约5-20%稀释，并在20-40℃的温度范围内添加对甲苯磺酸。对甲苯磺酸可以使用固体形式添加，任选地以其单水合物形式或水溶液添加。以每摩尔所用式1化合物计，优选至少按化学计量量1:0.9-1:3使用对甲苯磺酸。尤其优选地，对甲苯磺酸以稍过量使用。以每摩尔所用式1化合物计，优选使用的1.2倍数对甲苯磺酸。
根据本发明，使用水形式的氨，尤其优选含有约25%（w/w）氨的水溶液（NH4OH）形式。该添加可在30-65℃范围内进行。以每摩尔所用式1化合物计，添加6-17mol的氨，优选为9-13mol的氨。
氨的添加导致化合物4几乎完全自反应体系中沉淀析出。相对于现有技术相比，化合物4的产率明显增加，不需要任何热过滤以去除制备过程中产生的杂质，而且需要较少的溶剂和试剂，使得合成更容易进行，尤其在工业规模上。此外，对于现有技术相比，可省去反应中繁琐复杂的分离和干燥。
得到式4化合物溶于有机溶剂后，于0-5℃下滴入摩尔比1:0.9-1:3式5化合物反应，优选1.2倍数化合物5，搅拌1-24小时，加入乙酸乙酯，剧烈搅拌，静置，除去水层，有机层水洗2-4次，干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得到式6所示的达比加群酯化合物。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例
在大约30℃的温度，将24.20g的化合物1和19.95g的化合物2大部分溶解在86ml的THF中，然后在此温度添加57.89g的羰基-二-（1,2,4-三唑）50%THF溶液，并搅拌大约2小时。加入10.50g的乙酸和20ml的THF后，升温至90℃，保持温度稳定加压进行缩合反应得到未经分离的中间体3.反应完全后，将反应混合物冷却至室温，并与1.21g水润湿的10%Pd/C和100ml水混合。然后将悬浮液加热至50℃，并在氢气氛围下（4巴）氢化。滤出Pd/C，并用30ML水洗涤。添加20ml水后，保持温度50℃的温度，将反应混合物与22.25g的65%PTSA水溶液和60ml的25%氨水溶液混合。甲苯磺酸盐开始沉淀析出，冷却至室温，滤出产物4，并用水洗涤，干燥。
由步骤1得到的化合物4溶于200ML四氢呋喃-水（体积比为1:2）中，式5化合物（9.8g,0.05mol）于0℃下滴下，30分钟之后，加入200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌5分钟，静止，除去水层，有机层水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱得到产物6达比加群酯27.6g，收率88%，总收率为54.3%。
Claims (6)
1.一种制备达比加群酯的方法，包括以下步骤：
在10-40℃下将式1化合物在与式2化合物溶解在有机溶剂中，加入羰基-二-（1,2,4-三唑）和乙酸，在0-4巴的压力范围和50-110℃温度下,缩合得到产物3，产物3不分离降温到10-40℃，加入催化剂，添加水，将反应混合物加热至30-70℃，在3-5巴的氢气压力下进行氢化反应，反应结束后，抽滤，滤液加入对甲苯磺酸的水溶液和氨水溶液，有沉淀析出，抽滤得到产物4；
(2)将式4化合物溶于溶剂中，于0-5℃下滴入式5化合物，搅拌1-24小时，加入乙酸乙酯，剧烈搅拌，静置，除去水层，有机层水洗2-4次，干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析得到式6所示的达比加群酯化合物；
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环和2-甲基四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的催化剂为10%Pd/C。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的式1与式2化合物的摩尔比为1:0.9-1:3。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的加入对甲苯磺酸与式1的摩尔比例为0.9:1-3:1。
6.如权利要求1所述的合成法，其特征在于：步骤(2)中所述的式4化合物与式5化合物的摩尔比为0.9:1-3:1。
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