JP5249927B2 - リン酸基を含んでなるピラゾリルアミノキナゾリン誘導体の調製のための方法 - Google Patents
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Description
AZD1152は、本明細書中でAZD1152HQPAと呼ばれる、以下の構造式(IVA):
AZD1152HQPAは、オーロラ−A、B−INCENP及びC−INCENPに対する強力な活性(それぞれ1369±419.2nM、0.359±0.386nM及び17.03±12.2nMのKi)を持つオーロラキナーゼのATP−競合的で、そして可逆性の阻害剤である。AZD1152は、ヒトの直腸結腸(SW620,HCT116,Colo205)及び肺(A549,Calu−6)腫瘍の異種移植片のパネルにおける腫瘍の増殖を、統計的有意性を伴って阻害することが見出されている。
本出願人等は、この中間体を容易に単離することができ、そして単離が式(IIIA):
従って本発明の方法は、より少ない不純物及び改良された収率を伴うAZD1152のような化合物の調製を可能にする。
Xは、−NH−又は−N(C1−4アルキル)−であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R1は、−OP(O)(OH)(OR)によって置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2は、水素、或いは1、2又は3個のC1−4アルコキシ基若しくは−S(O)pR8(ここでpは0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される基であり;
或いはR1及びR2は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OH)(OR)及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OH)(OR)によって置換され、そしてここで、この環は1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていることができ;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選択される基であり;
R4は、水素、又はC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、アリール及びアリールC1−4アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される1、2又は3個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択され;
R6及びR7は、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
ここにおいて、Rは、tert−ブチル、トリチル、p−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルのような酸解離性保護基である;]
の中間体化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の式(III):
R1’は、−OP(O)(OR)2で置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2’は、水素、或いは1、2若しくは3個のC1−4アルコキシ基又は−S(O)pR8(ここでpは、0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2’は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される基であり;
或いはR1’及びR2’は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OR)2及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OR)2によって置換され、そしてここで、この環は、1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−4アルキルである;]
の化合物の溶液のpHを、pH5ないし6.5に、−10℃ないし40℃で調節すること含んでなる。
適当には、このpHは、pH5ないし6.5の範囲のpHに10℃ないし25℃間の温度で調節される。更に適当には、このpHは、pH5ないし6.5の範囲のpHに概略20℃のような周囲温度で調節される。
この方法は、以下の式(IIIA):
適当には、Rは、tert−ブチルである。
Xは、−NH−又は−N(C1−4アルキル)−であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R1は、−OP(O)(OH)2によって置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2は、水素、或いは1、2若しくは3個のC1−4アルコキシ基又は−S(O)pR8(ここでpは0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される基であり;
或いはR1及びR2は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OH)2及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OH)2によって置換され、そしてここで、この環は、1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていることができ;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選択される基であり;
