CN101475551B - 6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，以苯酚或其衍生物和顺丁烯二酸酐为原料，包括如下步骤：1)、酚酯化：苯酚或其衍生物与顺丁烯二酸酐在碱催化下进行反应；2)、羧基酯化：将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸溶解于有机溶剂I中，加入酯化催化剂和醇进行反应；3)、Fries重排：将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯与三氯化铝混合进行反应；4)、Michael加成：将3-(4-取代-2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸与碳酸氢钠溶液进行反应。采用本发明的制备方法生产6-取代-4-色满酮-2-甲酸，具有操作简单安全、生产成本低的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法。
背景技术
4-色满酮类衍生物是一类重要的有机杂环化合物，具有抗发育不良、抗过敏作用、降血糖、抗炎和抗菌等重要的生理活性，在医药、农药和生物学上有着重要的应用。6-取代-4-色满酮-2-甲酸特别是6-氟-4-色满酮-2-甲酸是合成具有色满结构单元抗压药物的关键中间体之一，在抗压药物的合成中有更广泛的用途，是重要的中间体。因此，探讨其更好的合成方法具有广阔的应用前景。
6-取代-4-色满酮-2-羧酸的制备方法有多种，其中较易工业化的方法是顺丁烯二酸酐合成6-氟色满酮-2-羧酸的方法(Kurono M.and Baba Y.[P].JP6092956，1994)，反应式如下：
但该工艺仅仅描述了6-氟色满酮-2-羧酸的制备，而对其他6-取代色满酮-2-羧酸并未提及，且该方法还存在的问题是：该方法使用6-氟苯甲醚为原料，该原料一般由6-氟苯酚通过甲基化试剂甲基化而得到，而一般的甲基化试剂都毒性较大、价格昂贵，而且使用顺丁烯二酸酐直接与6-氟苯甲醚发生酰基化反应相对消耗更多催化剂三氯化铝，这给后处理造成更多麻烦，不利于工业化。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作简单安全、生产成本低的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，以苯酚或其衍生物和顺丁烯二酸酐为原料，包括如下步骤：
1)、酚酯化：
苯酚或其衍生物与顺丁烯二酸酐在碱催化下，于水溶液中室温下反应0.5～4h；苯酚或其衍生物∶碱∶顺丁烯二酸酐的摩尔比＝1.0～2.0∶1.0～3.0∶1，所得的反应混合液依次经酸化、过滤、水洗和干燥，得3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸；
2)、羧基酯化：
将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸溶解于有机溶剂I中，加入酯化催化剂和醇，3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸∶酯化催化剂∶醇的摩尔比＝1∶0.3～1∶2.0～10.0，加热回流反应4～10h；除去有机溶剂，得3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯；
3)、Fries重排：
将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯与三氯化铝混合，3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯∶三氯化铝的摩尔比＝1∶1.0～3.0，在有机溶剂II中于100℃～160℃反应6～12h；反应结束后，自然冷却至室温，得混合物；
加入稀盐酸至混合物溶解，静置分层；水相留存，在所得的有机层中加入氢氧化钠溶液提取；将所得的提取液与上述留存的水相合并后用浓盐酸中和至酸性，过滤得沉淀物，干燥，得到3-(2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸；
4)、Michael加成：
将3-(4-取代-2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸与碳酸氢钠溶液于60℃～100℃加热反应0.2h～1h；3-(4-取代-2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸∶碳酸氢钠的摩尔比为1∶3，然后用浓盐酸调节pH至1～3，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物6-取代-4-色满酮-2-甲酸。
作为本发明的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法的改进：苯酚衍生物的结构式为：
X为F、Cl、Br、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。
作为本发明的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法的进一步改进：步骤2)中的酯化催化剂为对甲苯磺酸或硫酸。
作为本发明的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法的进一步改进：步骤2)的有机溶剂I为苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳或环己烷；步骤3)的有机溶剂II为硝基苯、氯苯或邻二氯苯；步骤1)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；步骤2)在安装油水分离装置的反应容器中进行反应。
作为本发明的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法的进一步改进：步骤3)中：稀盐酸为体积浓度为50％的稀盐酸，氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L；步骤4)中：碳酸氢钠溶液为质量浓度为10％的碳酸氢钠溶液。
