BR112020009606A2 - compostos heteroaril sulfona piridina alquil de amidasubstituídos - Google Patents

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Michael G. Yang
Zili Xiao
Ling Chen
Ryan M. Moslin
John S. Tokarski
David S. Weinstein
Stephen T. Wrobleski
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos tendo a Fórmula I a seguir: I ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4 são R5 são como aqui definidos, os quais são úteis na modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNa, atuando sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS HETEROARIL SULFONA PIRIDINA ALQUIL DE AMIDASUBSTITUÍDOS". Referência cruzada a pedidos de patente correlatos
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente U.S. Provisório No 62/589 165, depositado em 21 de novembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente. Campo da invenção
[0002] Esta invenção refere-se a compostos úteis na modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα, ao atuarem sobre Tyk-2 e causarem inibição da transdução de sinais. São aqui providos compostos heterocíclicos amida-substituídos, composições que compreendem tais compostos e métodos de utilização dos mesmos. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα em um mamífero. Antecedentes da invenção
[0003] As citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que compartilham uma subunidade p40 comum, são produzidas por células apresentadoras de antígenos ativadas e são críticas na diferenciação e proliferação de células Th1 e Th17, duas linhagens de células T efetoras que desempenham papéis fundamentais na autoimunidade. IL-23 é composta pela subunidade p40 junto com uma subunidade única p19. IL-23, atuando através de um receptor heterodimérico composto por IL- 23R e IL-12Rβ1, é essencial para a sobrevivência e expansão de células Th17 que produzem citocinas pró-inflamatórias como IL-17A, IL-17F, IL- 6 e TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Essas citocinas são cruciais na mediação da patobiologia de várias doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal e lúpus. IL-12, além da subunidade p40 em comum com IL-23, contém uma subunidade p35 e atua através de um receptor heterodimérico composto por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2. IL-12 é essencial para o desenvolvimento de células Th1 e a secreção de IFNγ, uma citocina que desempenha uma função crucial na imunidade, estimulando a expressão de MHC, a mudança de classe de células B para subclasses de IgG e a ativação de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
[0004] A importância das citocinas que contêm p40 na autoimunidade é demonstrada pela descoberta de que camundongos deficientes em p40, p19 ou IL-23R são protegidos de doença em modelos de esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, lúpus e psoríase, entre outras (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti- inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[0005] Na doença humana, a alta expressão de p40 e p19 foi medida em lesões psoriáticas, e as células Th17 foram identificadas em lesões ativas no cérebro de pacientes com esclerose múltipla (EM) e na mucosa intestinal de pacientes com doença de Crohn ativa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Foi também demonstrado que os níveis de mRNA de p19, p40 e p35 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo eram significativamente maiores em comparação àqueles em pacientes com LES inativo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), e células T de pacientes com lúpus têm fenótipo predominante de Th1 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[0006] Além disso, estudos de associação genômica ampla identificaram diversos loci associados com doenças inflamatórias crônicas e autoimunes que codificam fatores que atuam nas vias de IL- 23 e IL-12. Esses genes incluem IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 e STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739- 1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorfisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))..
[0007] De fato, o tratamento anti-p40, que inibe tanto IL-12 como IL- 23, bem como terapias anti-p19 específicas para IL-23 demonstraram ser eficazes no tratamento de autoimunidade em doenças incluindo psoríase, doença de Crohn e artrite psoriática (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Portanto, é possível prever que agentes inibidores da ação de IL-12 e IL-23 tenham benefício terapêutico em transtornos autoimunes humanos.
[0008] O grupo Tipo I de interferons (IFNs), que incluem os membros IFNα bem como IFNβ, IFNε, IFNκ e IFNω, atuam através de um receptor heterodímero IFNα/β (IFNAR). I IFNs Tipo I exercem múltiplos efeitos tanto no sistema imune inato como no adaptativo, incluindo a ativação das respostas imunes celulares e humorais bem como o aprimoramento da expressão e liberação de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
[0009] Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença autoimmune potencialmente fatal, níveis séricos elevados de interferon (IFN)α (um interferon tipo I) ou expressão aumentada de genes regulados por IFN tipo I (uma assim chamada assinatura de IFNα) em células mononucleares do sangue periférico e em órgãos afetados foram demonstrados na maioria dos pacientes (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S.
et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J.
Clin.
Invest., 113:1722-1733 (2004)), e diversos estudos demonstraram que os níveis séricos de IFNα se correlacionam com atividade e gravidade da doença (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Um papel direto para IFNα na patobiologia do lúpus é evidenciado pela observação de que a administração de IFNα a pacientes com doenças malignas ou virais pode induzir uma síndrome semelhante ao lúpus.
Além disso, a deleção do IFNAR em camundongos propensos ao lúpus confere alta proteção contra autoimunidade, gravidade da doença e mortalidade (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J.
Exp.
Med., 197:777-788 (2003)), e estudos de associação genômica ampla identificaram loci associados com lúpus que codificam fatores que atuam na via do interferon tipo I, incluindo IRF5, IKBKE, TYK2 e STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat.
Rev.
Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur.
J.
Hum.
Genet., 19:479-484 (2011)). Além do lúpus, há evidência de que a ativação anormal de vias mediadas por interferon tipo I é importante na patobiologia de outras doenças autoimunes, tais como síndrome de Sjögren e esclerodermia (Båve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-
2173 (2008)). Portanto, é possível prever que agente inibidores da ação de respostas de interferon tipo I tenham benefício terapêutico em transtornos autoimunes humanos.
[0010] Tirosina quinase 2 (Tyk2) faz parte da família de Janus Kinase (JAK) de tirosina quinases não receptoras e demonstrou ser fundamental na regulação da cascata de transdução de sinais a jusante de receptores para IL-12, IL-23 e interferons tipo I em camundongos (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL- 12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) e humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 medeia a fosforilação induzida por receptores de membros da família STAT de fatores de transcrição, um sinal essencial que leva à dimerização de proteínas STAT e a transcrição de genes pró-inflamatórios dependentes de STAT. Camundongos deficientes em Tyk2 são resistentes a modelos experimentais de colite, psoríase e esclerose múltipla, demonstrando a importância da sinalização mediada por Tyk2 na autoimunidade e transtornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
[0011] Em seres humanos, indivíduos que expressam uma variante inativa de Tyk2 estão protegidos da esclerose múltipla e possivelmente de outros transtornos autoimunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Estudos de associação genômica ampla revelaram outras variantes de Tyk2 que estariam associadas com transtornos autoimunes como doença de Crohn, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide, demonstrando mais ainda a importância de Tyk2 na autoimunidade (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorfisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
[0012] Em vista das condições que podem se beneficiar do tratamento envolvendo a modulação de citocinas e/ou interferons, novos compostos capazes de modular citocinas e/ou interferons, tais como IL-12, IL-23 e/ou IFNα, e métodos para utilização desses compostos podem proporcionar benefícios terapêuticos consideráveis a uma grande variedade de pacientes que o necessitam. Sumário da invenção
[0013] A invenção é direcionada para compostos de Fórmula I, infra, que são úteis como moduladores de IL-12, IL-23 e/ou IFNα ao inibirem a transdução de sinais, mediada por Tyk2.