R4は、水素、又はC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、アリール及びアリールC1−4アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される1、2又は3個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択され;
R6及びR7は、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択され;
R8は、水素又はC1−4アルキルである;]
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の、本明細書中に記載したとおりの式(II)の化合物からの調製のための方法を提供し、この方法は:
1)適した酸を、本明細書中で定義したとおりの式(II)の化合物の溶液に加え;
2)このpHを、pH4.5ないし5.5の範囲に調節し;そしてその後、必要な又は所望する場合
3)式(I)の化合物を、医薬的に受容可能なその塩に転換すること;
の工程を含んでなる。
工程2)のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
この方法は:
1)適した酸を、式(IIA)の化合物の溶液に加え;
そして
2)得られた混合物のpHを、pH4.5ないし5.5に調節し;
そして次いで所望により
3)AZD1152の医薬的に受容可能な塩を形成すること;
の工程を含んでなる。
工程2)のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
(i)Rが上記式(IIA)に関連して定義したとおりである式(IIIA)の化合物の溶液のpHを、pH5ないし6.5に、−10℃ないし周囲温度で調節して、以下の式(IIA):
(ii)適した酸を、式(IIA)の化合物の溶液に加え;
(iii)得られた混合物のpHを、pH4.5ないし5.5に調節して、AZD1152(式(IA))を形成し;
そして次いで所望によりAZD1152の医薬的に受容可能な塩を形成すること;
の工程を含んでなる。
適当には、Rは、tert−ブチルである。
適当には、pHは、pH5ないし6.5の範囲のpHに、10℃ないし25℃間の温度で調節される。更に適当には、pHは、pH5ないし6.5の範囲のpHに、概略20℃のような周囲温度で調節される。
式(II)の化合物の溶液を、それと共に形成するために適した溶媒は、一般的にジメチルアセトアミド(DMA)及びN−メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物のような双極性非プロトン性の液体を含む。溶媒は、水を各種の比率で含有することができる。
pHは、pH4.5ないし5.5の範囲に、適当な塩基の添加によって調節される。このような塩基は、ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物から選択することができる。
工程(iii)のための適当な溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)及び水の、好ましくは等体積の混合物であることができる。
他に規定しない限り、“ヘテロアリール”は、その1、2、3若しくは4個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される5ないし10個の環の原子を含有する単環式或いは二環式芳香族環であり、ここで、一つの環の窒素又は硫黄は、酸化されていることができる。
いずれかのR基(R及びR1ないしR8)又はこのような基のいずれかの部分或いは置換基のための適した意義は:
C1−4アルキルのために: メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル及びtert−ブチル;
C1−6アルキルのために: C1−4アルキル、ペンチル、2,2−ジメチルプロピル、3−メチルブチル及びヘキシル;
C2−4アルケニルのために: ビニル、アリル及び1−プロペニル;
C2−6アルケニルのために: C2−4アルケニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチルブタ−2−エニル、3−メチルブタ−1−エニル、1−ペンテニル、3−ペンテニル及び4−ヘキセニル;
C2−4アルキニルのために: エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル及び3−ブチニル;
C2−6アルキニルのために: C2−4アルキニル、2−ペンチニル、ヘキシニル及び1−メチルペンタ−2−イニル;
C3−6シクロアルキルのために: シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル;
C3−6シクロアルキルC1−4アルキルのために: シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチル;
アリールのために: フェニル及びナフチル;
アリールC1−4アルキルのために: ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチル;
ハロのために: フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
