BRPI0712787A2 - processo para preparar um composto, e, composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. A invenção refere-se a um novo processo, útil na preparação de compostos farmacêuticos, tais que o diidrogeno fosfato de 2-{etillj3-({4-[(5- {2-[(3 -fluorofenil) amino]-2-oxoetil } -1H- pirazol-3 -ii) amino] quinzolin-7-il}oxi)propil]amino}etila (AZD 1152) e os intermediários usados no mesmo.
Description
"PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO"
A invenção refere-se a um novo processo, útil na preparação de compostos farmacêuticos, tais que o diidrogeno fosfato de 2-{etil[3-({4- [(5-{2-[(3-fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] quinazolin- 7-il}oxi) propil]amino} etila (aqui referido como AZD 1152), que é um inibidor de aurora quinase, que é útil no tratamento de doenças proliferativas, tais que o câncer. De um modo particular, a invenção refere-se a um processo para a preparação de formas de pró-droga de fosfato de certos inibidores de aurora quinase. A invenção também se refere a novos intermediários para o uso no referido processo.
O câncer (e outras doenças hiperproliferativas) é caracterizado pela proliferação celular descontrolada, que ocorre quando a regulação normal da proliferação celular é perdida. Esta perda parece, muitas vezes, ser o resultado do dano genético a vias celulares que controlam um progresso da célula através de seu ciclo celular.
Em eucariotos, uma cascata ordenada de fosforilação de proteína é considerada como controlando o ciclocelular. Várias famílias de proteína quinases, que desempenham funções críticas nesta cascata, foram identificadas. A atividade de muitas destas quinases é aumentada em tumores humanos, quando comparados ao tecido normal. Isto pode ocorrer através ou de níveis aumentados de expressão de proteína (por exemplo, como um resultado da amplificação do gene), ou através de alterações na expressão de co- ativadores ou de proteínas inibitórias.
O primeiro identificado, e mais amplamente estudado destes reguladores do ciclo celular são as quinases dependentes de ciclina (ou CDKs). Mais recentemente, as proteínas quinases, que são estruturalmente distintas da família CDK, foram identificadas e consideradas como desempenhando funções críticas na regulação do ciclo celular. Estas quinases parecem também ser importantes na oncogênese e incluem os homólogos humanos das proteínas Drosophila aurora e S. cerevisiae Ipl 1. Os três homólogos humanos destes genes aurora -A, aurora -B e aurora -C (também conhecidos como aurora2, Aurorai e aurora 3, respectivamente, codificam as proteínas serina- treonina quinases reguladas pelo ciclo celular (sumariadas em Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11 (2): 49-54). Estes apresentam um pico de expressão e atividade de quinase através de G2 e mitose. Várias observações implicam o envolvimento de proteínas aurora humanas no câncer. O gene aurora A mapeia o cromossoma 20ql3, uma região que e freqüentemente amplificada em tumores humanos, que incluem tanto os tumores da mama e os tumores do cólon. Aurora A pode ser o principal gene alvo deste amplicon, pois o DNA de aurora - A é amplificado e o mRNA é expressado em mais do que 50% de cânceres colorretais humanos primários. Nestes tumores, os níveis de proteína aurora -A parecem estar grandemente elevados, comparados ao tecido normal adjacente. Em adição, a transfecção de fibroblastos de roedores com aurora- A humana conduz à transformação, conferindo a capacidade para o crescimento em ágar mole e a formação de tumores em camundongos nus (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17 (11): 3052 - 3065). Outros trabalhos (Zhou et al., 1998, Nature Genetics, 20 (2): 189-93) demonstraram que a super- expressão de aurora- A conduz a um aumento no número de centrossomas e a um aumento na aneuploidia, um evento conhecido no desenvolvimento de câncer.
Foi também demonstrado que existe um aumento na expressão de aurora- B (Adams et al., 2001, Chromsoma. 110 (2): 65 -74 e de aurora- C (kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemisry, 274 (11); 7334 - 40) em células de tumor quando comparadas a células normais. A Aurora - B é super- expressada em células e câncer e foi demonstrado que níveis aumentados de aurora- B podem estar correlacionados com estágios avançados de câncer colorretal (Katayama et al. (1999), J. Natl. Câncer Inst. 91: 1160). Além disso, um relatório sugere que a super- expressão de aurora B induz a aneuploidia através da fosforilação aumentada de histona H3 em serina 10 e que as células que super- expressam aurora - B formam tumores mais agressivos, que desenvolvem metástases (Ota, T. et al., 2002, Câncer Res., 62: 5168 - 5177). Aurora - B é uma proteína passageira de cromossoma, que existe em um complexo estável com pelo menos três outras proteínas passageiras, Survivin, INCENP e Borealin (Carmena M. et al. 2003, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 4: 842 - 854). A Survivin é também regulada para cima no câncer e contém um domínio BIR (Inibidor de Baculovirus de Repetição de proteína de apoptose (IAP) e pode, portanto, desempenhar uma função na proteção de células de tumor contra a apoptose e/ ou a catástrofe mitótica.
Com relação a aurora- C, a sua expressão é tida como estando restrita aos testículos, mas foi considerado como estando super- expressada em várias linhagens de câncer. (Katayama H. et al., 2003, Câncer and Metastasis Reviews, 22: 451-464).
De um modo importante, foi também demonstrado que a eliminação de expressão de aurora- A e da função através de tratamento de oligonucleotídeo anti- sentido de linhagens celulares de tumor humano (WO 97/ 22702 e WO 99/37788) conduz a uma interrupção do ciclo celular e exerce um efeito antiproliferativo nestas linhagens celulares de tumor. De um modo adicional, foi demonstrado que os inibidores de molécula pequena de aurora- A e de aurora -B possuem um efeito antiproliferativo em células de tumor humano (Keen et al., 2001, Pôster # 2455, American Association of Câncer Research Annual Meeting), como possui também a eliminação seletiva da expressão de aurora - B isoladamente através de tratamento de sRNA (Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology, 161 (2): 267 - 280). Isto indica que a inibição da função de aurora- A e/ ou de aurora -B terá um efeito antiproliferativo, que pode ser útil no tratamento de tumores humanos e de outras doenças hiperproliferativas. A inibição de aurora quinases como uma abordagem terapêutica a estas doenças pode apresentar vantagens significativas em relação as vias de sinalização alvo do ciclo celular (por exemplo, aquelas ativadas através de tirosina quinases do receptor do fator de crescimento, tais que o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou outros receptores). Como o ciclo celular está finalmente a jusante de todos estes diversos eventos de sinalização, as terapias celulares dirigidas ao ciclo celular, tais que a inibição de aurora quinases, seriam previstas como sendo ativas contra todas as células de tumor em proliferação, enquanto que as abordagens dirigidas a moléculas de sinalização específicas (por exemplo, EGFR) seriam previstas para que fossem ativas apenas no subconjunto de células de tumor que expressam aqueles receptores. Acredita-se também que exista uma " conversa cruzada" entre estas vias de sinalização, significando que a inibição de um componente pode ser compensada por outro.