[0014] A presente invenção também provê processos e intermediários para produção dos compostos da presente invenção.
[0015] A presente invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0016] A presente invenção também provê um método para a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα, inibindo a transdução de sinais,
mediada por Tyk-2, o qual compreende administrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0017] A presente invenção também provê um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, o qual compreende administrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0018] Uma modalidade preferida é um método para o tratamento de doenças ou transtornos inflamatórios e autoimunes. Para fins desta invenção, uma doença ou transtorno inflamatório e autoimune inclui qualquer doença tendo um componente inflamatório ou autoimune.
[0019] Uma modalidade preferida alternativa é um método para o tratamento de doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 e aterosclerose.
[0020] A presente invenção também provê o uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de cânceres.
[0021] A presente invenção também provê os compostos da presente invenção para uso em terapia.
[0022] Essas e outras características da invenção serão apresentadas na forma ampliada à medida que continua a descrição. Descrição detalhada das modalidades da invenção
[0023] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um composto de Fórmula (I): R4 R3
O N R1
N
H Y R2
N N R5
I em que: Y é N ou CR6; R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituído com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X está ausente, é O ou NH; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituído com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcoxi C1-4, haloalquila C1- 4, haloalcoxi C1-4, cicloalquila C3-6, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio,
alquila C1-4 substituído com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituído com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituído com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituído com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituído com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituído com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituído com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] Em um segundo aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula II:
II em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituído com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X está ausente, é O ou NH; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1- 4, haloalcóxi C1-4, cicloalquila C3-6, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituído com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituído com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd;
Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em um terceiro aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula III:
III em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio,
OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X está ausente, é O ou NH; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituído com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, haloalquila C1- 4, haloalcóxi C1-4, cicloalquila C3-6, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6,
alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026] Em um 4o aspecto da invenção, é provido um composto de acordo com o primeiro e o segundo aspecto de Fórmula II:
II em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituíd com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X is O; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituídoa com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p;
R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcóxi C 1-4, haloalquila C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquila C3-6, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;
Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0027] Em um 5o aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula: em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alcoxi C1-4, haloalquila C1- 4, haloalcóxi C1-4, cicloalquila C3-6, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituído com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0028] Em um 6o aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula: em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-3, alcóxi C1-3 ou cicloalquila C3-6; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;
Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0029] Em um 7o aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula: em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, alquila C1-6 substituída com 0-2 Ra, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 substituído com 0-2 Ra, alquenila C2-6 substituída com 0-2 R a ou cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Ra; R3 é ;
R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-3, alcóxi C1-3 ou cicloalquila C3-6; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;
Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0030] Em um 8o aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula: em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, triazol, isoxazol, isotiazol ou quinolina, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-3, alcóxi C1-3 ou cicloalquila C3-6; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C 3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Em um 9o aspecto da invenção, é provido um composto de Fórmula III:
III R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou alquila C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituídz com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X é O; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, -O- haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, CN, NO2 ou OH; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituídz com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5- 7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd,
haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Re é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf é independentemente em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Em um 10o aspecto da invenção, é provido um composto da fórmula: em que: R1 é H, CD3 ou alquila C1-3; R2 é -C(O)R2a; ou -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo
1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, substituído com 0-4 R2a; R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, OH, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Ra, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-2 Ra;
R3 é ; X é O; R6 é hidrogênio, halo, alquila C1-3, alcóxi C1-3 ou cicloalquila C3-6; R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, alquila C1-4 substituídoa com 0-3 Rf, CF3, cicloalquila C3-10 substituídoa com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rd; Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, - (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, - (CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, haloalquila C1-6, alquenila C2-6 substituída com 0-3 Ra, alquinila C2-6 substituída com 0-3
Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, alquila C1-6 substituída com 0-3 Rd, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6 substituída com 0-2 Rd ou -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p substituído com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd; Rc é alquila C1-6 substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquila C3- 6 substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rd em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, - (CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquila C1-6 ou (CH2)r-fenila substituído com 0-3 Rf; Re em cada ocorrência é independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-6 e (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf; Rf independentemente em cada ocorrência é hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, cicloalquila C3-6, CF3, O(alquila C1-6) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S(O)p; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0033] Em outro aspecto, é provido um composto selecionado dentre os exemplos ilustrados abrangidos pelo âmbito do primeiro aspecto, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Em outro aspecto, é provido um composto selecionado dentre qualquer lista de subconjuntos de compostos abrangidos pelo âmbito de qualquer um dos aspectos acima.
[0035] Em outro aspecto, é provido um composto (Convenção de denominação IUPAC) selecionado dentre: 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 6-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-[(6- metoxipiridazin-3-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(1- metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridazina-3-carboxamida; 6-[(6-ciclopropil-2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(6-ciclopropilpiridazin-3-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}piridina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[6-
(trifluorometil)piridazin-3-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-[(2- metoxipirimidin-4-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 6-{[5-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-{[6- (²H₃)metoxipiridazin-3-il]amino}-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 6-[(5-cianopiridin-2-il)amino]-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida; N-{2-[6-({5-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6- [(²H₃)metilcarbamoil]piridazin-3-il}amino)piridin-3-il]propan-2- il}carbamato de metila; 6-{[5-(1-cianociclopropil)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[5- (morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 6-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(6- metilpiridazin-3-il)amino]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}piridazina-3-carboxamida;
4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(5- metilpirazin-2-il)amino]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-{[4- (metoximetil)piridin-2-il]amino}-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 6-[(2,6-dimetilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[6-(2,6-difluorofenil)piridazin-3-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida; 6-[(1S,2R)-2-fluorociclopropanoamido]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(1S,2S)-2-fluorociclopropanoamido]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- [(1R,2R)-2-metilciclopropanoamido]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- {spiro[2.2]pentano-1-amido}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- [(1R,2R)-2-metilciclopropanoamido]piridazina-3-carboxamida; 6-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(2- metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]piridazina-3-carboxamida; 6-[(6-ciclopropil-2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida;
6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonil-6-metilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[5- (trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(1S)- espiro[2.2]pentano-1-amido]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(1R)- espiro[2.2]pentano-1-amido]piridazina-3-carboxamida; 6-{[4-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonil-6-metilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonil-6-metilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida; 6-{[4-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonil-6-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(2-ciclopropil-6-metilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[6-fluoro-5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-{[5- (metoximetil)piridin-2-il]amino}-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-6-({5- [(²H₃)metoximetil]piridin-2-il}amino)-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[6-(difluorometoxi)piridazin-3-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-
carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[6- (propan-2-il)piridazin-3-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 6-[(6-terc-butilpiridazin-3-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-{[6-(difluorometil)piridazin-3-il]amino}-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- [(1S,2S)-2-metilciclopropanoamido]piridazina-3-carboxamida; ou 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonil-6-metilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0036] Em outro aspecto, é provido um composto (Convenção de denominação IUPAC) selecionado dentre: 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 6-[(6-ciclopropil-2-metilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-[(6-ciclopropilpiridazin-3-il)amino]-4-[(3- metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida; 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridina-3-carboxamida;
4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- [(1R,2R)-2-metilciclopropanoamido]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- {spiro[2.2]pentano-1-amido}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6- [(1S,2S)-2-metilciclopropanoamido]piridazina-3-carboxamida; 6-ciclopropanoamido-4-[(3-metanossulfonil-6-metilpiridin-2- il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-{[5- (trifluorometoxi)piridin-2-il]amino}piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(1S)- espiro[2.2]pentano-1-amido]piridazina-3-carboxamida; 4-[(3-metanossulfonilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metil-6-[(1R)- espiro[2.2]pentano-1-amido]piridazina-3-carboxamida; ou 6-{[4-cloro-5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-[(3- metanossulfonil-6-metilpiridin-2-il)amino]-N-(²H₃)metilpiridazina-3- carboxamida ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em outra modalidade, é provida uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0038] A presente invenção é também direcionada para composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas com a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα, atuando sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinais, as quais compreendem compostos de Fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e veículo ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0039] A invenção refere-se ainda a métodos de tratamento de doenças associadas com a modulação de IL-12, IL-23, e/ou IFNα, os quais compreendem administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I.
