KR101463633B1 - 포스페이트기를 함유하는 피라졸릴아미노퀴나졸린 유도체의 제조 방법 - Google Patents

포스페이트기를 함유하는 피라졸릴아미노퀴나졸린 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학 화합물, 예를 들면, 2-{에틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디하이드로겐 포스페이트(AZD1152) 및 본원에 사용된 중간체의 제조에서 유용한 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

포스페이트기를 함유하는 피라졸릴아미노퀴나졸린 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRAZOLYLAMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES COMPRISING A PHOSPHATE GROUP}
본 발명은 암과 같은 과증식성 질환의 치료에서 유용한 오로라 키나아제 억제제인 2-{에틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디하이드로겐 포스페이트(본원에서 AZD1152로 호칭함)와 같은 약학 화합물의 제조에서 유용한 신규한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 특정한 오로라 키나아제 억제제의 포스페이트 프로드럭 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법에서 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
암(및 다른 과증식성 질환)은 세포 증식의 정상적 조절이 손실될 때 일어나는 제어되지 않는 세포 증식으로 특징지어진다. 이러한 손실은 종종 세포의 분화를 이의 세포 주기를 통해 제어하는 세포 경로에 대한 유전적 손상의 결과인 것으로 보인다.
진핵세포에서, 단백질 포스포릴화의 순서화된 캐스케이드는 그 세포 주기를 제어하는 것으로 생각된다. 이러한 캐스케이드에서 중요한 기능을 하는 몇몇 부류 의 단백질 키나아제가 동정되었다. 이러한 많은 키나아제의 활성은 정상 조직과 비교할 때 인간 종양에서 증가한다. 이는 (예를 들면, 유전자 증폭의 결과로서) 단백질의 발현 수준의 증가에 의해, 또는 공동작용자(co-activator) 또는 억제 단백질의 발현에서의 변화에 의해 일어날 수 있다.
이러한 세포 주기 조절자 중에서 첫번째로 동정되고, 가장 널리 연구된 것은 사이클린 의존성 키나아제(또는 CDK)이다. 보다 최근에, CDK 부류와 구조적으로 구별되는 단백질 키나아제가 동정되었고 그 단백질 키나아제는 세포 주기를 조절하는데 중요한 기능을 하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 키나아제는 종양형성에서 중요한 것으로 보이고 드로소필라(Drosophila) 오로라 및 에스.세레비시아(S.cerevisiae) Ip11 단백질의 인간 동족체를 포함한다. (각각 오로라2, 오로라1 및 오로라3으로도 공지된) 이러한 유전자 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C의 3가지의 인간 동족체는 세포 주기 조절된 세린-트레오닌 단백질 키나아제를 암호화한다(문헌[Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54]에 요약됨). 그 동족체는 G2 및 유사분열을 통해 발현 및 키나아제 활성의 피크를 보여준다. 몇몇 관찰은 인간 오로라 단백질이 암과 연루됨을 나타낸다. 오로라 A 유전자는 유방 종양 및 대장 종양 둘 다를 비롯한 인간 종양에서 흔히 증폭되는 영역인, 염색체 20q13 위에 위치한다. 오로라 A DNA가 증폭되고 mRNA가 원발성 인간 결장직장 암의 50% 초과로 과발현되므로, 오로라 A는 이러한 증폭산물의 주요 표적 유전자일 수 있다. 이러한 종양에서, 오로라 A 단백질 수준은 인접한 정상 조직과 비교하여 크게 상승하는 것으로 보인다. 또한, 인간 오로라 A에 의한 설치류 섬유아세포의 형 질감염(transfection)은 형질전환을 야기하는데, 이는 연한 한천에서 성장시키고 누드 마우스에서 종양을 형성하는 능력을 부여한다[Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065]. 다른 논문[Zhou et al., 1998, Nature Genetic. 20(2): 189-93]은 오로라 A의 인공적 과발현이, 암 발생에서 알려진 사건인, 이수성체(aneuploidy)의 증가 및 중심체 수의 증가를 야기한다는 것을 보여준다.
또한, 정상 세포와 비교할 때 종양 세포에서 오로라 B[Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2): 65-74] 및 오로라 C[Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40]의 발현도 증가하는 것으로 나타났다. 오로라 B는 암 세포에서 과발현되고 증가된 수준의 오로라 B는 결장직장 암의 진전된 단계와 연관되는 것으로 나타났다[Katayama et al (1999) J. Natl. Cancer Inst. 91: 1160]. 추가로, 어느 한 보고서는 오로라 B의 과발현이 세린 10에서 히스톤 H3의 증가된 포스포릴화를 통해 이수성체를 유도하고 세포 과발현 오로라 B가 전이를 발생시키는 보다 공격적인 종양을 형성한다는 것을 제시한다[Ota, T. et al, 2002, Cancer Res. 62: 5168-5177]. 오로라 B는 적어도 3가지의 다른 패신저(passenger) 단백질인, 서바이빈(survivin), INCENP 및 보레알린(borealin)과의 안정한 착물로 존재하는 염색체 패신저 단백질이다[Carmena M. et al. 2003, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4: 842-854]. 또한, 서바이빈은 암에서 상향 조절되고 BIR(Baculovirus Inhibitor of apoptosis protein (IAP) Repeat) 도메인을 포함하고, 따라서 세포사멸 및/또는 유사분열 대변동으로부터 종양 세포를 보호하는 기능을 할 수 있다.
