CN102850326A - 一种达比加群酯新中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于达比加群酯的制备方法技术领域。本发明提供的新化合物如下式4所示，其本身制备方法简单，反应条件温和。利用式4化合物，通过二步反应就可以高收率的得到目标化合物达比加群酯，相比现有技术，本发明的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，是一种高收率低成本制备达比加群酯的好方法。

Description

一种达比加群酯新中间体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于口服抗凝血药达比加群酯的化学合成方法技术领域。 

背景技术

达比加群酯（Dabigatran etexilate）是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，其化学结构如下： 

勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中，报道了第一条合成路线，其合成方法如下所示： 

此合成路线为线性合成，收率低，中间体及终产物分离纯化困难，而且合成脒基的步骤使用大量盐酸气体，污染严重，对设备腐蚀严重； 

2006年，勃林格殷格翰公司又报道了达比加群酯的另一条合成路线，如下所示： 

此合成路线总收率不高。苯并咪唑环的的合成过程中使用的缩合剂有羰基二咪唑、特戊酰氯、丙烷磷酸酐，其中羰基二咪唑和丙烷磷酸酐价格贵，特戊酰氯有恶臭，都不适合工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备达比加群酯的新中间体及其制备方法。 

本发明的另一目的在于提供利用上述新中间体制备达比加群酯的方法，以至于能够高收率低成本的合成达比加群酯，克服以上合成路线的不足。 

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下： 

如下式的新化合物4： 

所说的新化合物4的制备方法，其包括如下步骤： 

a)式2化合物与式3化合物于溶剂中催化反应得到式4化合物： 

所用的溶剂包括醇类，烷烃，芳烃，酯类，醚类等。优选为醇类，选自乙醇、甲醇、异丙醇。所用的催化剂，包括路质子酸与路易斯酸，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。反应的温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。 

所说的新化合物4的制备方法，还可以采用如下的步骤： 

将式2化合物与式5化合物于溶剂中催化反应得到式6化合物，式6化合物催化氢化脱除苄基得式4化合物： 

以上得到式6化合物的反应，所用的催化剂，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。所用的溶剂包括醇类、烷烃、芳烃、酯类和醚类；优选为醇类，如乙醇、甲醇或异丙醇等。反应温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。 

以上由式6制备式4的反应，直接在制备式6的反应液中，直接加入钯-碳催化剂，通氢气脱出苄基得到。 

式4化合物作为制备达比加群酯的新中间体的应用。其具体方法包括如下步骤： 

（1）式4化合物与磺酰氯反应得式7化合物： 

（2）在碱性条件下，式7化合物与式8化合物缩合得到式1目标化合物： 

其中Hex代表正己基。 

上述的步骤（1）中，R代表烷基或芳基；所说的烷基优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。 

上述的步骤（2）中使用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶；无机碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠。 

本发明的有益效果：本发明专利提供的新化合物4，其本身制备方法简单，反应条件温和。利用式4化合物，通过二步反应就可以高收率的得到目标化合物达比加群酯，相比现有技术，本发明专利的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，是一种高收率低成本制备达比加群酯的好方法。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。 

实施例1：式4化合物的制备（法1） 

将式3化合物4.3g（0.0292mol）、式2化合物5.0g（0.0146mol）、0.5g氯化铵，乙醇30ml在氮气保护下加热至65-70℃搅拌反应两小时，蒸除溶剂，加入二氯甲烷100ml，水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，加入乙酸乙酯30ml，搅拌析出固体，过滤，烘干得4.8g产物，产率86.0％。 

熔点：140-143℃ESI-MS(m):383[M+H]⁺

实施例2：式4化合物的制备（法2） 

将式2化合物（5.0g，0.146mol），式5化合物（3.8g，0.161mol），氯化铵0.5g，30ml无水乙醇在氮气保护下保温65-70℃搅拌反应3h，于此反应液中加入1.0g含量为5％钯-碳催化剂,常压通氢气回流搅拌反应，TLC监测至原料反应完毕，过滤除去催化剂与无机盐，浓缩至干，加入乙酸乙酯20ml搅拌，过滤析出固体，烘干得5.0g目标产物，产率89.6％。 

实施例3：式7化合物的制备，R为甲基 

将式4化合物（5.0g，0.0131mol）、三乙胺（3.3g，0.0327mol）加入100ml二氯甲烷中，5-10℃于2min内滴加甲磺酰氯（3.0g，0.0262mol），搅拌反应2min，加入100ml冰水，2ml氨水，搅拌5min，分液，有机层用饱和100ml碳酸氢钠洗涤，100ml饱和氯化钠洗涤，有机层蒸除溶剂直接进行烷基化反应。 

ESI-MS(m/z):461[M+H]⁺

实施例:4：达比加群酯的制备 

式8盐酸盐(4.0g，0.0133mol)加入100ml单口烧瓶，加入20ml 10％的氢氧化钠溶液，90ml乙酸丁酯，加入50℃搅拌30min，分液，水层用乙酸丁酯10ml提取一次，合并有机层，用50ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，100ml饱和食盐水洗涤一次。有机层转入250ml三口烧瓶，加入实施例5制的式3化合物油状物，碘化钠0.5g，四丁基溴化铵0.5g，水15ml，碳酸氢钠（2.2g，0.0262mol）40℃搅拌反应2h，再升温至70℃搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，20ml乙酸丁酯洗涤，50ml水洗，烘干得达比加群酯6.9g，产率84％。 

以上描述了本发明的优选实施例内容，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (12)

1.如下式所示的化合物4：

2.式4化合物的制备方法，其特征在于：式2化合物与式3化合物于溶剂中催化反应得到式4化合物：

3.如权利要求2所述的式4化合物的制备方法，其特征在于：使用的催化剂为质子酸、路易斯酸或铵盐。

4.如权利要求3所述的式4化合物的制备方法，其特征在于：使用的催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵或氯化铵。

5.如权利要求2所述的式4化合物的制备方法，其特征在于：使用的溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇。

6.如权利要求2所述的式4化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为25-100℃。

7.式4化合物用于制备达比加群酯。

8.权利要求7所述的式4化合物用于制备达比加群酯的方法，其步骤包括：

（1）式4化合物与磺酰氯反应得式7化合物：

（2）在碱性条件下，式7化合物与式8化合物缩合得到式1化合物：

其中R代表烷基或芳基；Hex代表正己基。

9.如权利要求8所述的式4化合物用于制备达比加群酯的方法，其特征在于：R为1-10个碳原子的烷基。

10.如权利要求9所述的式4化合物用于制备达比加群酯的方法，其特征在于：R为甲基或乙基。

11.如权利要求8所述的式4化合物用于制备达比加群酯的方法，其特征在于：R为苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。

12.如权利要求8所述的式4化合物用于制备达比加群酯的方法，其特征在于：步骤（2）使用的碱为有机碱或无机碱，所说的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。