[0040] A presente invenção também provê processos e intermediários para produção dos compostos da presente invenção.
[0041] A presente invenção também provê um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas doenças), o qual compreende administrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0042] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas doenças), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0043] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas doenças), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite lúpica, lúpus cutâneo, doença inflamatória intestinal, psoríase, doença de Crohn, artrite psoriática, síndrome de Sjögren, esclerodermia sistêmica, colite ulcerativa, doença de Graves, lúpus eritematoso discoide, doença de Stills do adulto, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico, gota, artrite gotosa, diabetes tipo 1, diabetes mellitus insulino-
dependente, sepse, choque séptico, shiguelose, pancreatite (aguda ou crônica), glomerulonefrite, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, miastenia grave, pancreatite (aguda ou crônica), espondilite anquilosante, pênfigo vulgar, doença de Goodpasture, síndrome antifosfolipídica, trombocitopenia idiopática, vasculite associada ao ANCA, pênfigo, doença de Kawasaki, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), dermatomiosite, polimiosite, uveíte, síndrome de Guillain-Barre, inflamação pulmonar autoimune, tireoidite autoimune, doença ocular inflamatória autoimune e polineuropatia desmielinizante crônica.
[0044] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento das ditas doenças), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite lúpica, lúpus cutâneo, doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico, espondilite anquilosante e esclerose múltipla.
[0045] A presente invenção também provê um método para tratar artrite reumatoide (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0046] Além disso, a presente invenção também provê um método para o tratamento de uma condição (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas condições), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a condição é selecionada dentre leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis, linfoma de células B, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, artrite psoriática, vasculite múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (EM), rejeição ao transplante, diabetes Tipo I, nefrite membranosa, doença inflamatória intestinal, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças por aglutininas a frio e a quente, síndrome de Evans, síndrome hemolítica urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica (SHU/PTT), sarcoidose, síndrome de Sjögren, neuropatias periféricas, pênfigo vulgar e asma.
[0047] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença mediada por IL-12, IL-23, e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas doenças), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0048] A presente invenção também provê um método para o tratamento de uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção na produção de um medicamento para o tratamento dessas doenças), o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα é uma doença modulada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα.
[0049] A presente invenção também provê um método para o tratamento de doenças, o qual compreende administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com outros agentes terapêuticos.
[0050] A presente invenção também provê que o uso dos compostos da presente invenção em terapia.
[0051] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula I são selecionados dentre os compostos exemplificados ou combinações de compostos exemplificados ou outras modalidades no presente.
[0052] Em outra modalidade, estão incluídos compostos com IC50 < 1000 nM em pelo menos um dos ensaios descritos abaixo.
[0053] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem que se desvie do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos e/ou modalidades preferidos da invenção aqui destacados. Entende-se que todas e quaisquer modalidades da presente invenção possam ser consideradas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever mais modalidades preferidas adicionais. Deverá ser entendido também que cada elemento individual das modalidades preferidas é, por si mesmo, uma modalidade preferida independente. Além disso, entende-se que qualquer elemento de uma modalidade possa ser combinado com todos e quaisquer outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional. Descrição detalhada da invenção
[0054] Seguem definições de termos usados neste relatório descritivo e nas reivindicações anexadas. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aplica-se àquele grupo ou termo por todo o relatório descritivo e as reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que indicado o contrário.
[0055] Compostos desta invenção pode ter um ou mais centros assimétricos. A menos que indicado de outra forma, todas formas quirais (enantioméricas e diastereoisoméricas) e racêmicas de compostos da presente invenção estão incluídas na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e similares podem também estar presentes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem sabido na técnica o modo como preparar formas opticamente ativas, tais como por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de matérias- primas opticamente ativas. Todas formas quirais (enantioméricas e diastereoisoméricas) e racêmicas e todas as formas de isômeros geométricos de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica ou forma específica do isômero seja especificamente indicada.
[0056] Quando qualquer variável (p. ex., R3) ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em toda outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo for mostrado como substituído com 0-2 R3, então, o dito grupo pode ser substituído opcionalmente com até dois grupos R3 e R3 em cada ocorrência é selecionado independentemente a partir da definição de R3. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0057] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada por cruzando a ligação que liga dois átomos em um anel, então, tal substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então, tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0058] Caso existam átomos de nitrogênio (p. ex., aminas) em compostos da presente invenção, esses podem ser convertidos em N- óxidos por tratamento com um agente oxidante (p. ex., MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Assim, considera-se que todos os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados incluam o derivado nitrogenado e seu N- óxido (NO).
[0059] De acordo com uma convenção seguida na técnica, é usado no presente em fórmulas estruturas para representar a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura da cadeia principal (backbone).
[0060] Um traço "-" que não seja entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação de um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
[0061] O termo "opcionalmente substituído", em referência a uma determinada porção do composto de Fórmula I (p. ex., um grupo heteroarila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2 ou mais substituintes. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituído" abrange "alquila" e "alquila substituído" como definido abaixo. Será entendido pelos técnicos no assunto, a respeito de qualquer grupo que contenha um ou mais substituintes, que não se pretende que tais grupos introduzam qualquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis, sinteticamente inviáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0062] Neste relatório descritivo, pode-se trocar o termo "pelo menos uma entidade química" pelo termo "um composto".
[0063] Neste relatório descritivo, o termo "alquila" ou "alquileno" destina-se a incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e reta tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "alquila C1-10" (ou alquileno) destina-se incluir grupos alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10. Além disso, por exemplo, "alquila C1-C6" indica alquila com 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquilas podem ser não substituídos ou substituídos, de modo que um ou mais de seus hidrogênios são substituídos por outro grupo químico Os exemplos de grupos alquilas incluem, entre outros, metila (Me), etila (Et), propila (p. ex., n-propila e isopropila), butila (p. ex., n- butila, isobutila, t-butila), pentila (p. ex., n-pentila, isopentila, neopentila) e similares.
[0064] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias de hidrocarbonetos de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "alquenila C2-6" (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos alquenila C2, C3, C4, C5 e C6. Os exemplos de alquenila incluem, entre outros, etenila, 1-propenila, 2- propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2- hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, 4- metil-3-pentenila e similares.