오로라 C와 관련하여, 이의 발현은 고환으로 제한되는 것으로 생각되지만, 다양한 암 세포주에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다[Katayama H et al, 2003, Cancer and Metastasis Reviews 22:451-464].
중요하게는, 또한 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 치료에 의한 오로라 A 발현 및 기능의 붕괴(WO 제97/22702호 및 WO 제99/37788호)는 이러한 종양 세포주에서 세포 주기 정지를 유도하고 항증식성 효과를 발휘하는 것으로 증명되었다. 추가로, 오로라 A 및 오로라 B의 소분자 억제제는, siRNA 치료에 의해 오로라 B 발현만을 선택적으로 붕괴시키면서[Ditchfield et al. 2003, Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280], 인간 종양 세포에서 항증식성 효과를 갖는 것으로 증명되었다[Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer Research annual meeting]. 이는 오로라 A 및/또는 오로라 B의 기능의 억제가 인간 종양 및 다른 과증식성 질환의 치료에서 유용할 수 있는 항증식성 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 질환에 대한 치료학적 접근법으로서 오로라 키나아제의 억제는 세포 주기의 상류에 있는 신호전달 경로(예를 들면, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 다른 수용체에 의해 활성화된 것)를 표적화하는데 상당한 이점을 가질 수 있다. 세포 주기가 궁극적으로 이러한 다양한 신호전달 사건 모두의 하류에 있으므로, 오로라 키나아제의 억제와 같은 세포 주기 유도된 치료법은 모든 증식성 종양 세포에 걸쳐 활성이 있는 것으로 예상되는 반면, 특이적 신호전달 분자(예를 들면, EGFR)에서 유도된 접근법은 이러한 수용체를 발현하는 종양 세포의 일부분에서만 활성이 있는 것 으로 예상된다. 또한, 하나의 성분의 억제가 또 다른 성분에 의해 상쇄될 수 있다는 것을 의미하는 상당한 "누화(cross talk)"도 이러한 신호전달 경로들 사이에 존재하는 것으로 생각된다.
오로라 키나아제 억제제는 국제 특허 출원 WO 제03/55491호 및 WO 제2004/058781호에 기재되어 있고, 특히 WO 제2004/058781호는 본원에서 AZD1152로 호칭되는 하기 구조 화학식 IA를 갖는 화합물을 개시하고 있다:
Figure 112008083362127-pct00001
AZD1152
AZD1152는 본원에서 AZD1152 HQPA로 호칭되는 하기 구조 화학식 IVA를 갖는 활성 잔기로 (인간 혈장에서) 급속히 그리고 완전히 전환되는 프로드럭이다:
Figure 112008083362127-pct00002
AZD1152 HQPA
AZD1152 HQPA는 오로라 A, B-INCENP 및 C-INCENP에 대해 강력한 활성을 갖는 오로라 키나아제의 ATP-경쟁적 및 가역적 억제제이다[Ki는 각각 1369±419.2 nM, 0.359±0.386 nM 및 17.03±12.2 nM이다). AZD1152는 인간 결장직장(SW620, HCT116, Colo205) 및 폐(A549, Calu-6) 종양 이종이식의 패널에서의 종양 성장을 통계학적 유의 수준으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
WO 제2004/058781호는 AZD115와 유사한 형태의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 공정 경로를 개시하고 있다. 또한, WO 제2004/058781호는 AZD1152를 제조하기 위한 공정 경로도 개시하고 있다. 이러한 공정의 요약은 반응식 1에 도시되어 있다.
본 발명은 AZD1152 및 유사한 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 AZD1152 HQPA로부터 AZD1152의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로 AZD1152와 관련되는 이러한 방법의 개요는 반응식 2에 도시되어 있다. 이러한 방법은 그 방법이 하기 화학식 IIA의 신규한 중간체를 포함한다는 점에서 이미 개시된 방법과 다르다:
Figure 112008083362127-pct00003
본 발명자들은 이러한 중간체를 용이하게 분리할 수 있고 놀랍게도 이미 개시된 하기 화학식 IIIA의 중간체보다 분리하기 더 쉽다는 것을 발견하였다.