Os inibidores de aurora quinases são descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 03/ 55491 e WO 2004/ 05871, e em particular a WO 2004/ 058781 expõe um composto que possui a fórmula estrutural que se segue, aqui referida como a AZD 1152:
<formula>formula see original document page 5</formula>
A AZD1152 é uma pró-droga, que é convertida de um modo rápido e completo (no plasma humano) para a porção ativa aqui referida como AZD1152 HQPA: <formula>formula see original document page 6</formula>
A AZDl 152 HQPA é um inibidor competitivo de ATP e inibidor reversível de aurora quinases, com atividade potente contra aurora A, B- INCENP e C- INCENP (Ki's 1369 ± 419, 2 nM, 0, 359 ± 0, 386 nM e 17,03 ±12,2 nM, respectivamente). O AZD 1152 é considerado como inibindo o crescimento de tumor em um painel de xenoenxertos de tumor humano colorretal (SW 620, HCTl16, Colo205) e de pulmão (A 549, Calu- 6), com significação estatística.
A WO 2004/ 058781 expõe uma via de processo geral para a preparação de compostos de um tipo similar a AZD 1152. Na WO 2004/ 058781 é também exposta uma via de processo para a preparação de AZD 1152. Um sumário deste processo é apresentado no esquema 1.
A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de AZD 1152 e de compostos similares. De um modo particular, a invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de AZD 1152 e de AZD 1152 HQPA. Um esboço deste processo, com referência especificamente a AZD 1152, é apresentado no esquema 2. Este processo difere do processo previamente exposto pelo fato de que ele inclui um novo intermediário da fórmula (IIA): <formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (IIA).
Verificou-se que este intermediário pode ser facilmente isolado e é surpreendentemente mais fácil de ser isolado do que o intermediário da fórmula (IIIA) previamente exposto:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (IILA).
Em conseqüência disto, o processo da invenção permite a preparação de compostos, tais que o AZD 1152, com menos impurezas e rendimentos aperfeiçoados.
Deste modo, a presente invenção provê um processo para a preparação de um composto intermediário da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (II).
em que A é heteroarila de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e, de modo opcional, contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio adicionais:
X é -NH- ou -N(alquila Cm)-;
m é O, 1, 2, ou 3;
R1 é alquila C,.6 substituído por -OP (O)(OH)OR) e 5 opcionalmente ainda substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi Cm;
R2 é hidrogênio ou alquila Ci_6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alcóxi Cm ou
o
-S(O)pR (em que ρ é O, 1 ou 2), ou R2 é um grupo selecionado a partir de alquenila C2.6, alquinila C2-6, cicloalquila C3_6 e cicloalquila C3. 10 6alquila Ci_4;
ou R1 e R2, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou parcialmente insaturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP(O)(OH) (OR) e alquila Cmj cujo alquila Cm é 15 substituído por -OP (O) (OH) (OR), e em que o anel é ainda opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquila Cm;
R3 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, alcóxi C\.e, alquila Ci.6;
R4 é hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de alquila 20 Ci .4, heteroarila, heteroaril- alquila C 1.4, arila e arilalquila Cm, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila e etinila;
R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3.6 e cicloalquila C3.6-alquila Cm; 25 R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de
hidrogênio, alquila C 1.4, cicloalquila C3.6 e alcóxi Cm;
O φ
R é hidrogênio ou alquila Cm;
em que R é um grupo de proteção instável, tal que terc-butila, tritila, p-metoxifenila, benzila ou fenila; cujo processo compreende o ajuste do pH de uma solução de um composto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula (III)
em que A, X, m, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos para a fórmula (II);
<formula>formula see original document page 9</formula>
R1' é alquila C1-C6 substituído por -OP (O)(OR)2 e opcionalmente ainda substituídos por 1 ou 2 grupos alcóxi C1-4;
R2' é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alcóxi ou - S(O)pR8 (em que ρ é O, 1 ou 2), ou R² é um grupo selecionado a partir de alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4;
ou R1' e R2', junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP (O) (OR)2 e alquila C1-4, cujo alquila C1-4 pode ser substituído por -OP (O) (OR)2, e em que o anel é ainda opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquila C1-4;
R8 é hidrogênio ou alquila C1-4;
em um pH de 5 a 6,5 e em uma temperatura de -10°C a 40°C.
De um modo adequado, R é terc-butila.
De um modo adequado, o pH é ajustado para um pH na faixa de pH de 5 a 6,5, em uma temperatura de entre 10°C e 25°C. De um modo mais adequado, o pH é ajustado para um pH na faixa de pH 5 a 6, 5, em temperatura ambiente, tal que aproximadamente de 20°C. Solventes adequados, com os quais formam uma solução de um composto da fórmula (III) incluem, de um modo geral, os líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP) ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções.
Uma modalidade deste aspecto da invenção provê um processo para a preparação de um composto intermediário da fórmula (IIA):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (IIA)
em que R é um grupo de proteção instável ácido, tal que terc- butila, tritila, p-metóxifenila, benzila ou fenila;
cujo processo compreende o ajuste do pH de uma solução de um composto da fórmula (IIIA):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (IIIA)
em que R é como definido em relação à fórmula (HA); em um pH de 5 a 6,5, em uma temperatura de -100 à temperatura ambiente.
De um modo adequado, R é terc-butila.
De um modo adequado, o pH é ajustado para um pH na faixa de pH de 5 a 6,5, em uma temperatura de entre 10°C e 25°C. De um modo mais adequado, o pH é ajustado a um pH na faixa do pH de 5 a 6,5, em temperatura ambiente, tal que aproximadamente de 20°C.