[0065] "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias de hidrocarbonetos de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "alquinila C2-6" (ou alquinileno) destina-se a incluir grupos alquinila C2, C3, C4, C5 e C6; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.
[0066] O técnico no assunto entenderá que, quando aqui usada, a
O designação "CO2" destina-se a se referir ao grupo C O .
[0067] Quando o termo "alquila" is é usado junto com outro grupo, tal como em "arilalquila", essa conjugação define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que o alquila substituído conterá. Por exemplo, "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído, como definido acima, em que pelo menos um dos substituintes é um arila, tal como benzila. Assim, o termo arilalquila(C0- 4) inclui um alquila inferior substituído tendo pelo menos um substituinte arila e também inclui um arila diretamente ligado a outro grupo, ou seja, arilalquila(C0). O termo "heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído, como definido acima, em que pelo menos um dos substituintes é um heteroarila.
[0068] Quando é feita referência a um grupo alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno ou alquinileno substituído, esses grupos são substituídos com um a três substituintes, como definidos acima, para os grupos alquila substituídos.
[0069] O termo "alcóxi" refere-se a um alquila ou alquila substituído, como aqui definidos, substituído com um átomo de oxigênio. Por exemplo, o termo "alcóóxi" inclui o grupo -O-alquilaC1-6 tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi, e similares. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi com um a quatro carbonos.
[0070] Deve ser entendido que as seleções para todos os grupos, incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila e aminoalquila, serão feitas pelo técnico no assunto para fornecer compostos estáveis.
[0071] O termo "substituído", neste relatório descritivo, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção dentre o grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja ultrapassada. Quando um substituinte é oxo ou ceto (ou seja, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. A menos que especificado de outra forma, os substituintes são nomeados em relação à estrutura central. Por exemplo, deverá ser entendido que, quando (cicloalquil)alquila é listado como um possível substituinte, o ponto de ligação desse substituinte à estrutura central está na porção alquila. Ligações duplas no anel, neste relatório descritivo, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos adjacentes do anel (p. ex., C=C, C=N ou N=N).
[0072] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou em intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável implica que um composto é suficientemente robusto para sobreviver o isolamento desde uma mistura de reação até um grau de pureza útil e a formulação subsequente em um agente terapêutico eficaz. Prefere-se que os compostos presentemente recitados não contenham um grupo N-halo, S(O)2H ou S(O)H.
[0073] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono, bi- ou policíclico. Cicloalquila C3-7 destina-se a incluir grupos cicloalquila C3, C4, C5, C6 e C7. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila e similares. Neste relatório descritivo, por "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" entende-se qualquer anel monocíclico ou bicíclico estável de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico ou tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros, podendo qualquer um destes ser saturado, parcialmente saturado, insaturado ou aromático. Os exemplos de tais carbociclos incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo- hexila, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo- octila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclo-octano,
fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetrahidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte também estão incluídos na definição de carbociclo (p. ex., [2.2.2]biciclo- octano). Os carbociclos preferidos, a menos que especificado de outra forma, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e fenila. Quando usado, o termo "carbociclo" destina-se a incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. As pontes preferidas um ou dois átomos de carbono. Ressalta-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel bicíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[0074] O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tal como os grupos fenila e naftila, cada um destes podendo ser substituído.
[0075] Deste modo, em compostos de Fórmula I, o termo "cicloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo-octila etc., bem como os seguintes sistemas de anel: , , , , , , , , , , ,
N N , e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos em quaisquer átomos disponíveis do(s) anel(éis). Os grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-
hexila e .
[0076] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.
[0077] O termo "haloalquila" significa um alquila substituído tendo um ou mais substituintes halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mono, bi e trifluorometila.
[0078] O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcoxi tendo um ou mais substituintes halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui OCF3.
[0079] Assim, os exemplos de grupos arila incluem:
O S , , O , , N , H N O N N N , , , N O ,
N N , , (fluorenila) e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos em qualquer átomo disponível de carbono ou nitrogênio.
[0080] Os termos "heterociclo", "heterocicloalquila", "heterociclo", "heterocíclico", ou "heterociclila" podem ser usados alternativamente e referem-se a grupos monocíclicos de 3 a 7 membros, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros e grupos tricíclicos de 10 a 15, substituídos e não substituídos, nos quais pelo menos um dos anéis contém pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o dito anel contendo o heteroátomo, preferivelmente, tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Cada anel de tal grupo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e desde que ainda o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter somente átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou totalmente insaturados. O grupo heterociclo pode estar ligado a qualquer átomo disponível de nitrogênio ou carbono. Neste relatório descritivo, os termos "heterociclo", "heterocicloalquila", "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclila" incluem grupos "heteroarila", como definidos abaixo.
[0081] Além dos grupos heteroarila descritos abaixo, os grupos heterociclila monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetrahidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirroldinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 1-piridonila, 4-piperidonila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, 1,3- dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienila e similares. Os grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila. Grupos heterociclila
R O O N O N O
N N monocíclicos adicionais incluem , , e N
O O N N N .
[0082] O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos aromáticos de 5 ou 6 membros, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros, substituídos e não substituídos, que contêm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o dito anel contendo o heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre O, S e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter somente átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados. Os grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos precisam incluir pelo menos um anel totalmente aromático, mas o outro anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo disponível de nitrogênio ou carbono de qualquer anel. Conforme permitido pela valência, se o dito anel adicional for cicloalquila ou heterociclo, ele é ainda opcionalmente substituído com =O (oxo).
[0083] Os grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e similares.
[0084] Os grupos heteroarila bicíclicos exemplares indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetrahidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolpiridila, furopiridila, di- hidroisoindolila, tetrahidroquinolinila e similares.
[0085] Os grupos heteroarila tricíclicos exemplares carbazolila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[0086] Em compostos de Fórmula I, os grupos heteroarila preferidos incluem:
N S O N S , , , N , N , N S N N N N N N N N HN , N N , , , O , , N N
N N N , HN , , N e similares, os quais podem ser opcionalmente substituídos em qualquer átomo disponível de carbono ou nitrogênio.
[0087] A menos que indicado de outra forma, quando é feita referência a um arila (p. ex., fenila), cicloalquila (p. ex., ciclo-hexila), heterociclo (p. ex., pirrolidinila, piperidinila e morfolinila) ou heteroarila (p. ex., tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila e furila) especificamente nomeado, a referência destina-se a incluir anéis com 0 a 3, de preferência 0 a 2 substituintes selecionados dentre aqueles recitados acima para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, conforme adequado.
[0088] O termo "carbociclila" ou "carbocíclico" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado no qual todos os átomos de todos os anéis são carbono. Assim, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. Os carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos no anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos no anel. Os carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos no anel, p. ex., dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos no anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Os exemplos de carbociclos mono e bicíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1- enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1- enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila e naftila. O anel carbocíclico pode ser substituído, em cujo caso os substituintes são selecionados dentre aqueles recitados acima para grupos cicloalquila e arila.
[0089] O termo "heteroátomo" incluirá oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0090] Quando o termo "insaturado" é usado neste relatório descritivo em referência um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado.