C1−4アルコキシのために: メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシ;
C1−6アルコキシのために: C1−4アルコキシ、ペンチルオキシ、1−エチルプロポキシ及びヘキシルオキシ;
ヘテロアリールのために: ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラジニル、そして好ましくはチアゾリル、ピリジル、イミダゾリル及びピリミジニル;
ヘテロアリールC1−4アルキルのために: ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、1,3,4−トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチル;
を含む。
(i)収率は、例示のためのみに与えられ、そして必ずしも得られる最大ではない;
(ii)生成物が種結晶の添加のために使用される場合、これは、WO2004/058781中に記載されているもののように従来の既知の方法によって得ることができる;
(iii)ここに記載されるように調製された化合物の識別は、一般的に六重水素化ジメチルスルホキシド中で、テトラメチルシラン(TMS)を参照(TMS=0.00ppm)のために、トリフルオロ酢酸を溶解性を補助するために、そしてマレイン酸のような内部標準を加えた、400MHzの1H NMRで確認した。
2−アミノ−4−フルオロ安息香酸及び1,3−プロパンジオールを、一緒に撹拌し、そして120℃に加熱した。酢酸ホルムアミジンを加え、そして混合物を3.5時間撹拌して、7−フルオロキナゾリン−4−オンを得た。次いで水酸化カリウムの1,3−プロパンジオール中の溶液を混合物に2時間50分かけて加え、次いでこれを15℃に冷却した。これに続いて、混合物を125℃で5時間加熱してから、75℃に冷却した。希塩酸(約6重量/重量%)を反応混合物に4.5のpHが達成されるまでゆっくりと加えた。混合物を0℃に6時間かけて冷却し、そしてこの温度で更に1時間維持してから、粗製生成物を遠心によって単離した。粗製の物質を水で洗浄し、そして真空中で乾燥してから、メタノール中に穏やかな還流で溶解し、そして減圧下の42℃の温度で部分的に濃縮した。次いでこの溶液を0℃に3時間かけて冷却し、そして得られた生成物を濾過によって単離してから、真空中で乾燥した。7−(3−ヒドロキシプロポキシ)キナゾリン−4(3H)−オンを、73%の収率で回収した。
1H−NMR(DMSO d6):11.90(brs,1H),8.04(s,1H),8.00(d,1H),7.10(m,2H),4.17(t,2H),3.58(t,2H),1.92(m,2H):
MS(+ve ESI):221(M+H)+。
7−(3−ヒドロキシプロポキシ)キナゾリン−4(3H)−オン、トルエン及びN,N−ジイソプロピル−ホルムアミド(DIPF)を一緒に混合し、そして76℃に加熱してから、塩化チオニルを1時間かけて76℃で加えた。次いで更なる塩化チオニルを1時間かけて加え、その後、温度を76℃で1時間維持した。混合物を11時間還流して、透明な溶液を得て、これを38℃に冷却し、そして真空蒸留にかけて、トルエン及び塩化チオニルを除去した。次いでトルエンを加え、そして溶液を35℃に保ち、この間にこれは濾過助剤(セライト又はハーバーライト(harborlite)及び活性炭)で清浄化した。得られた溶液を部分的に濃縮してから、ヘプタンを加え、そして混合物を0℃に冷却し、そして23時間撹拌した。形成された明るい褐色の懸濁液を濾過によって単離し、冷ヘプタンで洗浄し、次いで真空中の30℃で乾燥して、4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン(63.6%)を得た。
1H−NMR(DMSO d6):13.25(brs,1H),8.34(s,1H),8.06(d,1H),7.17(m,2H),4.21(t,2H),3.83(t,2H),2.23(m,2H):
MS(+ve ESI):257,259(M+H)+。
4−クロロ−7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリンを、1モル当量の(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸のN−メチルピロリジノン(NMP)中の溶液に加え、そして次いで12時間放置した。種結晶の添加の有無、及び貧溶媒としてのアセトニトリルの添加の有無に関わらず生成物の結晶化が起こることが観察された。得られた固体を濾過によって単離し、N−メチルピロリジノン及びアセトニトリルで洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸・塩酸塩を、1モル当量のNMPを含有するオフホワイト色の固体として得た:
1H−NMR(DMSO d6):8.92(s,1H),8.79(d,1H),7.45(pr of d,1H),7.38(d,1H),6.7(s,1H),6.67(s,1H),4.31(t,2H),3.85(t,2H),3.72(s,2H),3.3(t),2.7(s,),2.27(m,2H),2.18(t),1.9(m):
MS(+ve ESI):362.1015(M+H)+。