Solventes adequados, com os quais é formada uma solução de um composto da fórmula (IIIA) incluem, de um modo geral, líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP), ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções.
A invenção também provê um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula (I)
em que A é heteroarila com 5 membros, contendo um átomo de nitrogênio e, de modo opcional, contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio adicionais.
X é -NH- ou -N(alquila C-4)
m é 0, 1, 2 ou 3;
R1 é alquila Ch5 substituído por -OP (O)(OH)2 e opcionalmente adicionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi Cm;
R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alcóxi ou -S(O)pR8 (em que ρ é 0, 1 ou 2), ou R2 é um grupo selecionado a partir de alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4;
ou R1 e R2, junto com o nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP(O)(OH)2 e alquila C1-4, cujo alquila C1-4 é substituído por -OP (O)(OH)2, e em que o anel é opcionalmente adicionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquila C1-4;
R3 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, alcóxi C1-C6, alquila C1-4;
R4 é hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de alquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, arila e arilalquila C1-4, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila e etinila;
R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4;
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-6 e alcóxi C1-4;
R8 é hidrogênio ou alquila C1-4;
a partir de um composto da fórmula (II), conforme descrito neste, cujo processo compreende os estágios de:
1) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (II), como aqui definido;
2) ajustar o pH para dentro de uma faixa de pH de 4,5 a 5,5; e, depois disso, se necessário ou desejado,
3) converter o composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Solventes adequados, que formam uma solução de um composto da fórmula (II), incluem os líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP) ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções.
De um modo adequado, o ácido usado no estágio 1) é selecionado a partir do ácido clorídrico, ácido fiimárico, ácido trifluoroacético, ácido etanodissulfônico, ácido metanossulfônico, bissulfato de sódio ou qualquer outro ácido com um pKa suficiente para facilitar a remoção do grupos de proteção instável ácido.
De um modo adequado,no estágio 2），o pH é ajustado para dentro da faixa de pH de 4,5 a 5,5 através da adição de uma base apropriada. Uma tal base pode ser selecionada a partir de um hidróxido de um metal alcalino, tal que sódio, potássio ou lítio.
De um modo adequado, o estágio 2) é executado em uma temperatura, na qual a mistura da reação permanece uma solução, tal que entre 15°C e 60°C.
Um solvente apropriado para o estágio 2)pode ser uma mistura de tetraidrofurano (THF) e água, de um modo preferido em volumes iguais.
Uma modalidade deste aspecto da invenção provê um processo para a preparação de AZD 1152 (Fórmula (IA)):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula (IA) a partir de um composto da fórmula (IIA) <formula>formula see original document page 14</formula>
em que R é terc-butila;
cujo processo compreende os estágios de:
1) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (IIA);
e
2) ajustar o pH da mistura resultante a um pH de 4,5 a 5,5;
3) formar um sal farmaceuticamente aceitável de AZD 1152.
Solventes adequados, com os quais formar uma solução de um composto da fórmula (IIA) incluem os líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP) ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções.
De um modo adequado, o ácido usado no estágio 1) é selecionado a partir do ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido etanodissulfônico, ácido metanossulfônico, bissulfato de sódio ou qualquer outro ácido com um pKa suficiente para facilitar a remoção do grupo de proteção instável ácido.
De um modo adequado, no estágio 2), o pH é ajustado para dentro da faixa de pH de 4,5 a 5,5 através da adição de uma base apropriada. Uma tal base pode ser selecionada a partir de um hidróxido de um metal alcalino, tal que sódio, potássio ou lítio.
De um modo adequado, o estágio 2) é executado em uma temperatura, na qual a mistura da reação permanece uma solução, tal que entre 15°C e 60°C, e em particular em temperatura ambiente. Um solvente apropriado para o estágio 2) pode ser uma mistura de tetraidrofurano (THF) e água, de modo preferido em volumes iguais.
O composto da fórmula (II) é um novo intermediário e constitui uma característica adicional da invenção. O composto da fórmula (IIA) é também um novo intermediário e constitui ainda uma outra característica da invenção.
O composto da fórmula (II) é um novo intermediário e constitui uma característica adicional da invenção. O composto da fórmula (IIA) é um novo intermediário e constitui ainda uma outra característica da invenção.
Um outro aspecto da invenção provê um processo para a preparação de AZD 1152 (fórmula (IA)):
<formula>formula see original document page 15</formula>
Fórmula (IA)
a partir de um composto da fórmula (IIIA):
<formula>formula see original document page 15</formula>
Fórmula (IIIA).
em que o processo compreende os estágios de:
(i) ajustar o pH de uma solução de um composto da fórmula (IIIA), em que R é como definido em relação à fórmula (IIA) acima, o pH de 5 a 6,5 em uma temperatura de -10°C em temperatura ambiente, de modo a formar um composto da Fórmula (IIA):
<formula>formula see original document page 16</formula>
Fórmula (IIA).
(ii) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (IIA);
(iii) ajustar o pH da mistura resultante a um pH de 4,5 a 5,5, de modo a formar o AZD 1152 (fórmula (IA));
e então opcionalmente formar um sal farmaceuticamente aceitável de AZD 1152.
Para o estágio (i) acima:
De um modo adequado, R é terc-butila.
De um modo adequado, o pH é ajustado para um pH na faixa de pH 5 a 6, 5, em uma temperatura de entre 10 0C e 25 0C. De um modo adequado, o pH é ajustado a um pH na faixa de pH de 5 a 6,5, em temperatura 15 ambiente, tal que aproximadamente de 20 °C.
Solventes adequados, com os quais pode ser formada uma solução do composto da fórmula (IIIA) incluem, de um modo geral, os líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP), ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções.
Para o estágio (ii) acima:
Solventes polares, com os quais é formada uma solução de um composto da fórmula (II) incluem líquidos apróticos dipolares, tais que dimetil acetamida (DMA) e N-metil pirrolidona (NMP) ou misturas dos mesmos. Os solventes podem conter água em várias proporções. De um modo adequado, o ácido usado no estágio (ii) é selecionado a partir do ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido etanodissulfônico, ácido metanodissulfônico, bissulfato de sódio ou qualquer outro ácido com um pKa suficiente para facilitar a remoção de grupo de proteção instável ácido.
