CN118084747B - 一种氟苯尼考的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟苯尼考的制备方法，涉及氟苯尼考制备领域。所述氟苯尼考的制备方法，包括有以下步骤：环氧化反应、开环反应。在所述环氧化反应中，以对甲砜基苯甲醛为原料，在DMF溶剂环境中，在手性催化剂ZrMS催化条件下，与1‑溴‑2‑氟乙烷发生环氧化反应，生成2‑(氟甲基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷；在所述开环反应中，2‑(氟甲基)‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷和二氯乙酰胺，在胍催化剂催化条件下，经开环反应得到氟苯尼考。所述氟苯尼考的制备方法，能够有效简化工艺步骤，缩短反应时间，提高生产效率；并有效避免制备过程中副产物的生成，进一步提高氟苯尼考收率。
Description
技术领域
本发明涉及氟苯尼考制备领域，尤其是涉及一种氟苯尼考的制备方法。
背景技术
氟苯尼考能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，抑制RNA与核蛋白体的结合，降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成。氟苯尼考能够在动物体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96%，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障的特点；且氟苯尼考与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，对许多细菌具有抑制作用，能够用于治疗或预防牛、猪、鱼等动物的细菌感染性疾病（如牛和猪呼吸道疾病等）。目前，氟苯尼考广泛应用于兽医临床，具有广阔的应用前景。
氟苯尼考的制备中通常涉及氟化过程，其通常采用的方法是用含氧官能团（如羟基、醛、酮、羧酸及其衍生物）在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代从而生成相应的氟化合物。常用亲核氟代试剂有HF·Pyridine、Et3N·3HF、SbF3、SbF5、FBr3、MoF6、SF4等，现有的氟苯尼考制备中最常用的亲核氟代试剂为：石川试剂（N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺）、SF4和二乙基氨基三氟化硫（DAST试剂）；其中，石川试剂与SF4、DAST相比较的优点是，毒性较小，使用安全，生产成本较低。
中国专利CN111153838A中报道了一种氟苯尼考的制备方法，其以甲砜霉素为原料，在硫酰氟气氛中，通过不经分离的一锅法环化、重排、脱羟氟代、开环的连续过程制备氟苯尼考。该方法选用硫酰氟作为脱羟氟代试剂，替代现有大部分工艺中所采用的石川试剂，以避免制备过程中产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，但其硫酰氟反应后副产物为硫酸，对反应设备的要求比较高，制备工艺较为复杂；且反应过程中需要一直处于硫酰氟气氛中，生产过程中存在的危险性较高，不适合大规模生产。
美国专利US4361557A中采用了另一种合成方式，其以艺以甲砜霉素为原料，通过二乙基氨基三氟化硫（DAST试剂）在含有噁唑啉环的伯醇上进行脱羟氟化；但是DAST试剂选择性很差，会使底物中的另一个羟基结构也发生脱羟氟化，生成副产物，影响产物收率，降低生产效益。
中国专利CN102827042A中报道了一种氟苯尼考的手性合成方法，其以苯甲硫醚和3-氯丙酰氯为原料，通过傅克反应增长碳链，然后经过羰基α-溴代，苄胺环合得到氮丙啶，在经过钌催化酮的不对称氢化还原，得到手性氮丙啶，最后经过氧化、氟代、脱苄、酰胺化反应得到氟苯尼考，总收率约23.1%。该方法虽然采用廉价易得的氟化钾代替昂贵的Ishikawa试剂，降低了生产成本，但不对称氢化反应产物氮丙啶必须重结晶纯化，导致氟苯尼考收率低，且无法有效提高。
由此，现有的氟苯尼考的制备方法，制备工艺较为复杂，所需的反应时间较长，生产效率低；且在制备过程中易于产生副产物，氟苯尼考收率有待进一步提高。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种氟苯尼考的制备方法，能够有效简化工艺步骤，缩短反应时间，提高生产效率；并有效避免制备过程中副产物的生成，进一步提高氟苯尼考收率。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种氟苯尼考的制备方法，包括有以下步骤：环氧化反应、开环反应；
所述环氧化反应的方法为，以对甲砜基苯甲醛和1-溴-2-氟乙烷为原料，以手性催化剂ZrMS和无水碳酸钾为不对称反应催化剂，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂环境中，进行不对称环氧化反应，得到2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷溶液；
所述2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷，化学结构式为：
；
所述开环反应的方法为，在胍催化剂催化条件下，2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷与二氯乙酰胺进行开环反应后，获得开环反应料液，经精制处理，制得氟苯尼考；
所述胍催化剂为2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍，CAS号：57137-70-9。
所述氟苯尼考的制备方法，反应路线如下所示：
。
优选的，所述环氧化反应中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.3-1.5:1.82-1.87:25-26。
优选的，所述环氧化反应中，环氧化反应温度为55-65℃，反应时间为20-24h。
优选的，所述环氧化反应中，手性催化剂ZrMS的添加重量至少为对甲砜基苯甲醛重量的0.0067倍。
优选的，所述开环反应中，二氯乙酰胺与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.2-1.3:1。
优选的，所述开环反应中，胍催化剂与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.1-0.12:1。
优选的，所述开环反应中，开环反应温度为160℃，反应时间为5-6h。
进一步的，所述精制处理，包括有：粗品提取、后处理；
所述粗品提取的方法为，开环反应料液降温至室温，过滤获得固体物；采用N,N-二甲基甲酰胺漂洗固体物，获得混合料液；减压脱除N,N-二甲基甲酰胺，加入异丙醇水溶液，升温至65℃，保温后，降温析晶，过滤，获得氟苯尼考粗品。
所述后处理的方法为，将氟苯尼考粗品加入至异丙醇水溶液中，升温至65℃溶清后，调节pH值至7-8，加入活性炭，保温后趁热滤除固体物，滤液经降温析晶，过滤，制得氟苯尼考。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1）本发明的氟苯尼考的制备方法，环氧化反应中，以对甲砜基苯甲醛为原料，在DMF溶剂环境中，在手性催化剂ZrMS催化条件下，与1-溴-2-氟乙烷发生环氧化反应，生成2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷；开环反应中，2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷和二氯乙酰胺，在胍催化剂催化条件下，经开环反应得到氟苯尼考。所述氟苯尼考的制备方法，能够有效简化工艺步骤，缩短反应时间，提高生产效率；并有效避免制备过程中副产物的生成，进一步提高氟苯尼考收率。
2）本发明的氟苯尼考的制备方法，对甲砜基苯甲醛与1-溴-2-氟乙烷在手性催化剂ZrMS作用下，通过不对称催化Darzens反应引入氟，手性催化剂ZrMS能够高立体选择性的催化1-溴-2-氟乙烷反应生成单一结构的环氧化合物，选择性高，环氧化合物的反应收率在97.6%以上；然后环氧化合物在胍催化剂催化下，在高温条件下与酰胺发生开环反应，反应转化率高。
3）本发明的氟苯尼考的制备方法，制得的氟苯尼考的总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）在95.41-96.12%。
4）本发明的氟苯尼考的制备方法，通过使用高选择性催化剂配合催化环氧化反应进行物料的氟化，后续通过开环反应生成氟苯尼考，相比较于传统工艺，进一步简化了反应步骤，缩短了反应时间，可以大大提高生产效率，也避免了传统工艺的副产物的产生。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
实施例1