在本发明中，室温一般是指0～40℃。
采用本发明方法所得的6-取代-4-色满酮-2-甲酸，其化学结构式为：
X＝F、Cl、Br、CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。
本发明的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，涉及的主要化学方程式如下：
1)、酚酯化
X＝F，Cl，Br，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2；
2)、羧基酯化
酯化催化剂采用对甲苯磺酸、硫酸等，溶剂采用苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳、环己烷等；
3)、Fries重排
重排溶剂采用硝基苯、氯苯、邻二氯苯等；
4)、Michael加成
本发明以苯酚或其衍生物和顺丁烯二酸酐为基本原料，先酚酯化，然后在催化剂存在下酯化，再经Fries重排，最后加入碳酸氢钠溶液进行Michale加成反应，制得6-取代-4-色满酮-2-甲酸。本发明中酚酯化采用NaOH等做催化剂在水溶液中进行，工艺经济环保；羧基酯化采用常见酸催化与乙醇反应；采用了比直接酰基化更理想的Fries重排；Michael加成也是在水溶液中进行，整个工艺采用非常廉价易得的原料，且一半反应采用水做溶剂，因此所用的有机溶剂较少。本发明与目前现有的制备方法相比，避免使用毒性、价格均较高的甲基化试剂，且由于通过先酯化再Fries重排来代替直接傅克酰基化，因此优化了整个工艺，更经济更环保。
具体实施方式
实施例1、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，依次进行如下步骤：
1)、酚酯化：
在圆底烧瓶中加入4.0g苯酚，1mol/L氢氧化钠溶液50ml，室温下搅拌加2.40g顺丁烯二酸酐进行反应，TLC跟踪至原料反应完全，反应时间为1h。
将所得的反应混合液倒入盐酸与冰的混合体系(1mol/L100ml盐酸和冰组成)，过滤，将所得的滤物水洗后于红外灯下干燥，得白色固体，即得到3-苯基-3-氧代-2-丁烯酸4.4g。
2)、羧基酯化：
将步骤1)的所得物以及对甲苯磺酸3g，12ml苯，4ml乙醇放入圆底烧瓶中，并在圆底烧瓶上安装油水分离装置；控制温度在90℃左右，加热回流8h，从而能除去有机溶剂，得桔黄色油状液体，即得到3-苯基-3-氧代-2-丁烯酸酯4.3g；
3)、Fries重排：
在步骤2)的所得物中加入3.99g三氯化铝和硝基苯20ml，然后升温到160℃，反应6h。反应结束后，自然冷却至室温，得固体状的反应物；
在上述反应物中加入60ml稀盐酸(由体积比为1∶1的HCL和水组成)至反应物溶解，静置分层；水相留存，在所得的有机层中加入2mol/L氢氧化钠50ml溶液提取；将所得的提取液与前面留存所得的水相合并，用浓盐酸中和至酸性，过滤、将所得的沉淀物于红外灯下干燥，得黄色固体，即得到3-(2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸2.9g。
4)、Michael加成：
在步骤3)的所得物中加入25ml质量浓度为10％的碳酸氢钠溶液，加热至90℃反应0.25h；反应结束后，加入浓盐酸调节pH至1，抽滤、水洗、于红外灯下干燥，得产品4-色满酮-2-甲酸2.8g，经气相色谱法检测纯度为98.1％，收率为58.8％。
实施例2、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1的步骤1)中2.40g顺丁烯二酸酐改为3.53g，1mol/L氢氧化钠50ml改为75ml，其他反应条件均等同于实施例1(因此，其余原料之间的摩尔比关系同实施例1)。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.77g，纯度为100％，收率为40.1％。
实施例3、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的2.40g顺丁烯二酸酐改为4.00g，1mol/L氢氧化钠50ml改为90ml，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.73g，纯度为98.0％，收率为34.2％。
实施例4、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤2)中的对甲苯磺酸3g改为1.5g，4ml乙醇改为8ml，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.77g，纯度为97.8％，收率为57.6％。
实施例5、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤2)中的对甲苯磺酸3g改为1.8g，4ml乙醇改为10ml，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.68g，纯度为97.6％，收率为55.7％。
实施例6、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤2)中的对甲苯磺酸3g改为2.4g，4ml乙醇改为13ml，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.73g，纯度为97.9％，收率为56.8％。
实施例7、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤3)中的3.99g三氯化铝改为4.67g，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.68g，纯度为97.9％，收率为55.8％。
实施例8、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤3)中的3.99g三氯化铝改为5.32g，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.73g，纯度为98％，收率为56.9％。