Para o estágio (iii) acima:
O pH é ajustado para dentro da faixa de pH de 4,5 a 5,5 através da adição de uma base apropriada. Uma tal base pode ser selecionada a partir de um hidróxido de metal alcalino, tal que sódio, potássio ou lítio.
De um modo adequado, o estágio (iii) é executado em uma temperatura, na qual a mistura da reação permanece uma solução, tal que entre 15°C e 60°C, e de modo particular em temperatura ambiente.
Um solvente apropriado para o estágio (iii) pode ser uma mistura de tetraidrofurano (THF) e água, de um modo preferido em volumes iguais.
Dentro da presente invenção, deve ser entendido que, desde que certos compostos aqui definidos descritos podem existir em formas opticamente ativas ou racêmicas, em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos, a invenção inclui, em sua definição, qualquer tal forma opticamente ativa ou racêmica. A síntese de tais formas opticamente ativas pode ser executada através de técnicas convencionais de química orgânica bem conhecidas na arte, por exemplo através da síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos ou através da resolução de uma forma racêmica. De um modo similar, a atividade acima mencionada pode ser avaliada usando as técnicas laboratoriais convencionais.
Dentro da presente invenção, deve ser entendido que um composto aqui descrito pode exibir o fenômeno de tautomerismo e que os desenhos das fórmulas dentro desta especificação podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas. Deve ser entendido que a invenção abrange qualquer uma de tais formas tautoméricas e que não deve estar simplesmente limitada a qualquer forma tautomérica utilizada nos desenhos das fórmulas.
Deve ser também entendido que certos compostos aqui descritos podem existir tanto em formas solvatadas como também em formas não- solvatadas, tais que, por exemplo, em formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas tais formas solvatadas.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), como aqui definidos, assim como a sais dos mesmos. Os sais para o uso nas composições farmacêutica serão os sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula (I) e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção podem, por exemplo, incluir os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula (I), como aqui definido, que são suficientemente básicos para formar tais sais. Tais sais de adição de ácido incluem, mas não estão limitados a, sais de fumarato, metanossulfonato, hidrocloreto, hidrobrometo, citrato, etanodissulfonato e maleato e os sais formados cm ácido fosfórico e ácido sulfurico. Em adição, quando os compostos da fórmula (I) são suficientemente ácidos, os sais são os sais base e exemplos incluem, mas não estão limitados a, um sal d e metal alcalino, por exemplo de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo cálcio ou magnésio, ou um sal de amina orgânica, por exemplo trietil amina, etanol amina, dietanol amina, trietanol amina, morfolina, N-metil piperidina, N-etil piperidina, dibenzil amina ou aminoácidos, tais que lisina.
Neste relatório, o termo genérico "alquila" inclui tanto grupos alquila de cadeia reta como grupos alquila de cadeia ramificada. No entanto, referências a grupos alquila individuais, tais que "propila" são específicos para a versão de cadeia reta apenas e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais, tais que "terc-butila" são específicos para a versão ramificada apenas. Uma convenção análoga aplica-se a outras formas genéricas, por exemplo " alquenila" e "alquinila".
"Cicloalquila" é um anel saturado, monocíclico, e "arila" é um anel aromático monocíclico ou bicíclico.
A não ser que especificado de um outro modo, "heteroarila" é um anel aromático monocíclico ou bicíclico contendo de 5 a 10 átomos no anel, do qual 1, 2, 3, ou 4 átomos do anel são selecionados a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, em uma um nitrogênio ou enxofre no anel pode ser oxidado.
Quando substituintes opcionais são selecionados a partir de "1 ou 2" ou de "1, 2, ou 3 " grupos ou substituintes, deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes, que são selecionados a partir de um dos grupos especificados, isto é, todos os substituintes sendo os mesmos ou os substituintes sendo selecionados a partir de dois ou mais dos grupos especificados, isto é, os substituintes não sendo os mesmos.
Os compostos da presente invenção foram denominados com o auxílio de software computacional (ACD/ Name version 6. 6 ou ACD Name Batch version 6.0).
Os valores adequados para qualquer grupos R (R e R1 a R ) ou qualquer parte ou substituinte para tais grupos incluem:
para alquila C1-4: metila, etila, propila, isopropila, butila, 2- metilpropila e terc-butila;
para alquila C1-6: alquila C1-4, pentila, 2,2-dimetilpropila, 3-metil butila e hexila;
para alquenila C2-4: vinila, alila e 1-propenila;
para alquenila C2-4: alquenila C2-4, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metilbut-2-enila, 3-metilbut-1-enila, 1- pentenila, 3-pentenila e 4-hexenila;
para alquinila C2-4: etinila, 1-propinila, 2-propinila, e 3-butinila;
para alquinila C2-6: alquinila C2-4, 2-pentinila, hexinila e 1-metil-ent- 2-inila;
para cicloalquila C3-6: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila;
para cicloalquila C3-6 alquila C1-4: ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetila;
para arila: fenila e naftila
para arilalquila C1-4: benzila, fenetila, naftilmetila e naftiletila;
para halo: fluoro, cloro, bromo e iodo;
para alcóxi C1-4: metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi;
para alcóxi C1-C6: alcóxi C1-4, pentilóxi, 1-etilpropóxi e hexilóxi;
para heteroarila: piridila, imidazolila, quinolinila, cinolinila, pirimidinila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, triazolila, oxazolila, isoxazolila e pirazinila e, de modo preferido, tiazolila, piridila, imdiazolila e pirimidinila;
para heteroarilalquila C1-4: piridilmetila, piridiletila, pirimidiniletila, pirimidinilpropila, pirimidinilbutila, imidazolilpropila, imidazolilbutila, quinolinilpropila, 1,3,4-triazolilpropila e oxazolilmetila;
Deve ser notado que os exemplos usados para os termos usados na descrição não são limitativos.