Figure 112008083362127-pct00004
결과적으로, 본 발명의 방법은 불순물이 더 적고 수율이 개선된 AZD1152와 같은 화합물의 제조를 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II의 중간체 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 III의 화합물의 용액의 pH를 -10℃ 내지 40℃의 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112008083362127-pct00005
Figure 112008083362127-pct00006
상기 화학식 II 중,
A는 질소 원자를 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 추가 질소 원자를 임의로 포함하는 5원 헤테로아릴이고;
X는 -NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 -OP(O)(OH)(OR)로 치환되고 1개 또는 2개의 C1-4알콕시기로 임의로 추가로 치환된 C1-6알킬이며;
R2는 수소이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2임)로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이고; 또는
R1과 R2는, 이들이 연결된 질소와 함께, -OP(O)(OH)(OR) 및 C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 -OP(O)(OH)(OR)로 치환됨)로부터 선택된 기로 치환되고, 1개, 2개 또는 3개의 C1-4알킬기로 임의로 추가로 치환되고, 포화, 불포화 또는 부분 포화일 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성하며;
R3은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬로부터 선택된 기이고;
R4는 수소이거나 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬로부터 선택된 기이고, 여기서 그 기는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 에티닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R은 산 불안정(liable) 보호 기, 예를 들면, tert-부틸, 트리틸, p-메톡시페닐, 벤질 또는 페닐이며;
상기 화학식 III 중,
A, X, m, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 II에 정의한 바와 같으며;
R1'는 -OP(O)(OR)2로 치환되고 1개 또는 2개의 C1-4알콕시기로 임의로 추가로 치환된 C1-6알킬이고;
R2'는 수소이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2임)로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R2'는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이며; 또는
R1'과 R2'는, 이들이 연결된 질소와 함께, -OP(O)(OR)2 및 C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 -OP(O)(OR)2로 치환됨)로부터 선택된 기로 치환되고, 1개, 2개 또는 3개 의 C1-4알킬기로 임의로 추가로 치환되고, 포화, 불포화 또는 부분 포화일 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성하고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이다.
적합하게는, R은 tert-부틸이다.
적합하게는, pH는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다. 보다 적합하게는, pH는 주위 온도, 예를 들면, 대략 20℃에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다.
화학식 III의 화합물의 용액을 형성하는 적합한 용매는 일반적으로 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IIA의 중간체 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IIIA의 화합물의 용액의 pH를 -10℃의 온도 내지 주위 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 IIA
Figure 112008083362127-pct00007
화학식 IIIA
Figure 112008083362127-pct00008
상기 식 중,
R은 산 불안정 보호 기, 예를 들면, tert-부틸, 트리틸, p-메톡시페닐, 벤질 또는 페닐이다.
적합하게는, R은 tert-부틸이다.
적합하게는, pH는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다. 보다 적합하게는, pH는 주위 온도, 예를 들면, 대략 20℃에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다.
화학식 IIIA의 화합물의 용액을 형성하는 적합한 용매는 일반적으로 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 설명된 바와 같은 화학식 II의 화합물로부터 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
적합한 산을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 용액에 첨가하는 단계(1);
pH를 pH 4.5 내지 5.5의 범위로 조정하는 단계(2); 및
이후, 필요하거나 또는 원하는 경우,
하기 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계(3)
를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112008083362127-pct00009
상기 식 중,
A는 질소 원자를 포함하고 1개, 2개 또는 3개의 추가 질소 원자를 임의로 포함하는 5원 헤테로아릴이고;
X는 -NH- 또는 -N(C1-4알킬)-이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 -OP(O)(OH)2로 치환되고 1개 또는 2개의 C1-4알콕시기로 임의로 추가로 치환된 C1-6알킬이며;
R2는 수소이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR8(여기서, p는 0, 1 또는 2임)로 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이고; 또는
R1과 R2는, 이들이 연결된 질소와 함께, -OP(O)(OH)2 및 C1-4알킬(여기서, C1-4알킬은 -OP(O)(OH)2로 치환됨)로부터 선택된 기로 치환되고, 1개, 2개 또는 3개의 C1-4알킬기로 임의로 추가로 치환되고, 포화, 불포화 또는 부분 포화일 수 있는 5원 내지 7원 환을 형성하며;
R3은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬로부터 선택된 기이고;
R4는 수소이거나 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬로부터 선택된 기이고, 여기서 그 기는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 및 에티닐로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알킬C1-4알킬로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되며;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이다.
화학식 II의 화합물의 용액을 형성하는 적합한 용매는 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
적합하게는, 단계(1)에서 사용된 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호 기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 갖는 임의의 다른 산으로부터 선택한다.
적합하게는, 단계(2)에서, pH는 적절한 염기의 첨가로 pH 4.5 내지 5.5 범위 내로 조정한다. 이러한 염기는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물로부터 선택할 수 있다.
적합하게는, 단계(2)는 반응 혼합물이 용액으로 머무르는 온도, 예를 들면, 15℃ 내지 60℃에서 수행한다.
단계(2)에 대한 적절한 용매는 테트라하이드로푸란(THF)과 물의 혼합물, 바람직하게는 동일 부피의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 이러한 양태의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 AZD1152의 제조 방법으로서,
적합한 산을 하기 화학식 IA의 화합물의 용액에 첨가하는 단계(1);
수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하는 단계(2); 그리고
이어서 임의로 AZD1152의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계(3)
를 포함하는 방법을 포함한다:
화학식 IA
Figure 112008083362127-pct00010
화학식 IIA
Figure 112008083362127-pct00011
상기 식 중,
R은 tert-부틸이다.