(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)酢酸・塩酸塩のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)中の懸濁液に、温度を15−25℃(理想的には15℃)に維持しながら4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を、続いて更に温度を維持しながらN−メチルモルホリンを加える。3−フルオロアニリン(理想的には10−15モル当量間の大過剰で)を、温度を25℃より低く維持するような速さで加える。一方、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)を、水中に溶解して、約42重量/容量%の溶液を得る(存在する水の量は、方法中の後の結晶化の結果に対して重要である)。この溶液を、スラリーに8時間かけて、反応物が20−25℃間を維持するように制御された様式で加え;次いで混合物に生成物の好ましい形態の結晶で種結晶を添加する(理想的には予想される収量の約1%の量)。混合物を温度を維持しながら(理想的には20−25℃)約16時間撹拌し、次いで貧溶媒のアセトニトリルを、続いて水を制御された様式で加え、そして温度を20−25℃間に維持し、続いて21時間の長い撹拌を行う;これは、生成物の回収及び形成を最適化するためである。物質を濾過によって単離し、そしてケーキをN,N−ジメチルアセトアミド:水:アセトニトリル(5:3:2の容積比)の混合物、アセトニトリルで洗浄し、そして次いで乾燥(真空中又は窒素の流れ下で)して、ある程度のDMAを含有する2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミドを、約76−78%の収率で得る。
1H−NMR(DMSO d6;残留DMAを含有):10.4(s,1H),8.9(s,1H),8.8(d,1H),7.59(pr of m,1H),7.46(pr of d,1H),7.33(m,2H),7.29(d,1H),6.85(m,1H),6.75(s,1H),4.35(t,2H),3.85(t,4H),2.95(s),2.83(s),2.56(s),2.25(m,2H),1.95(s):
MS(+ve):455(M+H)+。
2−(3−{[7−(3−クロロプロポキシ)キナゾリン−4−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−5−イル)−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド及び2−(エチルアミノ)エタノール(理想的には12モル当量)を、N,N−ジメチルアセトアミドに不活性雰囲気下(窒素によって得られるような)で加え、そして混合物を90℃で撹拌しながら加熱した。12−16時間(理想的には12時間)後、反応物を約85℃に冷却し戻し、そして水を温度を80−85℃に維持するために制御された様式で加える。バッチを80℃に調節し、そして生成物の好ましい形態の結晶で種結晶を添加する(理想的には予想される収量の約1%の量)。混合物を、必要な形態及び良好な濾過速度を得るために十分な大きさで生成物が結晶するように、注意深く制御された様式で約20時間かけて、20℃に冷却した。次いで生成物を濾過し、そして水/N,N−ジメチルアセトアミドの混合物及びアセトニトリルで洗浄し、そして適切に脱液して、水和された形態の生成物を得る。これに続いて、ケーキをin situである時間(理想的には2時間)温アセトニトリル(理想的には40℃の温度)でスラリー化し、次いで濾過し、更なるアセトニトリルで洗浄し、そして次いで乾燥(真空中又は窒素の流れ下で)して、殆んど無水の2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミドを、オフホワイト色の固体として85−90%の収率で得る。
1H−NMR(DMSO d6):10.55(s,1H),9.45(brs,1H),8.98(s,1H),8.8(d,1H),7.63(pr of m,1H),7.47(pr of d,1H),7.37(m,2H),7.32(d,1H),6.9(m,1H),6.77(s,1H),4.32(t,2H),3.83(brs,2H),3.76(t,2H),3.35(m,2H),3.25(m,4H),2.25(m,2H),1.25(t,3H):
MS(+ve ESI):508.4(M+H)+。
2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド及びピリジン・塩酸塩を、N,N−ジメチルアセトアミド中で混合し、そして溶液を−15℃に冷却した。次いでジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(1.5−2.1モル当量)を、温度を維持しながら加えた。反応混合物を、in situで30重量/重量%の過酸化水素(約4.2モル当量)で温度を周囲温度より低く維持しながら処理した。残留した過酸化水素を、メタ重亜硫酸ナトリウム(10重量/容量%溶液として)の添加によって、温度を40℃より低く維持しながら破壊した。次いで得られた2−[[3−({4−[(5−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−キナゾリン−7−イル}オキシ)プロピル](エチル)アミノ]エチルリン酸ジ−tert−ブチルの溶液を、40℃に加熱し、そして水酸化ナトリウム溶液(2M)を加えて、pHを5−6.5に調節した。温度及びpHを、約90分間種結晶を添加して維持した。次いで水を入れ、そしてpHを更にpH8−9の範囲に調節して、回収を最適化した。温反応混合物を直接濾過して、2−[[3−({4−[(5−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−キナゾリン−7−イル}オキシ)プロピル](エチル)アミノ]エチルリン酸モノ−tert−ブチルを得て、これをN,N−ジメチルアセトアミド/水の混合物及び水で洗浄し、そして最終的に乾燥(真空中又は適した不活性ガスの流れ中で)して、2−[[3−({4−[(5−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−キナゾリン−7−イル}オキシ)プロピル](エチル)アミノ]エチルリン酸モノ(tert−ブチル)を、オフホワイト色の固体として86−93%間の収率で得た。