A invenção é aqui ilustrado por meio de Exemplos não- limitativos, dados e Figuras, nos quais, a não ser que mencionado de um outro modo:
(i) os rendimentos são fornecidos apenas a título ilustrativo e não são, necessariamente, o máximo alcançável;
(ii) quando um produto é usado para a semeadura, ele pode ser obtido através de um processo conhecido anteriormente, tais que aqueles descritos na WO 2004/ 058781;
(iii) a identidade dos compostos aqui preparados foi confirmada, de um modo geral, através de 1H RMN em 400 MHz, em sulfóxido de dimetila hexadeuterado com adição de tetrametilssilano (TMS) a título referencial (TMS = 0,00 ppm), ácido trifluoroacético para auxiliar à solubilidade e um padrão interno, tal que o ácido maléico.
Como aqui descrito, o AZD 1152 e o AZD 1152 HQPA são expostos na WO 2004/ 058781.
Os detalhes de processo providos na WO 2004/ 058781 em relação a AZD 1152, AZD 1151 HQPA e todos os intermediários em via para os referidos compostos são incorporados a este, em sua totalidade.
Preparação de 7-(3-hidroxipropoxi) quinazolin-4(3H)-ona
Ácido 2-amino-4-fluorobenzóico e 1,3-propanodiol foram agitados juntos e aquecidos a 120°C. Foi adicionado acetato de formamidina e a mistura foi agitada durante 3,5 horas, de modo a fornecer 7- fluoroquinazolina-4-ona. Uma solução de hidróxido de potássio em 1,3- propanodiol foi então adicionada à mistura durante um período de 2 horas e 50 minutos, a qual foi então resfriada a 15°C. Seguindo-se a isto, a mistura foi aquecida a 125°C durante 5 horas, antes de ser resfriada a 75°C. Ácido clorídrico diluído (cerca de 6% p/p) foi gradualmente adicionado à mistura da reação, até que fosse alcançado um pH de 4,5. A mistura foi resfriada a 0°C durante 6 horas e mantida naquela temperatura durante uma hora adicional, antes do isolamento do produto bruto através de centrifugação. O material bruto foi lavado com água e secado in vácuo antes de ser dissolvido em metanol, em refluxo brando, e parcialmente concentrado, sob pressão reduzida, em uma temperatura de 42°C. Esta solução foi então resfriada a 0 °C durante um período de 3 horas, e o produto resultante foi isolado através de filtração, antes da secagem in vácuo. 7-(3-Hidroxipropóxi) quinazolin-4-(3H)- ona foi recuperado em um rendimento de 73%.
1H RMN (DMSO d6): 11, 90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7, 10 (m, 2H), 4, 17 (t, 2H), 3, 58 (t, 2 Η), 1, 92 (m, 2H): MS (+ ve ESI): 221 (M + H)+.
Preparação de 4-cloro-7-(3-cloropropóxi) quinazolina 7-(3-Hidroxipropóxi) quinazolin-4 (3H)-ona, tolueno e N5N- diisopropil- formamida (DIPF) foram misturados juntos e aquecidos a 76°C, antes que o cloreto de tionila fosse adicionado durante um período de 1 hora, a 76°C. Cloreto de tionila adicional foi então adicionado durante um período de 1 hora, após o que a temperatura foi mantida a 76°C durante 1 hora. A mistura foi refluída durante 11 horas, de modo a que fosse obtida uma solução clara, que foi resfriada a 38°C, e submetida à destilação à vácuo, de modo a remover o tolueno e o cloreto de tionila. Tolueno foi então adicionado e a solução foi mantida a 35°C, ao mesmo tempo em que foi clarificada com o auxílio de um filtro (Celite ou Harbolita e carvão ativado). A solução resultante foi parcialmente concentrada, antes que o heptano fosse adicionado e a mistura resfriada a 0°C e agitada durante 23 horas. A suspensão castanho clara, que foi formada, foi isolada através de filtração, lavada com heptano frio, e então secada in vácuo a 30°C, de modo a fornecer 4-cloro-7-(3- cloropropóxi) quinazolina (63, 6%).
1H RMN (DMSO d6): 13,15 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (Μ, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H): MS (+ ve ESI): 257, 259 (M + H)+.
Preparação do ácido (3-([7-(3-cloropropóx0 quinazolin-4- illamino}-1H-pirazol-5-il) acético
4-Cloro-7-(3-cloropropóxi) quinazolina foi adicionado a 1 equivalente molar de uma solução do ácido (3-amino-1H-pirazol-5-il) acético em N-metil pirrolidinona (NMP) e então deixado durante um período de 12 horas. Foi observada a ocorrência da cristalização do produto, com e sem semeadura e com e sem a adição de acetonitrila como um anti- solvente. O sólido resultante foi isolado através de filtração, lavado com N-metil pirrolidinona e acetonitrila e então secado in vácuo, de modo a fornecer o hidrocloreto do ácido (3-{[7-(3-cloropropóxi) quinazolin-4-il] amino}-1H- pirazol-5-il) acético como um sólido bege contendo um equivalente molar de NMP:
1H RMN (DMSO d6): 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 7,45 (pr de d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3, 85 (t, 2H), 3, 72 (s, 2 H), 3,3 (t), 2,7 (s), 2,27 (m, 2 H), 2,18 (t), 1, 9 (m):
MS (+ ve ESI): 362, 1015 (M + H)+.
Preparação de 2-(3-{[7-(3-cloropropóxi) quinazolin-4-ill amino}-lH- pirazol-5-il)-N-(3-fluorofenil) acetamida
A uma suspensão de hidrocloreto do ácido (3-{[7-(3- cloropropóxi) quinazolin-4-il] amino}-1H-pirazol-5-il) acético em N,N- dimetilacetamida (DMA) é adicionado 4-dimetilaminopiridina (DMAP), ao mesmo tempo em que é mantida uma temperatura de 15-25°C (de um modo ideal, de 15°C, seguido por N-metil morfolina, ao mesmo tempo em que a temperatura é mantida. 3-Fluoroanilina (em um grande excesso, que está, de um modo ideal, entre 10-15 equivalentes molares) é adicionada em uma taxa tal, de modo a que a temperatura seja mantida abaixo de 25 °C. Enquanto isso, hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC1. HCl) é dissolvido em água de modo a fornecer uma solução de cerca de 42% p/v (a quantidade de água presente é importante para o resultado da cristalização posteriormente no processo). Esta solução é adicionada de um modo controlado à suspensão durante um período de 8 horas, de modo a manter a reação entre 20-25°C; então, a mistura é semeada com cristais da forma preferida do produto (de um modo ideal, uma quantidade de cerca de 1% do rendimento experimentado). A mistura é agitada durante cerca de 16 horas, a mesmo tempo em que a temperatura (de um modo ideal de 20-25°C) é mantida, e então o anti- solvente acetonitrila, seguido por água, são adicionados, em um modo controlado, de modo a que a temperatura seja mantida entre 20-25°C, seguida por uma agitação estendida de cerca de 21 horas; isto é para otimizar a recuperação e a forma do produto. O material é isolado através de filtração e a torta é lavada com uma mistura de N,N- dimetilacetamida: água: acetonitrila (razão de volume de 5:3:2), acetonitrila, e então é secada (in vácuo ou sob uma corrente de nitrogênio), de modo a fornecer 2-(3-{[7-(3-cloropropóxi) quinazolin-4-il] amino}-lH- pirazol-5-il)- N-(3-fluorofenil) acetamida contendo alguma DMA em cerca de 76-78% de rendimento.