화학식 IIA의 화합물의 용액을 형성하는 적합한 용매는 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼 합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
적합하게는, 단계(1)에서 사용된 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호 기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 갖는 임의의 다른 산으로부터 선택한다.
적합하게는, 단계(2)에서, pH는 적절한 염기의 첨가로 pH 4.5 내지 5.5 범위 내로 조정한다. 이러한 염기는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물로부터 선택할 수 있다.
적합하게는, 단계(2)는 반응 혼합물이 용액으로 머무르는 온도, 예를 들면, 15℃ 내지 60℃에서, 특히 실온에서 수행한다.
단계(2)에 대한 적절한 용매는 테트라하이드로푸란(THF)과 물의 혼합물, 바람직하게는 동일 부피의 혼합물일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규한 중간체이고 본 발명의 추가 특징을 구성한다. 또한, 화학식 IIA의 화합물은 신규한 중간체이고 본 발명의 훨씬 또 다른 특징을 구성한다.
본 발명의 추가 양태는 하기 화학식 IIIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 AZD1152의 제조 방법으로서,
하기 화학식 IIIA의 화합물(여기서, R은 상기 화학식 IIA와 관련하여 정의한 바와 같음)의 용액의 pH를 -10℃의 온도 내지 주위 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하여 하기 화학식 IIA의 화합물을 형성하는 단계(i);
적합한 산을 하기 화학식 IIA의 화합물의 용액에 첨가하는 단계(ii);
수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하여 하기 화학식 IA의 AZD1152를 형성하는 단계(iii); 및
이어서 임의로 AZD1152의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계(iv)
를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 IA
Figure 112008083362127-pct00012
화학식 IIIA
Figure 112008083362127-pct00013
화학식 IIA
Figure 112008083362127-pct00014
상기 단계(i)의 경우:
적합하게는, R은 tert-부틸이다.
적합하게는, pH는 10℃ 내지 25℃의 온도에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다. 보다 적합하게는, pH는 주위 온도, 예를 들면, 대략 20℃에서 pH 5 내지 6.5 범위의 pH로 조정한다.
화학식 IIIA의 화합물의 용액을 형성하는 적합한 용매는 일반적으로 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
상기 단계(ii)의 경우:
화학식 II의 화합물의 용액을 형성하는 사용되는 적합한 용매는 이극성 비양자성 액체, 예를 들면, 디메틸아세트아미드(DMA) 및 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 그 용매는 물을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
적합하게는, 단계(ii)에서 사용된 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호 기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 갖는 임의의 다른 산으로부터 선택한다.
상기 단계(iii)의 경우:
pH는 적절한 염기의 첨가로 pH 4.5 내지 5.5 범위 내로 조정한다. 이러한 염기는 알칼리 금속, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물로부터 선택할 수 있다.
적합하게는, 단계(iii)는 반응 혼합물이 용액으로 머무르는 온도, 예를 들면, 15℃ 내지 60℃에서, 특히 실온에서 수행한다.
단계(iii)에 대한 적절한 용매는 테트라하이드로푸란(THF)과 물의 혼합물, 바람직하게는 동일 부피의 혼합물일 수 있다.
본 발명 내에서, 본원에 기재된 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 이의 정의에서 임의의 이러한 광학적 활성 또는 라세미체 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 광학적 활성 형태의 합성은 당해 분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예를 들면, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미체 형태의 분할에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 표준 실험실 기술을 사용하여 평가할 수 있다.
본 발명 내에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있고 본 명세서 내에 도시된 화학식은 가능한 호변이성체 형태들 중 오직 하나를 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 임의의 호변이성체 형태를 포함하고 화학식 도면에서 사용된 임의의 하나의 호변이성체 형태만으로 제한되지 않는 것으로 이해 된다.
또한, 본원에 기재된 특정 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라, 비용매화 형태, 예를 들면, 수화 형태 등으로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명은 이러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 본원에 정의된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에서 사용되는 염은 약학적으로 허용가능한 염이지만, 화학식 I의 화합물의 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 다른 염을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염은 푸마레이트, 메탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 시트레이트, 에탄디설포네이트 및 말레에이트염 및 인산 및 황산으로 형성되는 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 염은 염기 염이고, 그 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민과 같은 유기 아민 염, 또는 리신과 같은 아미노 산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서, 일반적인 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄 알킬기 둘 다를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 각 알킬기에 대한 언급은 직쇄형에만 한정되고 "tert-부틸"과 같은 각 측쇄 알킬기에 대한 언급은 측쇄형에만 한정된다. 유사한 협약이, 예를 들면, "알케닐" 및 "알키닐"과 같은 다른 일반적인 용어에 적용된다.