[0091] Por todo o relatório descritivo, os grupos e seus substituintes podem ser escolhidos pelo técnico no assunto para fornecer porções estáveis e compostos e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis na produção de compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0092] Os compostos de Fórmula I podem existir em forma livre (sem ionização) ou podem formar sais que são também abrangidos pelo âmbito desta invenção. A menos que indicado de outra forma, deve-se entender que uma referência a um composto ida invenção inclui uma referência à forma livre e a sais do mesmo. O termo "sal(is)" indica sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo "sal(is)" pode incluir zwitteríons (sais internos), p. ex., quando um composto de Fórmula I contiver uma porção básica, tal como uma amina ou um anel piridina ou imidazol, e uma porção ácida, tal como um carboxílico. Os sais farmaceuticamente aceitável (ou seja, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais aceitáveis de metais e aminas nos quais o cátion não contribua significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, p. ex., em etapas de isolamento ou purificação, e que podem ser empregados durante a preparação e, assim, são contemplados pelo âmbito da invenção. Os sais dos compostos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto da Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0093] Os sais de adição de ácidos exemplares incluem acetatos (ais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trihaloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfossulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maleico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles aqui mencionados), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos e similares.
[0094] Os sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos como sais de sódio, lítio e potássio; sais alcalinos terrosos como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como trialquilaminas como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β- fenetilamina, 1-efenamina, N,N′-dibenziletileno-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, diciclo-hexilamina ou aminas similares farmaceuticamente aceitáveis, e sais com aminoácidos como arginina, lisina e similares. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquilas inferiores (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), dialquil sulfatos (p. ex., dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos), haletos de cadeia longa (p. ex., cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de arilalquila (p. ex., brometos de benzila e fenetila) e outros. Os sais preferidos incluem os sais monoclorirato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[0095] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação risco/benefício razoável.
[0096] Neste relatório descritivo, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto original é modificado produzindo sais do mesmo com ácidos ou bases. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de minerais ou ácidos orgânicos de grupos básicos como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original, formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-
acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isotiônico e similares.
[0097] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido adequado em água ou em um solvente orgânico, ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
[0098] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção são contemplados, quer em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Estereoisômeros podem incluir compostos que são isômeros ópticos por possuírem um ou mais átomos quirais, bem como compostos que são isômeros ópticos em virtude da rotação limitada em torno de uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os possíveis estereoisômeros e suas misturas. A invenção abrange muito particularmente as formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados tendo a atividade especificada. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, separação ou cristalização de derivados diastereoisoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos dos racematos pelos métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ativo seguida por cristalização.
[0099] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorram nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Os isótopos de carbono incluem 13C 14 e C. Compostos isotopicamente marcados da invenção podem em geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos entendidos no assunto ou por processos análogos àqueles aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado adequado no lugar do reagente não marcado do contrário empregado.
[0100] Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são também contemplados. O termo "pró-fármaco" indica um composto que, quando da administração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos e produz um composto da Fórmula I e/ou um sal e/ou solvato do mesmo. Qualquer composto que venha a ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (ou seja, o composto de Fórmula I) é um pró-fármaco, incluído no âmbito e espírito da invenção. Por exemplo, compostos contendo um grupo carboxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró-fármacos ao serem hidrolisados no corpo para produzir compostos da Fórmula I per se. Tais pró-fármacos são preferivelmente administrados por via oral, uma vez que a hidrólise, em muitos casos, ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser utilizada quando o éster per se é ativo, ou naqueles casos em que a hidrólise ocorre o sangue. Os exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de Fórmula I incluem alquilC1-6 benzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, alcanoiloxiC1-6-alquila C1-6, p. ex., acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, alcoxiC1-6 carboniloxi-alquila C1-6, p. ex., metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas da penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na área.
[0101] Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados pró-fármaco, ver: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); e c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992), cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
[0102] Os compostos da Fórmula I e seus sais podem existir em sua forma tautomérica, na qual os átomos de hidrogênio são transportados para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, desde que possam existir, são incluídas pela invenção. Além disso, os compostos da invenção podem ter isômeros trans e cis.
[0103] Deve ser entendido ainda que solvatos (p. ex., hidratos) dos compostos de Fórmula I são abrangidos também pelo âmbito da presente invenção. Métodos de solvatação são em geral conhecidos na técnica. Utilidade
[0104] Os compostos da invenção modulam funções celulares estimuladas por IL-23 e estimuladas por IFNα, incluindo a transcrição de genes. Outros tipos de funções celulares que podem ser moduladas pelos compostos da presente invenção incluem, entre outras, respostas estimuladas por IL-12.
[0105] Desse modo, os compostos de Fórmula I têm utilidade no tratamento de condições associadas com a modulação da função de IL- 23 ou IFNα e, especialmente, a inibição seletiva da função de IL-23, IL- 12 e/ou IFNα, ao atuarem sobreTyk2 para mediar a transdução de sinais. Tais condições incluem doenças associadas com IL-23, IL-12 ou IFNα nas quais mecanismos patogênicos são mediados por essas a citocinas.
[0106] Neste relatório descritivo, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, especialmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, mas ainda não foi diagnosticado como portador; (b) inibir o estado de doença, ou seja, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) conseguir uma redução total ou parcial dos sintomas ou do estado de doença e/ou aliviar, diminuir ou curar a doença ou transtorno e/ou seus sintomas.
[0107] Em vista da sua atividade com moduladores de respostas celulares estimuladas por IL-23-, IL-12 e IFNα, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças associadas com IL-23, IL- 12 ou IFNα, incluindo, entre outros, doenças inflamatórias como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto contra hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças autoimunes como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, psoríase; doenças autoinflamatórias incluindo síndrome periódica associada à criopirina (CAPS), (síndrome da febre periódica associada ao fator de necrose tumoral (TRAPS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença de Stills do adulto, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; transtornos ósseos destrutivos tais como doença da reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, transtorno ósseo relacionada ao mieloma múltiplo; transtornos proliferativos como leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica; transtornos angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças infecciosas como sepse, choque séptico e shiguelose; doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, AIDS, respectivamente.
[0108] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto contra o hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite rubeólica, sinovite aguda, doença pancreática de células β; doenças caracterizada por infiltração neutrofílica maciça, espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea,
rejeições a aloenxertos, febre e mialgias associadas à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirexia, gripe, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e shiguelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; transtornos angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo hepatite aguda infecciosa (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, AIDS, ARC ou neoplasia maligna e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, isquemia em ataques cardíacos por acidente vascular, hyposia [sic] em órgãos [isso deve ser hipóxia], hiperplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endopéroxido sintase-2 e pênfigo vulgar. Os métodos de tratamento preferidos são aqueles em que a condição é selecionada dentre doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição ao aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática e pênfigo vulgar. Alternativamente, os métodos de tratamento preferidos são aqueles em que a condição é selecionada dentre lesão de isquemia-reperfusão, incluindo lesões de isquemia-reperfusão cerebral decorrentes de acidente vascular cerebral e lesão de isquemia-reperfusão decorrentes de infarto do miocárdio. Outro método de tratamento preferido é aquele em que a condição é mieloma múltipla.