1Ή RMN (DMSO d6; contém DMA residual): 10, 4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 7, 59 (pr de m, 1H), 7, 46 (pr de d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 3, 85 (t, 4 H), 2, 95 (s), 2, 83 (s), 2, 56 (s), 2,25 (m, 2H), 1, 95 (s): MS (+ ve): 455 (M + H)+.
Preparação de 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil) amino] propóxi}-quinazolin-4-il) aminol-lH-pirazol-5-il} - N-(3-fluorofenil) acetamida (AZD 1152 HOPA)
2-(3-{[7-(3-Cloropropóxi) quinazolin-4-il]amino}-1 H-pirazol- 5-il)-N-(3-fluorofenil) acetamida e 2-(etilamino) etanol (de um modo ideal, 12 equivalentes molares) foram adicionados a Ν,Ν-dimetilacetamida sob uma atmosfera inerte (tal que a provida por nitrogênio) e a mistura foi aquecida a 90°C, com agitação. Após um período de 12-16 horas (de um modo ideal 12 horas) a reação é novamente resfriada a cerca de 85°C e água é adicionada, de um modo controlado, de modo a manter a temperatura entre 80- 85°C. A batelada é ajustada para 80°C e semeada com cristais da forma do produto preferida (de um modo ideal, uma quantidade de cerca de 1% do rendimento esperado). A mistura foi resfriada a 20°C, de um modo cuidadosamente controlado, durante um período de cerca de 20 horas, de modo a cristalizar o produto na forma requerida e em um tamanho suficiente para que seja proporcionada uma boa taxa de filtração. O produto é então filtrado e lavado com uma mistura de água / Ν,Ν-dimetilacetamida e acetonitrila e, de um modo adequado, o licor é extraído, de modo a fornecer uma forma hidratada do produto. Seguindo-se a isto, a torta é suspensa in situ, durante um período (de um modo ideal, 2 horas) com acetonitrila quente (de um modo ideal em uma temperatura de 40°C) e então filtrada, lavada com mais acetonitrila e então secada (in vácuo ou sob uma corrente de nitrogênio) de modo a fornecer o 2-{3-[(7-{3-[etil(2-hidroxietil) amino] propóxi} - quianzolin-4-il) amino]- 1H- pirazol-5-il} - N- (3-fluorofenil) acetamida quase hidroso, sob a forma de um sólido bege, em um rendimento de 85-90%.
1H RMN (DMSO d6): 10,55 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 7,63 (pr de m, 1H), 7,47 (pr de d, 1H), 7,37 (Μ, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6, 77 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 3, 83 (br s, 2 H), 3, 76 (t, 2H), 3, 35 (m, 2H), 3,25 (m, 4 H), 2, 25 (m, 2H), 1, 25 (t, 3H):
MS (+ ve ESI): 508,4 (M + H)+.
Preparação de 2-[[3-({4-í(5-{2-[(3-fluorofenil) aminol-2- oxoetil]-lH-pirazol-3-il) aminol- quinazolin-7-il} oxi) propill (etil) aminol etil fosfato [AZD 1152 t-Bu P (5) ésterl de mono (terc-butila)
2-{3-[(7- {3-[Etil(2-hidroxietil) amino]propóxi} -quinazolin-4- il) amino]-lH-pirazol-5-il}-N-(3-fluorofenil) acetamida e hidrocloreto de piridina foram misturados em Ν,Ν-dimetilacetamida e a solução esfriada a - 15°C. Di-terc-butil dietilfosforamidita (1,5-2,1 equivalentes molares) foi então adicionada, ao mesmo tempo em que a temperatura era mantida. A mistura da reação foi tratada in situ com 30% de peróxido de hidrogênio p/p (cerca de 4,2 equivalentes molares) ao mesmo tempo em que a temperatura foi mantida abaixo da temperatura ambiente. O peróxido de hidrogênio remanescente foi destruído pela adição de metabissulfito de sódio (como uma solução a 10% p/v), ao mesmo tempo em que a temperatura era mantida abaixo de 40 0C. A solução resultante de 2-[[3-([4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino]-2-oxoetil-1H-pirazol-3-il)amino] quinazolin-7-il} oxi)propil] (etil) amino] etil fosfato de di-terc-butila foi então aquecido a 40 0C e uma solução de hidróxido de sódio (2M) adicionada, de modo a ajustar o pH para 5-6, 5. A temperatura e o pH foram mantidos durante um período de cerca de 90 minutos, com semeadura. Água foi então carregada e o pH foi ajustado para dentro da faixa de pH de 8-9, de modo a otimizar a recuperação. A mistura da reação quente foi filtrada diretamente, de modo a fornecer 2-[[3-({4-[(5-{2- [(3-fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il) amino] quinazolin-7-il} oxi) propil] (etil) amino] etila, que foi lavado com uma mistura de N,N- dimetilacetamida / água e a água foi finalmente secada (in vácuo ou em uma corrente de gás inerte adequada) de modo a fornecer o 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3-il) amino]-quinazolin-7- il}oxi)propil](etil) amino] etil fosfato de mono (terc-butila) como um sólido bege, em um rendimento de entre 86 -93%.