"사이클로알킬"은 모노사이클릭 포화 알킬 환이고, "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이다.
달리 언급되지 않은 한, "헤테로아릴"은 5개 내지 10개의 환 원자(이들 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 환 질소 또는 황은 산화될 수 있음)를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 환이다.
임의의 치환기가 "1개 또는 2개의" 또는 "1개, 2개, 또는 3개의" 기 또는 치환기로부터 선택되는 경우, 이러한 정의는 언급된 기들 중 하나로부터 선택된 모든 치환기(즉, 모든 치환기는 동일함) 또는 언급된 기들 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기(즉, 치환기는 동일하지 않음)를 포함한다는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/Name version 6.6 또는 ACD Name Batch version 6.0)의 도움으로 명칭된다.
임의의 R 기(R 및 R1 내지 R8) 또는 이러한 기에 대해 임의의 일부 또는 치환기에 대해 적합한 예는:
C1-4알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프
로필 및 tert-부틸이고;
C1-6알킬의 경우: C1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및
헥실이고;
C2-4알케닐의 경우: 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이고;
C2-6알케닐의 경우: C2-4알케닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸
부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜
테닐 및 4-헥세닐이고;
C2-4알키닐의 경우: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 3-부티닐
이고;
C2-6알키닐의 경우: C2-4알키닐, 2-펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-인
일이고;
C3-6사이클로알킬의 경우: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이
클로펜틸 및 사이클로헥실이고;
C3-6사이클로알킬C1-4알킬의 경우: 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필
에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜
틸메틸 및 사이클로헥실메틸이고;
아릴의 경우: 페닐 및 나프틸이고;
아릴C1-4알킬의 경우: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸이고;
할로의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고;
C1-4알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시이고;
C1-6알콕시의 경우: C1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시
이고;
헤테로아릴의 경우: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디
닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리
아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라지닐, 바람
직하게는 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 피리
미디닐이고;
헤테로아릴C1-4알킬의 경우: 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐
에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐
부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴
부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아
졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸이다.
본 명세서에 사용된 용어에 대해 제공된 실시예는 제한되지 않는다는 것에 유의해야 한다.
본 발명은 비제한적인 실시예, 데이타 및 도면에 의해 본원에 예시되어 있고, 여기서 달리 언급되지 않는 한,
(i) 수율은 오직 예시용으로만 제공되고 반드시 수득가능한 최대치가 아니다;
(ii) 생성물을 시딩에 사용하는 경우, 그 생성물은 선행 공지된 공정, 예를 들면, WO 제2004/058781호에 기재된 공정에 의해 수득할 수 있다;
(iii) 본원에 기재된 바대로 제조된 화합물의 동정은 일반적으로 표준물(TMS = 0.00 ppm)로 첨가된 테트라메틸실란(TMS), 용해도를 돕기 위한 트리플루오로아세트산 및 말레산과 같은 내부 표준물로 6-중수소 치환된(hexadeuterated) 디메틸설폭사이드 중에서 400 MHz에서 1H NMR로 확인한다.
본원에 기재된 바대로, AZD1152 및 AZD1152 HQPA는 WO 제2004/058781호에 개시되어 있다. AZD1152, AZD1152 HQPA 및 상기 화합물에 대한 모든 중간체와 관련하여 WO 제2004/058781호에 제공된 자세한 공정은 참조로 본원에 이의 전문으로 인용된다.
7-(3-하이드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제법
2-아미노-4-플루오로벤조산 및 1,3-프로판디올을 함께 교반하고 120℃로 가열하였다. 포름아미딘 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하여 7-플루오로퀴나졸린-4-온을 얻었다. 이어서, 1,3-프로판디올 중의 수산화칼륨 용액을 2 시간 50 분에 걸쳐 혼합물에 첨가한 후, 그 혼합물을 15℃로 냉각시켰다. 이후에, 혼합물을 5 시간 동안 125℃로 가열한 다음, 75℃로 냉각시켰다. pH 4.5가 성취될 때까지, 묽은 염산(약 6%w/w)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 6 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고 일정 추가 시간 동안 그 온도에서 유지시킨 다음, 미정제 생성물을 원심분리에 의해 분리시켰다. 미정제 물질을 물로 세척하고 진공 하에 건조시킨 다음, 온화한 환류에서 메탄올 중에 용해시키고 감압하에 42℃의 온도에서 부분 농축시켰다. 이어서, 그 용액을 3 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고 수득된 생성물을 여과로 분리한 다음, 진공하에 건조시켰다. 7-(3-하이드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온을 73% 수율로 회수하였다.