[0109] Quando os termos "condição associada a IL-23, IL-12 e/ou IFNα" ou "transtorno ou doença associada a IL-23, IL-12 e/ou IFNα" são usados no presente, os dois destinam-se a abranger todas as condições identificadas acima como se tivessem sido repetidas exaustivamente, bem como qualquer outra condição que seja afetada por IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[0110] A presente invenção provê, assim, métodos para o tratamento de tais condições, os quais compreendem administrar a um indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrada isoladamente ou em combinação para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças.
[0111] Os métodos de tratamento de condições associadas com IL- 23-, IL-12 e/ou IFNα podem compreender administrar os compostos de Fórmula I isoladamente ou em combinação entre si e/ou com outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Deste modo, "quantidade terapeuticamente eficaz" também pretende incluir uma quantidade da combinação dos compostos reivindicações que seja eficaz para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças associadas com IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[0112] Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores da translocação nuclear, como desoxispergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs) como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais como abacavir; agentes antiproliferativo como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimo, PROGRAF®); antimaláricos como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF e rapamicina (sirolimo ou RAPAMUNE®) ou derivados dos mesmos.
[0113] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference (PDR) ou conforme do contrário determinado por qualquer técnico no assunto. Nos métodos da presente invenção, tal/tais outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente ou após a administração dos compostos da invenção. A presente invenção também provê composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com IL-23, IL-12 ou IFNα, inibindo a transdução de sinais mediada por Tyk2, incluindo doenças mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα, como descritas acima.
[0114] As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos, como descritos acima, e podem ser formuladas, por exemplo, empregando veículos sólidos ou líquidos convencionais ou diluentes, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (p. ex., excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.
[0115] Deste modo, a presente invenção inclui ainda composições que compreendem um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0116] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meios em geral aceitos na técnica para entrega de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores bem ao alcance da competência de quaisquer técnicos no assunto. Esses incluem, sem limitação, o tipo e a natureza do agente ativo em formulação; o indivíduo a quem a composição contendo o agente deve ser administrado; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutico a ser atingida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas farmacêuticas sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir alguns ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, sendo tais ingredientes adicionais incluídos na formulação por uma variedade de motivos, p. ex., estabilização do agente ativo, aglutinantes etc., bem conhecidos por quaisquer técnicos no assunto. As descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos na sua seleção, são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição (1985), cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.
[0117] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento sítio-específico ou quantidade de fármaco a ser liberado. A administração tópica é geralmente preferida para doenças relacionadas à pele, e o tratamento sistemático, preferido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de liberação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados por via oral, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulações líquidas incluindo xaropes; tópica, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou pomadas; sublingual; bucal; parenteral, tal como por técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intraesternal (p. ex., em soluções aquosas ou não aquosas estéreis, injetáveis); nasal tal como por spray de inalação; tópica, tal como na forma de creme ou pomada; retal tal como na forma de supositórios; ou por lipossomos. Formulações de dose unitária contendo veículos ou diluentes não tóxicos,
farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou liberação prolongada pode ser conseguida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolongada, com dispositivos como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
[0118] Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[0119] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para transmitir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como promotor da viscosidade e agentes adoçantes e aromatizantes, tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos da invenção podem também ser liberados por via oral por administração sublingual e/ou bucal, p. ex., com comprimidos moldados, prensados ou liofilizados. As composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Além disso, podem também ser incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular como celuloses (AVICEL®) ou polietilenoglicóis (PEG); um excipiente para auxiliar na adesão à mucosa como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose sódica (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (p. ex., GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação tais como copolímero de poliacrílico (p. ex., CARBOPOL 934®). Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes,
agentes corantes e estabilizantes podem também ser adicionados para facilitar a fabricação e o uso.
[0120] Composições exemplares para administração nasal por aerossol ou inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores da absorção para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.
[0121] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes não tóxicos adequados, aceitáveis para via parenteral, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio ou outros agentes dispersantes ou hidratantes adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.
[0122] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou polietilenoglicóis, os quais são sólidos em temperaturas comuns, mas que se liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[0123] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por qualquer técnico no assunto, e inclui quantidades de doses exemplares para um mamífero entre aproximadamente 0,05 e 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo ao dia, as quais podem ser administradas em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, tais como de 1 a 4 vezes ao dia. Será entendido que o nível de dose específico e a frequência da dose para qualquer indivíduo em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a extensão da ação daquele composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e a hora de administração, a taxa de excreção, fármacos combinados e a gravidade da condição em particular. Os indivíduos preferidos para o tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies de mamíferos tais humanos, e animais domésticos como cães, gatos, cavalos e similares. Assim, quando o termo "paciente" é aqui usado, esse termo destina-se a incluir todos os indivíduos, mais preferivelmente espécies de mamíferos que são afetadas pela modulação de funções mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα. Métodos de preparação
[0124] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis para os técnicos no campo da química orgânica. Esquemas sintéticos gerais para preparar os compostos da presente invenção são descritos abaixo. Esses esquemas são ilustrativos e não destinam a limitar as possíveis técnicas que um técnico no assunto pode utilizar para preparar os compostos aqui revelados. Métodos diferentes para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para os técnicos no assunto. Além disso, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em uma sequência alternativa a fim de fornecer o composto ou compostos desejados. Exemplos de compostos da presente invenção preparados pelos métodos descritos nos esquemas gerais são fornecidos na seção de preparações e exemplos apresentados abaixo. Exemplos
[0125] A preparação de compostos de Fórmula (I) e de intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I) pode ser realizada usando os procedimentos mostrados nos Exemplos seguintes e procedimentos relacionados. Os métodos e condições utilizados nesses exemplos, e os verdadeiros compostos preparados nesses Exemplos, não se destinam a limitar, mas sim a demonstrar o modo como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Os materiais de partida e reagentes usados nesses exemplos, quando não preparados por um procedimento aqui descrito, em geral, estão disponíveis comercialmente ou são relatados na literatura química ou podem ser preparados utilizando procedimentos descritos na literatura química.
[0126] Nos Exemplos fornecidos, a expressão "seco e concentrado" refere-se em geral a uma secagem de uma solução em um solvente orgânico com sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, seguida pela filtração e remoção do solvente do filtrado (geralmente sob pressão reduzida e a uma temperatura adequada para a estabilidade do material em preparação). A cromatografia em coluna foi realizada com cartuchos pré-empacotados de sílica-gel usando um aparelho de cromatografia a média pressão Isco (Teledyne Corporation), eluindo com o solvente ou mistura de solventes indicados. Os nomes químicos foram determinados utilizando ChemDraw Ultra, versão 9.0.5 (CambridgeSoft). São usadas as abreviações seguintes.