1H RMN (DMSO d6): 10,48 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,67 (pr d m, 1H), 7,48 (pr de d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 6, 87 (m, 1H), 6, 83 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4, 28 (m, 2H), 3, 88 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1, 47 (s, 9H), 1,32 (t, 3H):
MS (+ ve ESI): (M + H)+ 644, 2761 fragmento (menos butila) 588,2147
Preparação de 2-[[3-({4-[(5-(2-í(3-fluorofenil) aminol-2- oxoetilMH-pirazol-3-il)aminol-quinazolin-7-il} oxi) propill(etil) aminol etil fosfato ΓΑΖΡ 1152 t-Bu P(5) ésterl de mono(terc-butila) - Via Alternativa
A uma suspensão de hidrocloreto de piridina em N,N- dimetilacetamida foi carregada uma solução de 2-{3-[(7-{3-[Etil(2 - hidroxietil) amino] propóxi}-quinazolin-4-il) amino]-lH-pirazol-5-il}-N- (3- fluorometil) acetamida e di-terc-butil dietil fosforamidita (de um modo ideal, 1 equivalente molar) em Ν,Ν-dimetilacetamida durante um período de tempo estendido (de um modo ideal 3 horas) e mantendo a temperatura entre -20 e - 10°C (de um modo ideal, - 15°C). Isto é seguido pela adição posterior de di- terc- butil dietilfosforamidita (de um modo ideal, 0,5 equivalentes molares) durante um período de 1 hora e também mantendo a temperatura entre - 20 a - 10°C (de um modo ideal - 15°C).
A mistura da reação é tratada in situ com 30% de peróxido de hidrogênio p/p (cerca de 4, 2 equivalentes molares) ao mesmo tempo em que a temperatura foi mantida abaixo de -10°C (de um modo ideal, de - 12 a - 8°C) e mantida por um período nesta temperatura (de um modo ideal, 16 horas). O peróxido de hidrogênio remanescente é destruído através da adição de metabissulfito de sódio (como uma solução aquosa a 10% ρ/ ν), ao mesmo tempo em que a temperatura é mantida abaixo de 40°C.
A solução resultante de 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-lH- pirazol-3-il) amino] quinazolin-7-il}oxi) propil](etil) amino] etil fosfato de di-terc-butila foi então aquecido a 40°C e a solução de hidróxido de sódio (de um modo ideal, 2M) foi adicionada de modo a ajustar o pH para 5,5 - 6,5 (de um modo ideal para pH 6), com semeadura com material cristalino adequado. A temperatura é mantida em uma faixa de pH de 5-6, mantida através da adição de solução de hidróxido de sódio extra, durante um período de pelo menos 2 horas. A água é então carregada e o pH adicionalmente ajustado para dentro da faixa de pH 8-9 (de um modo ideal pH 8,8), ao mesmo tempo em que a temperatura é mantida (de um modo ideal a 40°C, mas dentro da faixa de 35-45°C) durante um período de 16 horas, de modo a otimizar a recuperação. A mistura da reação quente é diretamente filtrada, de modo a fornecer 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino]-2- oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] quinazolin-7-il} oxi) propil] (etil) amino] etil fosfato de mono terc-butila, que foi lavada várias vezes com água e finalmente secada (seja in vácuo ou em uma corrente de gás inerte adequado) de modo a fornecer o 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-lH- pirazol-3-il) amino]- quinazolin-7-il} oxi) propil] (etil) fosfato de mono(terc- butila) como um sólido bege, em um rendimento de entre 86 -93%.
1H RMN (DMSO d6): 0, 48 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H0, 8,85 (d, 1H), 7,67 (p de m, 1H), 7,48 (pr de d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,3 (d, 1H), 6, 87 (m, 1H), 6,83 (s, 1 H), 4,34 (t, 2H), 4, 28 (m, 2H), 3, 88 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,m 43 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,3 (Μ, 2H), 1, 47 (s, 9 H) 1,32 (t, 3H):
MS (+ ve ESI): (M + H)+ 644,2761 fragmento (menos butila) 588,2147.
Preparação de diidrogeno fosfato de 2-(etil Γ3-({4-1(5-{2- f(3-fluorofenil) aminol-2-oxoetil} -IH- pirazol-3-il) aminol quinazolin-7- il) oxi) propill amino) etila (AZD 1152)
2- [ [3 -({4- [(5 - { 2- [(3 -fluorofenil)amino] -2-oxoetil)-1H- pirazol- 3-il) amino]-quinazolin-7-il} oxi) propil] (etil) amino] etil fosfato de mono(terc-butila foi suspenso em uma mistura de água/ tetraidrofurano (THF) e tratado com um excesso de entre 1,5 e 3,0 equivalentes molares de ácido clorídrico (de um modo ideal em uma concentração de 2 M e contendo 1,5 equivalentes molares). A mistura é aquecida a de 55-65°C (de um modo ideal, a 60°C) e mantida a 60°C durante 1 hora. A solução quente é então tornada básica através do uso de hidróxido de sódio (de modo preferido em uma concentração de 2 M e contendo 1, 7 equivalentes molares) de modo a fornecer um pH dentro da faixa de pH de 5,0 a 5,5 e então semeada a de 55- 65°C (de um modo ideal, a 60°C) com cristais da forma preferida do produto (de um modo ideal em uma quantidade de cerca de 0,05% p/p do rendimento esperado). A mistura é agitada nesta temperatura durante pelo menos uma hora, antes que a água seja adicionada e a suspensão agitada, e a suspensão é resfriada, de um modo controlado, durante um período de cerca de 12 horas, antes de agitação em temperatura ambiente durante pelo menos 4 horas, e então isolamento do produto através de filtração. A torta do filtro é lavada sucessivamente com água e então THF e secada, seja in vácuo ou usando um procedimento de umidificação, pelo que um gás inerte umedecido com vapor d'água é passado sobre o sólido, até que um peso constante seja obtido. Após a secagem in vácuo, o sólido diidrogeno fosfato de 2-{etil[3-({4-[(5-{2-[(3- fluorofenil) amino]-2-oxoetil}-lH-pirazol-3-il) amino] quinazolin-7-il} oxi) propil] amino }etila é equilibrado, sob condições ambientais, a um peso constante, de modo a fornecer uma forma hidratada como um material similar a agulha amarelo pálido.