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린의 제법
7-(3-하이드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온, 톨루엔 및 N,N-디이소프로필-포름아미드(DIPF)를 함께 혼합하고 76℃로 가열한 다음, 티오닐 클로라이드를 1 시간에 걸쳐 76℃에서 첨가하였다. 이어서, 추가의 티오닐 클로라이드를 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 이후에 온도를 76℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 11 시간 동안 환류시켜 투명한 용액을 만들고, 그 용액을 38℃로 냉각시키고 진공 증류 처리하여 톨루엔 및 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 톨루엔을 첨가하고 용액을 여과 조제(셀라이트 또는 하보라이트 및 활성탄)로 투명하게 하면서 35℃에서 유지시켰다. 수득된 용액을 부분 농축시킨 다음, 헵탄을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시키고 23 시간 동안 교반하였다. 형성된 담갈색의 현탁액을 여과로 분리하고, 차가운 헵탄으로 세척한 후, 진공하에 30℃에서 건조시켜 4-클로로-7-(3-클로로프 로폭시)퀴나졸린(63.6%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+.
(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산의 제법
4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 N-메틸피롤리디논(NMP) 중의 (3-아미노-1H-피라졸-5-일)아세트산 용액 1 몰 당량에 첨가한 후, 12 시간 동안 정치시켰다. 시딩의 존재 및 부재하에 및 반용매(anti-solvent)로서 아세토니트릴 첨가의 존재 및 부재하에 생성물의 결정화가 관찰되었다. 수득된 고형분을 여과로 분리하고, N-메틸피롤리디논 및 아세토니트릴로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 1 몰 당량의 NMP를 함유하는 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 하이드로클로라이드를 회백색의 고형분으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.92 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.45 (pr of d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.3 (t), 2.7 (s), 2.27 (m, 2H), 2.18 (t), 1.9 (m):
MS (+ve ESI): 362.1015 (M+H)+.
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3- 플루오로페닐)아세트아미드의 제법
N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 중의 (3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)아세트산 하이드로클로라이드 현탁액에, 15 내지 25℃(이상적으로 15℃)의 온도를 유지시키면서 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가한 후, 그 온도를 또한 유지시키면서 N-메틸모르폴린을 첨가하였다. 3-플루오로아닐린(이상적으로 10 내지 15 몰 당량인 과량으로)을 온도가 25℃보다 낮게 유지되게 하는 속도로 첨가하였다. 한편, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl.HCl)를 수 중에 용해시켜 약 42% w/v의 용액(존재하는 물의 양은 공정에서 나중의 결정화의 결과에 중요함)을 얻었다. 이 용액을 반응이 20 내지 25℃에서 유지되도록 제어 방식으로 8 시간에 걸쳐 슬러리에 첨가하였다; 이어서, 혼합물을 바람직한 형태의 생성물(이상적으로 기대 수율의 약 1%의 양)의 결정으로 시딩하였다. 그 온도(이상적으로 20 내지 25℃)를 유지시키면서 혼합물을 약 16 시간 동안 교반한 후, 반용매 아세토니트릴에 이어서, 물을 온도가 20 내지 25℃에서 유지되도록 제어 방식으로 첨가한 후, 약 21 시간 동안 추가로 교반하였다; 이로써 생성물의 회수 및 형태가 최적화되었다. 물질을 여과로 분리하고 케이크를 N,N-디메틸아세트아미드:물:아세토니트릴(5:3:2의 부피비)의 혼합물, 아세토니트릴로 세척한 후, (진공하에 또는 질소 스트림하에) 건조시켜 DMA를 일부 함유하는 2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로 페닐)아세트아미드를 약 76 내지 78% 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6; 잔류 DMA 함유): 10.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.59 (pr of m, 1H), 7.46 (pr of d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.85 (t, 4H), 2.95 (s), 2.83 (s), 2.56 (s), 2.25 (m, 2H), 1.95 (s):
MS (+ve ESI): 455 (M+H)+.
2-{3-[(7-{3-[에틸(2-하이드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(AZD1152 HQPA)의 제법
2-(3-{[7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1H-피라졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 및 2-(에틸아미노)에탄올(이상적으로 12 몰 당량)을 불활성 대기(예를 들면, 질소에 의해 제공됨)하에 N,N-디메틸아세트아미드에 첨가하고 혼합물을 교반하면서 90℃로 가열하였다. 12 내지 16 시간(이상적으로 12 시간) 후, 반응물을 약 85℃로 다시 냉각시키고 물을 온도가 80 내지 85℃에서 유지되도록 제어 방식으로 첨가하였다. 뱃치를 80℃로 조정하고 바람직한 형태의 생성물(이상적으로 예상 수율의 약 1%의 양)의 결정으로 시딩하였다. 혼합물을 우수한 여과 속도를 제공하기에 충분한 크기의, 필요한 형태를 갖는 생성물을 결정화하도록 조심스러운 제어 방식으로 20℃로 약 20 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 이어서, 생성물을 여과시키고 물/N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물 및 아세토니트릴로 세척하고 적합하게는 탈증류하여 수화 형태의 생성물을 얻었다. 이후에, 케이크를 현장에서 일정 기간(이상적으로 2 시간) 동안 따뜻한 아세토니트릴(이상적으로 40℃의 온도에서)로 슬러리화한 후, 여과시키고, 더 많은 아세토니트릴로 세척한 후, (진공하에 또는 질소 스트림하에) 건조시켜 거의 무수인 2-{3-[(7-{3-[에틸(2-하이드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 회백색의 고형분으로서 85 내지 90% 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.55 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.63 (pr of m, 1H), 7.47 (pr of d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.25 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 508.4 (M+H)+.