实施例9、一种4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤3)中的3.99g三氯化铝改为5.98g，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品4-色满酮-2-甲酸2.60g，纯度为97.8％，收率为54.1％。
实施例10、一种6-氟-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成4.70g对氟苯酚，反应时间改为2小时；其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-氟-4-色满酮-2-甲酸2.76g，纯度为98.1％，收率为52.6％。
实施例11、一种6-氟-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成对氯苯酚5.40g，将步骤2)的回流反应时间改为5小时；其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-氯-4-色满酮-2-甲酸3.03g，纯度为97.6％，收率为53.4％。
实施例12、一种6-溴-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成对溴苯酚7.26g，将步骤3)改成在110℃反应11h；其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-溴-4-色满酮-2-甲酸3.43g，纯度为97.5％，收率为50.6％。
实施例13、一种6-甲基-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成对甲基苯酚4.53g，将步骤4)改成在70℃加热反应0.8h；其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-甲基-4-色满酮-2-甲酸3.01g，纯度为96.9％，收率为57.8％。
实施例14、一种6-乙基-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成对乙基苯酚5.12g，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-乙基-4-色满酮-2-甲酸3.15g，纯度为97.0％，收率为56.7％。
实施例15、一种6-异丙基-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，
将实施例1步骤1)中的4.0g苯酚改成对异丙基苯酚5.67g，其他反应条件均等同于实施例1。
得产品6-异丙基-4-色满酮-2-甲酸3.24g，纯度为97.5％，收率为55.1％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是，以苯酚衍生物和顺丁烯二酸酐为原料，包括如下步骤：
1)、酚酯化：
苯酚衍生物与顺丁烯二酸酐在碱催化下，于水溶液中室温下反应0.5～4h；所述苯酚衍生物∶碱∶顺丁烯二酸酐的摩尔比＝1.0～2.0∶1.0～3.0∶1，所得的反应混合液依次经酸化、过滤、水洗和干燥，得3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸；
所述苯酚衍生物的结构式为：
2)、羧基酯化：
将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸溶解于有机溶剂I中，加入酯化催化剂和醇，3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸∶酯化催化剂∶醇的摩尔比＝1∶0.3～1∶2.0～10.0，加热回流反应4～10h；除去有机溶剂I，得3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯；
所述有机溶剂I为苯、甲苯、三氯甲烷、四氯化碳或环已烷；
3)、弗瑞斯重排：
将3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯与三氯化铝混合，3-(4-取代苯基)-3-氧代-2-丁烯酸酯∶三氯化铝的摩尔比＝1∶1.0～3.0，在有机溶剂II中于100℃～160℃反应6～12h；反应结束后，自然冷却至室温，得混合物；
加入稀盐酸至混合物溶解，静置分层；水相留存，在所得的有机层中加入氢氧化钠溶液提取；将所得的提取液与上述留存的水相合并后用浓盐酸中和至酸性，过滤得沉淀物，干燥，得到3-(2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸；
所述有机溶剂II为硝基苯、氯苯或邻二氯苯；
4)、迈克尔加成：
将3-(4-取代-2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸与碳酸氢钠溶液于60℃～100℃加热反应0.2h～1h；3-(4-取代-2-羟基苯基)-3-氧代-2-丁烯酸∶碳酸氢钠的摩尔比为1∶3，然后用浓盐酸调节pH至1～3，抽滤、水洗、干燥，得到目标产物6-取代-4-色满酮-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是：所述步骤2)中的酯化催化剂为对甲苯磺酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是：所述步骤1)中的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求3所述的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是：所述步骤2)在安装油水分离装置的反应容器中进行反应。
5.根据权利要求4所述的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是：所述步骤3)中：稀盐酸为体积浓度为50％的稀盐酸，氢氧化钠溶液的浓度为2mol/L。
6.根据权利要求5所述的6-取代-4-色满酮-2-甲酸的制备方法，其特征是：所述步骤4)中：碳酸氢钠溶液为质量浓度为10％的碳酸氢钠溶液。
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