CN107365299A - 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种达比加群酯的制备方法及其中间体。与现有技术相比，本发明提供的达比加群酯的制备方法反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种达比加群酯的制备方法及其中间体。
背景技术
德国勃林格殷格翰公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为Pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得FDA批准，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其化学结构如下：
目前关于达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，如下：
1.勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中，首次公开了达比加群酯的合成路线，其合成方法如下：
该方法在生产过程中，产生大量的废酸，极难处理，且对设备腐蚀严重，不适合工业化生产。
2.勃林格殷格翰公司于2006年对生产工艺进行了改进，其合成方法如下：
该合成方法总收率不高，苯并咪唑环的合成过程中使用的缩合剂价格昂贵，且使用到了贵金属钯，不适合工业化生产。
3.勃林格殷格翰公司在专利WO2011061080A中公开了一条新的合成路线，其合成方法如下：
该路线需要用到环合试剂，环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或氯代原乙酸酯。使用氯乙酰氯环合时容易产生二乙酰化杂质，收率较低，只有71％；氯乙酸酐价格昂贵，在较大程度上增加了生产成本；而氯代原乙酸酯需要自制，导致整个合成过程复杂，增加了工艺成本。
以上所述的合成方法均存在一定的缺陷，为进一步提高原料药质量、降低生产成本，达比加群酯合成工艺亟需改进。
发明内容
为了克服上述合成方法的不足，本发明提供了一种达比加群酯的制备方法及其中间体。本发明反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，纯化操作简单，适合工业化生产。
一方面，本发明提供了一种达比加群酯的制备方法，其特征在于，包括式1所示化合物和式2所示化合物反应的步骤
[式1]
[式2]
可选的，式1所示化合物和式2所示化合物在还原剂的存在下反应。
可选的，还原剂选自氢气-钯碳、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。
可选的，式1所示化合物由式3所示化合物制备
[式3]
可选的，式1所示化合物由式3所示化合物制备的方法进一步包括如下步骤：
1)式3所示化合物与酒石酸反应得到式5所示化合物
[式5]
2)式5所示化合物制备式1所示化合物。
可选地，式5所示化合物与高碘酸钠反应制备式1所示化合物。
可选的，式2所示化合物由式4所示化合物氧化制备
[式4]
可选的，所述氧化反应使用的氧化剂选自Dess-Martin、TEMPO、PCC、活性二氧化锰和次氯酸钠。
另一方面，本发明提供了一种式1所示化合物：
[式1]
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新的合成达比加群酯的中间体(式1所示化合物)，并利用该中间体高收率、高纯度地制备达比加群酯。所述中间体的制备方法操作简便，粗品无需精制即可直接用于达比加群酯的合成，适合工业化生产。与现有技术相比，本发明专利提供的达比加群酯的制备方法反应条件温和，可操作性强，产品收率和纯度高，是一种适合工业化生产的方法。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，通过以下具体实施例对本发明做详细的描述。其中，在下面实施例的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明提供了一种达比加群酯的制备方法，其特征在于，包括式1所示化合物和式2所示化合物反应的步骤
[式1]
[式2]
式1所示化合物与式2所示化合物反应得到达比加群酯的步骤可以在本领域所熟知的反应条件下进行；优选地，在还原剂存在的条件下，经过缩合反应得到；更优选的，所使用的还原剂选自氢气-钯碳、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。所用溶剂可以是本领域技术人员所熟知的，能够实现的溶剂即可，优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或几种。
本发明也提供了一种式1所示化合物。式1所示化合物用于达比加群酯的制备，用此方法制备达比加群酯，反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
式1所示化合物是一种新的化合物，可以通过任何可实现的方法获得。可选的，式1所示化合物由式3所示化合物制备。更优选的，式3所示化合物与酒石酸反应得到式5所示化合物，所述反应可以在酸性水溶液中进行，酸可以选自盐酸或硫酸，反应温度没有特别的限定，只要能够实现即可，优选反应温度为90-95℃，接下来，用式5所示化合物制备式1所示化合物，此步骤优选在酸性条件下，使用高碘酸钠氧化，优选的酸为盐酸或硫酸，优选地反应温度为20-25℃。该方法获得的式1所示化合物纯度较高，不经处理既可用于达比加群酯的制备，且式5所示化合物的制备过程同样不需要纯化的步骤。且式1所示化合物的制备过程，没有使用有机溶剂，绿色环保，因此，该方法适合工业化生产。
可选地，式2所示化合物由式4所示化合物氧化制备。优选的氧化剂选自Dess-Martin、TEMPO、PCC、活性二氧化锰、和次氯酸钠。更优选的，可用Dess-Martin氧化式4所示化合物制备式2所示化合物，所述反应在有机溶剂中进行，优选的反应溶剂为二氯甲烷。用此氧化方法制备式2所示化合物，反应条件温和，后处理操作简便，反应收率高。
实施例1：式1所示化合物的制备