[0127] Abreviações Abreviação Significado Ac acetila ACN acetonitrila AcOH ácido acético anid. anidro aq. aquoso Bn benzila Bu butila Boc terc-butoxicarbonila
Abreviação Significado BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino)-fosfônio CV Volumes da coluna DCE dicloroetano DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila Et etila EtOH etanol H ou H2 hidrogênio h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio hex hexano i iso IPA Álcool isopropílico ISCO Cromatografia automática HOAc Ácido acético HCl ácido clorídrico HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência LC Cromatografia líquida LIHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio M molar mM milimolar Me metila MeOH metanol
Abreviação Significado MHz megahertz min. minuto(s) M+1 (M+H)+ MS Espectrometria de massa n ou N normal nm nanômetro nM nanomolar NMP N-metilpirrolidina Pd/C Paládio sustentado em carbono PdCl2(dppf)2 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd2dba3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Ph fenila PPh3 trifenilfosfina Pr propila PSI Libras por polegada quadrada rb Frasco redondo rt temperatura ambiente T. ret. tempo de retenção sat. saturado SFC cromatografia em fluido supercrítico TEA trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Preparações
[0128] As preparações apresentadas abaixo são para síntese de reagentes que não foram obtidos de fontes comerciais e foram empregados para preparar os compostos de Fórmula I da invenção. Todos os compostos quirais nas Tabelas e Esquemas são racêmicos a menos que especificado de outra forma.
[0129] A cromatografia líquida de alta eficiência ("HPLC"), preparativa de fase reversa, foi realizada com cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A com colunas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 ou 30 x 250 milímetros ("mm")). A eluição por gradiente foi realizada as misturas de metanol ("MeOH")/água na presença de ácido trifluoroacético ("TFA") 0,1%. Método de HPLC analítica empregado na caracterização dos Exemplos
[0130] A HPLC analítica foi realizada em cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS utilizando os seguintes métodos:
[0131] Método A (usado em todos os casos, a menos que indicado de outra forma): Gradiente linear de solvente B 0 para 100% ao longo de 4 minutos ("min."), com 1 minuto ("min.") de espera em B 100% Visualização por ultravioleta ("UV") a 220 nanômetros ("nm") Coluna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm Vazão: 4 mililitros ("mL")/minuto Solvente A: ácido fosfórico 0,2%, água 90%, metanol 10% Solvente B: ácido fosfórico 0,2%, metanol 90%, água 10%
[0132] Método B: Coluna: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4,6 x 50 mm x 5 µm Fase móvel: (A) metanol:água 10:90; (B) metanol:água 90:10 Tampão: TFA 0,1% Faixa do gradiente: B 0-100% Tempo do gradiente: 4 minutos Vazão: 4 mL/minuto Tempo de análise: 5 minutos Detecção: Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: MS(ESI+) Detector 3: ELSD
[0133] Método C: Coluna: Waters SunFire C18, 4,6 x 50 mm x 5 µm Fase móvel: (A) metanol:água 10:90; (B) metanol:água 90:10 Tampão: TFA 0,1% Faixa do gradiente: B 0-100% Tempo do gradiente: 4 minutos Vazão: 4 mL/minuto Tempo de análise: 5 minutos Detecção: Detector 1: UV a 220 nm Detector 2: MS(ESI+) Detector 3: ELSD
[0134] Método D: Coluna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm x 1,7 µm Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila Tampão: TFA 0,05% Faixa do gradiente: B 2-98% (1 minuto); B 98% (0,5 min); B 98-2% (0,6 min) Tempo de corrida: 1,7 min. Vazão: 0,8 mL/minuto Tempo de análise: 1,7 min. Detecção: Detector 1: UV a 254 nm Detector 2: MS(ESI+)
[0135] Método E: Coluna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm x 1,7 µm Fase móvel: (A) acetonitrila:água 5:95 (B) metanol:água 95:5 Tampão: TFA 0,1%
Gradiente: B 0-100% Tempo do gradiente: 3 minutos Tempo de corrida: 3,75 minutos Vazão: 1 mL/minuto Tempo de análise: 3,75 minutos Detecção: Detector 1: UV a 254 nm Detector 2: MS(ESI+) Intermediário 1
1. PPh3, éter dietílico
2. ácido acético aq.
Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 metilamina anidrido 1-propanofosfônico, TEA Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1
[0136] 3-oxopentanodioato de dimetila (3,77 g, 21,65 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (70 mL) e trietilamina (3,02 mL, 21,65 mmol) foi adicionada. Após resfriamento para 0 ºC, adicionou-se 4- acetamidobenzenossulfonila azida (5,2 g, 21,65 mmol) lentamente à reação de porção em porção ao longo de ~5 minutos. Depois de quase concluída a adição, formou-se um precipitado amarelo pesado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por ~ 1h e, a seguir, foi filtrada para remover o sólido precipitado. O bolo filtrado foi enxaguado comedidamente com ACN adicional até que a cor amarela tivesse sido completamente lavada do sólido para fornecer um sólido branco e um filtrado amarelo turvo. O filtrado contendo o produto foi concentrado no vácuo resultando em um sólido amarelo, que foi suspenso em uma mistura 1:1 de hexanos/Et2O (~ 150 mL) e a suspensão foi novamente filtrada. O sólido foi enxaguado comedidamente com hexanos/Et2O 1:1 adicional e o filtrado amarelo turvo resultante foi concentrado para fornecer 4,59 g de um óleo amarelo contendo uma pequena quantidade de sólido como a mistura do produto bruto contendo 2-diazo-3- oxopentanodioato de dimetila. Esse material foi suado diretamente na etapa seguinte. Etapa 2
[0137] A uma mistura do produto bruto 2-diazo-3-oxopentanodioato de dimetila (20,92 g, 104 mmol) em éter dietílico (250 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se Ph3P (27,3 g, 104 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 dia. A mistura de reação heterogênea foi concentrada para remover o éter e os sólidos resultantes foram coletados em AcOH (240 mL) e água (24 mL) e submetidos ao refluxo por 4 h. A reação foi resfriada e concentrada no vácuo para fornecer um semissólido amarelo claro que foi coevaporado com 2 porções de tolueno (2 x 50 mL) para remover o AcOH residual. Os sólidos resultantes foram então suspensos em 75 mL de carbonato de sódio aquoso saturado e 75 mL de água e a mistura foi extraída com DCM (4 x 200 mL) para remover as impurezas. As camadas aquosas foram filtradas para fornecer uma solução clara amarela que foi resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente acidificada pela adição gota a gota de HCl aquoso 6N. Assim que foi atingido o pH desejado (~ 1-2), formou-se um precipitado pesado de cor creme. A mistura foi agitada a 0 ºC por ~ 5 minutos, então o sólido foi coletado por filtração no vácuo e enxaguado comedidamente com água gelada. O sólido foi deixado secar parcialmente ao ar no funil, então, o sólido ainda úmido foi transferido para um balão rb e deixado secar sob vácuo durante o fim de semana para fornecer 4,6-di-hidroxipiridazina-3-carboxilato de metila (11,76 g, 69,1 mmol, 66,5% de rendimento). Etapa 3