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.01g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.7g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入26.89g（0.21mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为97.69%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.3:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.68g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.41%。
实施例2
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.02g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.8g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.97g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.45%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考56.11g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为96.12%。
实施例3
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.00g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.6g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入31.01g（0.24mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，环氧化合物收率为判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.51%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.5:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考56.01g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为96.01%。
实施例4
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.01g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、309.63g（4.24mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.95g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.18%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:26。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.95g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.87%。
实施例5
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.01g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.7g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.98g（0.23mol）-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.43%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和27.1g（0.21mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.3。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.88g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.76%。
实施例6
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.02g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.8g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.97g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至55℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为97.69%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.85g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.67%。
实施例7
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入29.99g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.5g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.96g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至65℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.66%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.00g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.94g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.92%。
实施例8
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入29.98g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.4g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.95g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应20h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.05%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.84g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.78%。
实施例9
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.02g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.8g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.96g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应24h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为98.42%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应5h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.92g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.79%。
实施例10
本实施例提供一种氟苯尼考的制备方法，具体为：
1、环氧化反应
向500mL四口瓶中投入30.01g（0.163mol）对甲砜基苯甲醛、297.7g（4.07mol）N,N-二甲基甲酰胺DMF，常温搅拌溶解后，继续投入42.11g（0.3mol）无水碳酸钾和0.2g手性催化剂ZrMS，常温搅拌15min，投入28.97g（0.23mol）1-溴-2-氟乙烷；然后将装置置于水浴锅中保温，控制温度至60℃，保温反应22h，保温结束后，取样检测环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的液相色谱含量，判断环氧化合物收率是否大于97.5%；本实施例的环氧化反应中环氧化合物收率为97.69%，将原反应装置改建为蒸馏装置，控制水浴锅温度升温至85℃，保温蒸除未反应的1-溴-2-氟乙烷，至无馏分产生，获得环氧化反应料液，即环氧化合物2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷的DMF溶液。
其中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、DMF的摩尔比为1:1.4:1.84:25。
对甲砜基苯甲醛与手性催化剂ZrMS的重量比为1:0.0067。
手性催化剂ZrMS，参考2010年度中国科学技术大学博士学位论文《布朗斯特酸催化的不对称环加成及路易斯酸催化的Darzens反应》（作者何龙）中第116-124页的相关制备方法制得。
2、开环反应
待环氧化反应液料液降至室温，将原蒸馏装置改为回流装置，向环氧化反应料液内投入4.24g（0.019mol）2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍（胍催化剂）和25.02g（0.2mol）二氯乙酰胺，搅拌均匀后，采用油浴锅升温至回流，具体将水浴锅温度设置为160℃，保温回流反应6h，保温结束后，获得开环反应料液。
其中，对甲砜基苯甲醛和二氯乙酰胺的摩尔比为1:1.2。
2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍与对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.12:1。
3、粗品提取
待开环反应料液温度降至室温，抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，获得滤饼；采用10g DMF冲洗滤饼，获得混合料液；将混合料液转移至另一干净的500mL四口瓶中，减压回收溶剂，减压回收溶剂的真空度控制在0.08-0.09MPa之间，至有大量固体析出时，停止回收溶剂，加入250g浓度为60wt%的异丙醇水溶液，升温至65℃溶清，保温2h后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温40min，降温至5℃，过滤，得到氟苯尼考粗品。
4、后处理
向500mL四口瓶内加入氟苯尼考粗品，然后加入200g浓度为60wt%的异丙醇水溶液（异丙醇水溶液重量为氟苯尼考粗品重量的3倍），升温至65℃溶清后，加入氢氧化钾溶液调节溶液pH值为7，加入1g活性炭，保温30min后，趁热抽滤，且当抽滤真空泵的真空度大于0.09MPa时继续抽滤5min，滤液降温至55℃析出晶体后，继续保温1h，降温至5℃，过滤，得到精品氟苯尼考55.95g，总摩尔收率（以对甲砜基苯甲醛计）为95.88%。
对实施例1-10的重要工艺参数、制备效果进行汇总，具体如下表所示：
由上述实施例1-10的相关数据可以看出，在本发明的氟苯尼考的制备方法中：
①通过对比实施例1、实施例2、实施例3可以看出，1-溴-2-氟乙烷和对甲砜基苯甲醛摩尔比在1.4:1的情况下氟化效果最好，继续增加反应物的量，产物收率没有较大的提升。
②通过对比实施例2、实施例4可以看出，溶剂DMF和对甲砜基苯甲醛摩尔比在25:1的情况下，环氧化效果最好，增加溶剂的量，产物收率没有提升。
③通过对比实施例2、实施例5可以看出，二氯乙酰胺和对甲砜基苯甲醛摩尔比在1.2:1的情况下，可以达到较好的开环效果，增加反应物的量，产物收率没有较大的提升。
④通过对比实施例2、实施例6、实施例7可以看出，提高环氧化反应温度，产物收率无较大提升，环氧化反应温度控制在60℃可以达到较好反应效果。
⑤通过对比实施例2、实施例8、实施例9可以看出，环氧化反应时间控制在22h时反应效果较好；减少环氧化反应时间后，产物收率出现降低；增加环氧化反应时间，产物收率无明显提升。
⑥通过对比实施例2、实施例10可以看出，开环反应时间控制在5h时反应效果较好，继续增加开环反应时间，反应效果提升不明显。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种氟苯尼考的制备方法，其特征在于，包括有以下步骤：环氧化反应、开环反应；
所述环氧化反应的方法为，以对甲砜基苯甲醛和1-溴-2-氟乙烷为原料，以手性催化剂ZrMS和无水碳酸钾为不对称反应催化剂，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂环境中，进行不对称环氧化反应，得到2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷溶液；
所述2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷，化学结构式为：
；
所述开环反应的方法为，在胍催化剂催化条件下，2-(氟甲基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)环氧乙烷与二氯乙酰胺进行开环反应后，获得开环反应料液，经精制处理，制得氟苯尼考；
所述胍催化剂为2-叔丁基-1,1,3,3-四乙基胍。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，对甲砜基苯甲醛、1-溴-2-氟乙烷、无水碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.3-1.5:1.82-1.87:25-26。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，环氧化反应温度为55-65℃，反应时间为20-24h。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述环氧化反应中，手性催化剂ZrMS的添加重量至少为对甲砜基苯甲醛重量的0.0067倍。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，二氯乙酰胺与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为1.2-1.3:1。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，胍催化剂与所述环氧化反应中对甲砜基苯甲醛的摩尔比为0.1-0.12:1。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述开环反应中，开环反应温度为160℃，反应时间为5-6h。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述精制处理，包括有：粗品提取、后处理；
所述粗品提取的方法为，开环反应料液降温至室温，过滤获得固体物；采用N,N-二甲基甲酰胺漂洗固体物，获得混合料液；减压脱除N,N-二甲基甲酰胺，加入异丙醇水溶液，升温至65℃，保温后，降温析晶，过滤，获得氟苯尼考粗品。
9.根据权利要求8所述的氟苯尼考的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为，将氟苯尼考粗品加入至异丙醇水溶液中，升温至65℃溶清后，调节pH值至7-8，加入活性炭，保温后趁热滤除固体物，滤液经降温析晶，过滤，制得氟苯尼考。
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|---|---|---|---|---|
| CA2688432A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN106316898A (zh) * | 2016-08-04 | 2017-01-11 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
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| CA2688432A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| CN106316898A (zh) * | 2016-08-04 | 2017-01-11 | 湖北美天生物科技股份有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
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