将3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(342g,1mol)和酒石酸(75g,0.5mol)溶解于4N HCl水溶液(2.2L)，并将该溶液加热至90-95℃搅拌20小时。冷却至室温后，离心过滤，收集灰色固体并重新溶于纯化水(2.2L)中，并用10％氨水将所得混合物的PH调节至8，混合物搅拌15min后，离心过滤，滤饼40℃真空干燥12小时，收集淡黄色固体330g。将所得淡黄色固体和高碘酸钠(93g,0.433mol)加入到纯化水(3.3L)中，搅拌15min，滴加4.5N硫酸水溶液(430mL)。20-25℃保温搅拌16小时，用饱和碳酸钾水溶液调节PH至8-9，离心过滤，滤饼40℃真空干燥12小时，收集类白色固体286g，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝381(M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ：1.13(t,J＝5.6Hz,3H)，2.71(t,J＝5.6Hz,2H)，3.96-4.00(m,2H)，4.03(s,3H)，4.24(t,J＝5.6Hz,2H)，6.99(d,J＝6.4Hz,1H)，7.13-7.15(m,1H)，7.39-7.41(m,1H)，7.57-7.60(m,1H)，7.65-7.66(m,2H)，8.39(dd,J＝4.0Hz,J＝1.2Hz,1H)，9.96(s,1H)。
实施例2：式2所示化合物的制备
将式4所示化合物(38.2g，0.1mol)加入到382mL二氯甲烷中，冰盐浴冷却至0℃，缓慢加入Dess-Martin氧化剂(63.6g，0.15mol)，加完后将反应体系升温至20-25℃，保温反应3小时，过滤除去白色不溶物，滤液中加入20％碳酸氢钠水溶液(191mL)，搅拌30min，静置分液，收集二氯甲烷相，继续用饱和氯化钠(191mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体35.1g。MS(ESI)：m/z＝381(M+H)。
实施例3：达比加群酯的制备
将式1所示化合物(190g，0.5mol)加入到1.9L二氯甲烷中，于20-25℃下搅拌15min，加入式2所示化合物(150g，0.5mol)，继续搅拌15min，分批加入硼氢化钠(95g，2.5mol)，加完后20-25℃搅拌6小时，过滤除去白色固体不溶物，向二氯甲烷中加入1.9L纯化水，搅拌30min，静置分液，收集有机相，Na2SO4干燥，过滤后浓缩至干，于20-25℃下加入1.9L乙酸乙酯，搅拌16小时，过滤，滤饼用380mL乙酸乙酯淋洗，滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体280g。将所得280g粗品于25℃下溶解于1.68L二氯甲烷中，加入1.68L乙酸乙酯，20-25℃保温搅拌16小时，降温至0-5℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用560mL乙酸乙酯淋洗，滤饼40℃真空干燥12小时得459g类白色固体，即为达比加群酯成品。
HPLC纯度：99.72％，最大单杂0.08％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)，δ：0.87(t,J＝5.6Hz,3H)，1.12(t,J＝5.6Hz,3H)，1.26-1.34(m,6H)，1.55-1.60(m,2H)，2.68(t,J＝5.6Hz,2H)，3.77(s,3H)，3.95-3.99(m,4H)，4.22(t,J＝5.6Hz,2H)，4.59(d,J＝5.6Hz,2H)，6.76(d,J＝7.2Hz,2H)，6.88(d,J＝6.4Hz,1H)，6.97(t,J＝4.4Hz,1H)，7.10-7.17(m,2H)，7.40(d,J＝6.8Hz,1H)，7.47(d,J＝0.4Hz,1H)，7.52-7.56(m,1H)，7.79(d,J＝7.2Hz,2H)，8.38-8.40(m,1H)，8.63(s,1H)，9.16(s,1H)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些改正和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做出的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.式1所示化合物：
[式1]
2.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于，包括式1所示化合物和式2所示化合物反应的步骤
[式2]
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物和所述式2所示化合物在还原剂的存在下反应。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自氢气-钯碳、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。
5.如权利要求2中所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示化合物由式3所示化合物制备
[式3]
6.如权利要求5中所述的制备方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：
1)所述式3所示化合物与酒石酸反应得到式5所示化合物
[式5]
2)所述式5所示化合物制备所述式1所示化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式5所示化合物与高碘酸钠反应制备所述式1所示化合物。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示化合物由式4所示化合物氧化制备
[式4]
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应使用的氧化剂选自Dess-Martin、TEMPO、PCC、活性二氧化锰和次氯酸钠。
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