모노(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트[AZD1152 t-Bu P(5)에스테르]의 제법
2-{3-[(7-{3-[에틸(2-하이드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 및 피리딘 하이드로클로라이드를 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 혼합하고 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 이어서, 그 온도를 유지시키면서 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미디트(1.5 내지 2.1 몰 당량)를 첨가하였다. 온도를 주위 온도 이하로 유지시키면서 반응 혼합물을 현장에서 30% w/w 과산화수소(약 4.2 몰 당량)로 처리하였다. 온도를 40℃ 이하로 유 지시키면서 (10% w/v 수용액으로서) 나트륨 메타비설파이트를 첨가하여 잔류 과산화수소를 분해하였다. 이어서, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트의 수득된 용액을 40℃로 가열하고 수산화나트륨 용액(2M)을 첨가하여 pH 5 내지 6.5로 조정하였다. 시딩하면서 온도 및 pH를 약 90 분 동안 유지시켰다. 이어서, 물을 넣고 pH를 pH 8 내지 9의 범위 내로 추가로 조정하여 회수를 최적화하였다. 따뜻한 반응 혼합물을 직접 여과시켜 모노-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트를 얻고, 이를 N,N-디메틸아세트아미드/물과 물의 혼합물로 세척하고 마지막으로 (진공하에 또는 적합한 불활성 가스 스트림하에) 건조시켜 모노(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트를 회백색의 고형분으로서 86 내지 93%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.48 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (pr of m, 1H), 7.48 (pr of d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H):
MS (+ve ESI): (M+H)+ 644.2761 분획(부틸이 적음) 588.2147.
모노(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}- 1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트[AZD1152 t-Bu P(5)에스테르]의 제법
N,N-디메틸아세트아미드 중의 피리딘 하이드로클로라이드 슬러리에, 온도를 -20 내지 -10℃(이상적으로 -15℃)에서 유지시키면서 N,N-디메틸아세트아미드 중의 2-{3-[(7-{3-[에틸(2-하이드록시에틸)아미노]프로폭시}-퀴나졸린-4-일)아미노]-1H-피라졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 및 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미디트(이상적으로 1 몰 당량) 용액을 장기간(이상적으로 3 시간)에 걸쳐 넣었다. 이어서, 온도를 또한 -20 내지 -10℃(이상적으로 -15℃)에서 유지시키면서 1 시간 동안 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미디트(이상적으로 0.5 몰 당량)를 추가로 첨가하였다.
온도를 -10℃ 이하(이상적으로 -12 내지 -8℃)로 유지시키면서 반응 혼합물을 현장에서 30% w/w 과산화수소(약 4.2 몰 당량)로 처리하고 이 온도에서 일정 시간(이상적으로 16 시간) 동안 유지시켰다. 온도를 40℃ 이하로 유지시키면서 (10% w/v 수용액으로)나트륨 메타비설파이트를 첨가하여 잔류 과산화수소를 분해하였다.
이어서, 디-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트의 수득된 용액을 40℃로 가열하고 수산화나트륨 용액(이상적으로 2M)을 첨가하여 적합하게는 결정질 물질로 시딩하면서 pH 5.5 내지 6.5(이상적으로 pH 6)로 조정하였다. 온도를 유지시키고 적어도 2 시간 동안 과량의 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 5 내지 6의 범위를 유지시켰다. 이어서, 물을 넣고 회수를 최적화하도 록 16 시간 동안 온도(이상적으로 40℃이지만, 35 내지 45℃의 범위임)를 유지시켜면서 pH를 pH 8 내지 9의 범위(이상적으로 pH 8.8) 내로 추가로 조정하였다. 따뜻한 반응 혼합물을 직접 여과시켜 모노-tert-부틸 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트를 얻고, 이를 물로 수회 세척하고 마지막으로 (진공하에 또는 적합한 불활성 가스 스트림하에) 건조시켜 모노(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트를 회백색의 고형분으로서 86 내지 93% 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.48 (s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (pr of m, 1H), 7.48 (pr of d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 3H):
MS (+ve ESI): (M+H)+ 644.2761 분획(부틸이 적음) 588.2147.