1H RMN (DMSO d6):
MS (+ ve ESI): 587, 8 (M + H)+
1H RMN (DMSO d6): 10, 53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7, 27 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4, 27 (t, 2H), 4,05 (Μ, 2H), 3,75 (s, 2H), 3, 24 (Μ, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 2, 18 (m, 2H), 1,24 (t, 3H):
MS (+ ve ESI): 588 (M + H)+
C26H3IFN7O6P + 3, 0 H2O requer C, 48,7%; H, 5, 8%; N, 15, 3%; Encontrado C, 48, 8%; H, 5, 35%; N, 15,15%. <formula>formula see original document page 30</formula>
Esquema 1 <formula>formula see original document page 31</formula>
Esquema 2
Claims (7)
1. Processo para preparar um composto intermediário da fórmula (II): <formula>formula see original document page 32</formula> Fórmula (II) em que A é heteroarila de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e, de modo opcional, contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio adicionais: X é -NH- ou -N(alquila C1-4)-; m é 0, 1, 2, ou 3; R1 é alquila C1-6 substituído por -OP (O)(OH)OR) e opcionalmente ainda substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi C1-4; R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alcóxi C1-4 ou -S(O)pR (em que ρ é 0, 1 ou 2), ou R2 é um grupo selecionado a partir de alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4; ou R1 e R2, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou parcialmente insaturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP (O) (OH) (OR) e alquila C1-4, cujo alquila C1-4 é substituído por -OP (O) (OH) (OR), e em que o anel é ainda opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquila C1-4; R3 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, alcóxi C1-6, alquila C1-6; R4 é hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de alquila C1-4, heteroarila, heteroaril- alquila C1-4, arila e arilalquila C1-4, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila e etinila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-6 e alcóxi C1-4; R8 é hidrogênio ou alquila C1-4; em que R é um grupo de proteção instável ácido, tal que terc- butila, tritila, p-metoxifenila, benzila ou fenila; cujo processo caracterizado pelo fato de que compreende o ajuste do pH de uma solução de um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 33</formula> Fórmula (III) em que A, X, m, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos para a fórmula (II); <formula>formula see original document page 33</formula> R1' é alquila C1-6 substituído por -OP (O)(OR)2 e opcionalmente ainda substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi C1-4; R2' é hidrogênio ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por -1, 2 ou 3 grupos alcóxi ou - S(O)pR (em que ρ é O, 1 ou 2), ou R2' é um grupo selecionado a partir de alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4; ou R1' e R2', junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, cujo anel pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP (O) (OR)2 e alquila Cm, cujo alquila Cm pode ser substituído por -OP (O) (OR)2, e em que o anel é ainda opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos alquila C 1.4; Q R é hidrogênio ou alquila Cm; em um pH de 5 a 6,5 e em uma temperatura de -10 0C a temperatura ambiente.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparar um composto intermediário da fórmula (IIA): H Fórmula (IIA) 10 em que R é um grupo de proteção instável ácido, tal que terc- butila, tritila, p-metoxifenila, benzila ou fenila; cujo processo caracterizado pelo fato de que compreende o ajuste do pH de uma solução de um composto da fórmula (IIIA): Fórmula (IIIA) em que R é como definido em relação à fórmula (IIA); 15 para um pH de 5 a 6,5, em uma temperatura de -10 0C a temperatura ambiente.
3. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 35</formula> Fórmula (I) em que A é um heteroarila de 5 membros, contendo um átomo de nitrogênio e de modo opcional contendo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio adicionais. X é -NH- ou -N(alquila CM) -; m é O, 1, 2 ou 3; R1 é alquila C1-6 substituído por -OP (O)(OH)2 e opcionalmente adicionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alcóxi C1-4; R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6, opcionalmente substituído por - 1, 2 ou 3 grupos alcóxi ou -S(O)pR (em que ρ é O, 1 ou 2), ou R2 é um grupo selecionado a partir de alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4; ou R1 e R2, junto com o nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros, que pode ser saturado, insaturado ou parcialmente saturado, em que o anel é substituído por um grupo selecionado a partir de -OP(O)(OH)2 e alquila C1-4, cujo alquila C1-4 é substituído por -OP (O)(OH)2, e em que o anel é opcionalmente adicionalmente substituído por 1, - 2 ou 3 grupos alquila C1-4; R3 é um grupo selecionado a partir de hidrogênio, halo, ciano, nitro, alcóxi C1-6, alquila C1-4; R4 é hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de alquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, arila e arilalquila C1-4, cujo grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir de metila, etila, ciclopropila e etinila; R5 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-6 e cicloalquila C3-6alquila C1-4; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-6 e alcóxi C1-4; R8 é hidrogênio ou alquila C1-4; a partir de um composto da fórmula (II), conforme descrito neste, cujo processo caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de: - 1) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (II), como aqui definido; - 2) ajustar o pH para dentro de uma faixa de pH de 4,5 a 5,5; e, depois disso, se necessário ou desejado, - 3) converter o composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, para preparar um composto sendo AZD 1152 (fórmula (IA)): <formula>formula see original document page 36</formula> a partir de um composto da fórmula (IIA), <formula>formula see original document page 37</formula> Fórmula (IIA) em que R é terc- butila; cujo processo caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de: - 1) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (IA); e - 2) ajustar o pH da mistura resultante a um pH de 4,5 a 5,5; - 3) formar um sal farmaceuticamente aceitável de AZD 1152.
5. Processo para preparar um composto sendo AZD 1152 (fórmula (IA)): <formula>formula see original document page 37</formula> Fórmula (IA) a partir de um composto da fórmula (IIIA), <formula>formula see original document page 37</formula> Fórmula IIIA). em que o processo caracterizado pelo fato de que compreende os estágios de: (i) ajustar o pH de uma solução de um composto da fórmula (IIIA), em que R é terc-butila, a um pH de 5 a 6,5, em uma temperatura de -10°C a temperatura ambiente, de modo a formar um composto da Fórmula (IIA): <formula>formula see original document page 38</formula> Fórmula (IIA) (ii) adicionar um ácido adequado a uma solução de um composto da fórmula (IIA); (iii) ajustar o pH da mistura resultante a um pH de 4,5 a 5,5, de modo a formar o AZD 1152 (fórmula (IA)); e então formar, de um modo opcional, um sal farmaceuticamente aceitável de AZD 1152.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (II) como definido na reivindicação 1.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (IIA) como definido na reivindicação 2.
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