1H−NMR(DMSO d6):10.48(s,1H),9.75(brs,1H),8.98(s,1H),8.85(d,1H),7.67(pr of m,1H),7.48(pr of d,1H),7.37(m,2H),7.3(d,1H),6.87(m,1H),6.83(s,1H),4.34(t,2H),4.28(m,2H),3.88(s,2H),3.53(m,2H),3.43(m,2H),3.33(m,2H),2.3(m,2H),1.47(s,9H),1.32(t,3H):
MS(+ve ESI):(M+H)+ 644.2761 断片(ブチルなし)588.2147。
ピリジン・塩酸塩のN,N−ジメチルアセトアミド中のスラリーに、2−{3−[(7−{3−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}−キナゾリン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}−N−(3−フルオロフェニル)アセトアミド及びジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(理想的には1モル当量)のN,N−ジメチルアセトアミド中の溶液を、長い時間(理想的には3時間)をかけて、そして−20ないし−10℃間の温度(理想的には−15℃)を維持しながら入れた。続いて、ジ−tert−ブチルジエチルホスホルアミダイト(理想的には0.5モル当量)を1時間中に更に−20ないし−10℃間の温度(理想的には−15℃)を維持しながら更に加える。
1H−NMR(DMSO d6):10.48(s,1H),9.75(brs,1H),8.98(s,1H),8.85(d,1H),7.67(pr of m,1H),7.48(pr of d,1H),7.37(m,2H),7.3(d,1H),6.87(m,1H),6.83(s,1H),4.34(t,2H),4.28(m,2H),3.88(s,2H),3.53(m,2H),3.43(m,2H),3.33(m,2H),2.3(m,2H),1.47(s,9H),1.32(t,3H):
MS(+ve ESI):(M+H)+ 644.2761 断片(ブチルなし)588.2147。
2−[[3−({4−[(5−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−キナゾリン−7−イル}オキシ)プロピル](エチル)アミノ]エチルリン酸モノ(tert−ブチル)を、水/テトラヒドロフラン(THF)の混合物中に懸濁し、そして1.5ないし3.0モル当量の過剰の塩酸(理想的には2Mの濃度で、そして1.5モル当量を含有)で処理した。混合物を55−65℃(理想的には60℃)に加熱し、そして60℃で約1時間保つ。次いで熱溶液を水酸化ナトリウム(好ましくは2Mの濃度で、そして1.7モル当量を含有)を使用して塩基性化して、pH5.0−5.5の範囲のpHを得て、そして次いで55−60℃(理想的には60℃)で生成物の好ましい形態の結晶の種結晶(理想的には予想される収量の約0.05重量/重量%の量)を添加する。混合物をこの温度で少なくとも1時間撹拌してから、水を加え、そしてスラリーを撹拌し、そして制御された様式で約12時間かけて冷却してから、周囲温度で少なくとも4時間撹拌し、そして次いで生成物を濾過によって単離する。フィルターケーキを水で、次いでTHFで連続して洗浄し、そして真空中で又は水蒸気で湿らせた不活性ガスを一定重量が得られるまで固体上を通過させる加湿法のいずれかで乾燥する。真空中の乾燥後、固体のリン酸二水素2−{エチル[3−({4−[(5−{2−[(3−フルオロフェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]キナゾリン−7−イル}オキシ)プロピル]アミノ}エチルを、周囲条件下で一定重量まで平衡させて、水和された形態を淡黄色の針状物質として得る。生成物を約81%の収率で得る。
1H−NMR(DMSO d6):
MS(+ve ESI):587.8(M+H)+
1H−NMR(DMSO d6):10.53(s,1H),8.57(s,1H),8.54(d,1H),7.62(d,1H),7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.21(d,1H),6.88(m,1H),6.65(s,1H),4.27(t,2H),4.05(m,2H),3.75(s,2H),3.24(m,2H),3.21(t,2H),3.13(q,2H),2.18(m,2H),1.24(t,3H):
MS(+ve ESI):588(M+H)+。
C26H31FN7O6P+3.0H2Oは、C,48.7%;H,5.8%;N,15.3%を必要とする;実測値C,48.8%;H,5.35%;N,15.15%。
Claims (7)
- 以下の式(II):
Xは、−NH−又は−N(C1−4アルキル)−であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R1は、−OP(O)(OH)(OR)によって置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2は、水素或いは1、2又は3個のC1−4アルコキシ基若しくは−S(O)pR8(ここでpは0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される基であり;