2-{에틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디하이드로겐 포스페이트(AZD1152)의 제법
모노(tert-부틸) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]-퀴나졸린-7-일}옥시)프로필](에틸)아미노]에틸 포스페이트 를 물/테트라하이드로푸란(THF)의 혼합물 중에 현탁시키고 과량의 1.5 내지 3.0 몰 당량의 염산(이상적으로 2M의 농도 및 1.5 몰 당량 함유)으로 처리하였다. 혼합물을 55 내지 65℃(이상적으로 60℃)로 가열하고 60℃에서 약 1 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 뜨거운 용액을 수산화나트륨(바람직하게는 2M의 농도 및 1.7 몰 당량 함유)을 사용하여 염기성화시켜 pH 5.0 내지 5.5 범위 내의 pH를 얻은 후, 55 내지 65℃(이상적으로 60℃)에서 바람직한 형태의 생성물(이상적으로 기대 수율의 약 0.05% w/w의 양)의 결정으로 시딩하였다. 혼합물을 이 온도에서 적어도 1 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 슬러리를 약 12 시간에 걸쳐 제어 방식으로 교반하고 냉각시킨 다음, 적어도 4 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이어서 생성물을 여과로 분리시켰다. 필터 케이크를 물에 이어서, THF로 연속하여 세척하고 진공하에 또는 흡습 절차를 사용하여 건조시키고, 이로써 수증기로 축축해진 불활성 가스를 일정한 중량이 수득될 때까지 고체를 통해 통과시켰다. 진공하에 건조시킨 후, 고형분인 2-{에틸[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)아미노]퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 디하이드로겐 포스페이트를 주위 조건하에 일정한 중량으로 평형시켜 수화 형태를 담황색의 침상형의 물질로서 얻었다. 생성물을 약 81% 수율로 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6):
MS (+ve ESI): 587.8 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO d6): 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 588 (M+H)+.
C26H31FN7O6P + 3.0 H2O는 C, 48.7%; H, 5.8%; N, 15.3%를 필요로 함; 측정치 C, 48.8%; H, 5.35%; N, 15.15%.
Figure 112008083362127-pct00015
Figure 112008083362127-pct00016

Claims (7)

  1. 하기 화학식 IIA의 중간체 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 IIIA의 화합물의 용액의 pH를 -10℃의 온도 내지 주위 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IIA
    Figure 112013119182213-pct00017
    화학식 IIIA
    Figure 112013119182213-pct00018
    상기 식 중,
    R은 tert-부틸, 트리틸, p-메톡시페닐, 벤질 또는 페닐로부터 선택된 산 불안정 보호 기이다.
  2. 하기 화학식 IIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 제조 방법으로서,
    (1) 하기 화학식 IIA의 화합물의 용액에 적합한 산을 첨가하는 단계로서, 여기서 적합한 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 지닌 임의의 다른 산으로부터 선택되는 것인 단계; 및
    (2) 수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112013119182213-pct00019
    화학식 IIA
    Figure 112013119182213-pct00020
    상기 식 중,
    R은 tert-부틸이다.
  3. 하기 화학식 IIIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 제조 방법으로서,
    (i) 하기 화학식 IIIA의 화합물(여기서, R은 tert-부틸임)의 용액의 pH를 -10℃의 온도 내지 주위 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하여 하기 화학식 IIA의 화합물을 형성하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 IIA의 화합물의 용액에 적합한 산을 첨가하는 단계로서, 여기서 적합한 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 지닌 임의의 다른 산으로부터 선택되는 것인 단계; 및
    (iii) 수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하여 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112013119182213-pct00021
    화학식 IIA
    Figure 112013119182213-pct00022
    화학식 IIIA
    Figure 112013119182213-pct00023
  4. 하기 화학식 IIA의 화합물:
    화학식 IIA
    Figure 112013119182213-pct00024
    상기 식 중에서,
    R은 tert-부틸, 트리틸, p-메톡시페닐, 벤질 또는 페닐로부터 선택된 산 불안정 보호 기이다.
  5. 하기 화학식 IIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    (1) 하기 화학식 IIA의 화합물의 용액에 적합한 산을 첨가하는 단계로서, 여기서 적합한 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 지닌 임의의 다른 산으로부터 선택되는 것인 단계;
    (2) 수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하는 단계; 및
    (3) 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112014058941714-pct00025
    화학식 IIA
    Figure 112014058941714-pct00026
    상기 식 중, R은 tert-부틸이다.
  6. 하기 화학식 IIIA의 화합물로부터 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    (i) 하기 화학식 IIIA의 화합물(여기서, R은 tert-부틸임)의 용액의 pH를 -10℃의 온도 내지 주위 온도에서 pH 5 내지 6.5로 조정하여 하기 화학식 IIA의 화합물을 형성하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 IIA의 화합물의 용액에 적합한 산을 첨가하는 단계로서, 여기서 적합한 산은 염산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 나트륨 비설페이트 또는 산 불안정 보호기의 제거를 촉진하기에 충분한 pKa를 지닌 임의의 다른 산으로부터 선택되는 것인 단계;
    (iii) 수득된 혼합물의 pH를 pH 4.5 내지 5.5로 조정하여 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)을 형성하는 단계; 및
    (iv) 하기 화학식 IA의 화합물(AZD 1152)의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112013119182213-pct00027
    화학식 IIA
    Figure 112013119182213-pct00028
    화학식 IIIA
    Figure 112013119182213-pct00029
  7. 삭제
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