或いはR1及びR2は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OH)(OR)及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OH)(OR)によって置換され、そしてここで、この環は1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていることができ;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選択される基であり;
R4は、水素、又はC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、アリール及びアリールC1−4アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される1、2又は3個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択され;
R6及びR7は、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択され;
R8は、水素又はC1−4アルキルであり;
ここにおいて、Rは、tert−ブチル、トリチル、p−メトキシフェニル、ベンジル又はフェニルから選択される酸解離性保護基である;]
の中間体化合物を調製するための方法であって、以下の式(III):
R1’は、−OP(O)(OR)2で置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2’は、水素、或いは1、2若しくは3個のC1−4アルコキシ基又は−S(O)pR8(ここでpは、0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2’は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される一つの基であり;
或いはR1’及びR2’は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OR)2及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OR)2によって置換され、そしてここで、この環は、1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていてもよく;
R8は、水素又はC1−4アルキルである;]
の化合物の溶液のpHを、pH5ないし6.5に、−10℃ないし周囲温度で調節すること含んでなる、前記方法。 - 以下の式(I):
Xは、−NH−又は−N(C1−4アルキル)−であり;
mは、0、1、2又は3であり;
R1は、−OP(O)(OH)2によって置換され、そして1又は2個のC1−4アルコキシ基によって所望により更に置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R2は、水素、或いは1、2若しくは3個のC1−4アルコキシ基又は−S(O)pR8(ここでpは0、1又は2である)によって所望により置換されていてもよいC1−6アルキルであるか、或いはR2は、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択される基であり;
或いはR1及びR2は、これらが接続している窒素と一緒に、5−ないし7−員の環を形成し、この環は、飽和、不飽和又は部分的に飽和であることができ、ここにおいて、この環は、−OP(O)(OH)2及びC1−4アルキルから選択される一つの基によって置換され、このC1−4アルキルは、−OP(O)(OH)2によって置換され、そしてここで、この環は、1、2又は3個のC1−4アルキル基によって所望により更に置換されていることができ;
R3は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルから選択される基であり;
R4は、水素、又はC1−4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−4アルキル、アリール及びアリールC1−4アルキルから選択される基であり、この基は、メチル、エチル、シクロプロピル及びエチニルから選択される1、2又は3個の置換基によって所望により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル及びC3−6シクロアルキルC1−4アルキルから選択され;
R6及びR7は、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択され;
R8は、水素又はC1−4アルキルである;]
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の、請求項1で記載された式(II)からの調製のための方法であって、
1)適した酸を、式(II)の化合物の溶液に加え;
2)pHを、pH4.5ないし5.5の範囲に調節し;そしてその後、必要な又は所望する場合
3)式(I)の化合物を、医薬的に受容可能なその塩に転換すること;
の工程を含んでなる、前記方法。 - 請求項1において定義したとおりの式(II)の化合物。
- 請求項2において定義したとおりの式(IIA)の化合物。
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