[0138] Uma suspensão (slurry) de 4,6-di-hidroxipiridazina-3- carboxilato de metila (11,7 g, 68,8 mmol) em POCl3 (110 mL, 1180 mmol) foi aquecida ao refluxo por 3h, durante as quais, a mistura tornou- se uma solução marrom-escura quase homogênea. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, deixada em repouso durante a noite e concentrada no vácuo. O resíduo marrom-escuro resultante foi dissolvido em DCM (~300 mL) e lentamente despejado sobre ~ 500 mL de gelo triturado, com movimentos circulares do balão. Depois de concluída a adição, adicionou-se água lentamente (~ 200 mL) até que a mistura pudesse ser agitada, e a mistura foi agitada enquanto aquecendo até a temperatura ambiente ao longo de ~ 3 h. As fases resultantes foram separadas e a porção aquosa foi extraída com DCM adicional (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro, decantados e concentrados sob vácuo para fornecer um sólido branco como o produto puro, 4,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metila (9,16 g, 44,2 mmol, 64,3% de rendimento). O material foi usado nesse estado sem qualquer purificação adicional. MS (M+1) m/z: 206,9 (MH+). LC tempo de retenção 0,80 min. [A]. Etapa 4
[0139] A uma solução de 4,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metila (5,5 g, 26,6 mmol) em THF (60 mL) a 0 ºC, adicionou-se uma solução 1M de hidróxido de lítio (39,9 mL, 39,9 mmol) com agitação. A mistura resultante foi agitada continuamente a 0 ºC por 40 minutos. O THF foi removido e a camada aquosa foi acidificada com HCl 1,5N para fornecer um sólido branco. A mistura foi filtrada e o bolo filtrado sólido foi lavado com água e seco sob vácuo durante a noite para fornecer ácido 4,6-dicloropiridazina-3-carboxílico (5 g, 25,9 mmol, 98% de rendimento). MS (M+1) m/z: 193 (MH+). LC tempo de retenção 0,19 min. [D]. Etapa 5
[0140] A uma solução com THF (20 mL) de ácido 4,6- dicloropiridazina-3-carboxílico (0,734 g, 3,80 mmol) e 3-(metiltio)piridin- 2-amina (0,68 g, 4,85 mmol), adicionou-se LIHMDS (9,51 mL, 9,51 mmol) lentamente a 0 ºC. A reação foi agitada a 0 ºC por 15 minutos e então aquecida até a temperatura ambiente por 2h. A reação foi interrompida com água (~ 5 mL) e acidificada com HCl (1N, 15 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo durante a noite para fornecer, como um sólido de cor laranja, ácido 6- cloro-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxílico (0,712 g, 2,40 mmol, 63,1% de rendimento). MS (M+1) m/z: 297,0 (MH+). LC tempo de retenção 0,86 min. [A]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,34 (dd, J=4,9; 1,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=7,7; 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=7,7; 4,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H). Etapa 6
[0141] Anidrido 1-propanofosfônico (0,409 mL, 0,700 mmol) foi adicionado a uma solução com DMF (1,9 mL) de ácido 6-cloro-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxílico (0,1385 g, 0,467 mmol) e TEA (0,130 mL, 0,933 mmol) à temperatura ambiente. Depois de 2 minutos, formou-se uma suspensão. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes da adição de metilamina (0,439 g, 4,67 mmol). A reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, diluída com água e a suspensão filtrada e lavada com água. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite para fornecer o produto 6-cloro-N-metil- 4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,112 g, 0,362 mmol, 78% de rendimento, Intermediário 1). MS (M+1) m/z: 311,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,92 min. [E]. RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35-12,30 (m, 1H), 9,49 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,30 (dd, J=4,8; 1,4 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,16 (dd, J=7,7; 4,9 Hz, 1H), 2,88 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H).
Intermediário 2 éter dietílico THF, MeOH, água ácido acético, água Etapa 2 Etapa 1 Etapa 4 Etapa 3 Etapa 1
[0142] 2-diazo-3-oxopentanodioato de dietila (180 g, 789 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (1800 mL), trifenilfosfina (207 g, 789 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante a noite. Éter dietílico foi removido sob pressão reduzida e a massa espessa de cor laranja foi dissolvida em ácido acético (180 mL) e água (1800 mL). A solução clara foi aquecida até 110 ºC, o que foi mantido por 3 horas. O material de partida foi consumido. Ácido acético foi removido sob pressão reduzida. A massa espessa obtida foi mantida por um dia em uma sala fria a cerca de 0 ºC para cristalização. Adicionou-se DCM e a suspensão foi agitada e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com DCM e coletado como o produto desejado, 4,6-di-hidroxipiridazina-3-carboxilato de etila (80 g, 434 mmol, 55,1% de rendimento). MS (M+1) m/z: 185,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,51 min. [A]. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,45-6,22 (m, 1H), 4,65-4,40 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 3H).
Etapa 2
[0143] Em um balão rb de 5000 mL, 4,6-di-hidroxipiridazina-3- carboxilato de etila (200 g, 1086 mmol) foi dissolvido em THF (2000 mL), metanol (1000 mL) e água (800 mL). LiOH (137 g, 3258 mmol) foi adicionado lentamente à temperatura ambiente e agitado à temperatura ambiente por 3-4 horas. O material de partida sumiu. O solvente foi removido a 50 ºC sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi acidificado com solução aquosa de HCl (400 ml) (razão 1:1) a 0 ºC e agitado à temperatura ambiente por 30-40 minutos. O sólido foi filtrado e lavado com água. Depois, foi seco sob vácuo durante 1-2 horas. Esse sólido foi coletado em 300 mL de metanol:DCM (2 : 8) e agitado à temperatura ambiente por 20-25 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol e seco sob vácuo durante 1 hora. O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo, ácido 4,6-di-hidroxipiridazina-3-carboxílico (153 g, 951 mmol, 88% de rendimento). MS (M+1) m/z: 156,9 (MH+). LC tempo de retenção 0,31 min. [A]. RMN 1H (400 MHz, óxido de deutério) δ 6,00 – 5,34 (m, 1H), 4,75 (s, 7H)
Etapa 3
[0144] Uma suspensão de ácido 4,6-di-hidroxipiridazina-3- carboxílico, HCl (15 g, 78 mmol) e N,N-dietilanilina (12,39 mL, 78 mmol) em POCl3 (200 ml) foi agitada a 110 ºC embaixo de um tubo de secagem por 1 hora. A reação completou-se depois de 1 hora. POCl3 foi removido sob vácuo e coevaporado 3x com DCE. O intermediário bruto, cloreto ácido foi dissolvido em 200 mL de THF. D3-metilamina, sal de HCl (2,75 g, 38,9 mmol) foi adicionado como um sólido. A reação foi resfriada até 0 °C. DIPEA 2 x (13,61 ml, 78 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, a reação completou-se. THF foi removido sob vácuo. O produto bruto foi suspenso em DCM, depois evaporado em Celite. Esse material sólido foi eluído com EtOAc 0-100% em hexanos através de uma coluna com 330 g de sílica-gel. A reação produziu 4,6-dicloro-N-[D3]- metilpiridazina-3-carboxamida (6,1 g, 29,2 mmol, 74,9% de rendimento). MS (M+1) m/z: 209,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,64 min. [B]. RMN 13 C (101 MHz, Clorofórmio-d) δ 161,7; 158,43-156,22 (m, 1C), 149,8; 139,8; 130,7; 26,5.
Etapa 4
[0145] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida e 3-(metiltio)piridin-2-amina (0,205 g, 1,464 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (3,59 mL, 3,59 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A reação foi interrompida com água (5 mL). A mistura foi ajustada com solução de HCl 1N até pH 9-10 e ainda diluída com água (80 mL). O produto em precipitação, 6-cloro-N-trideuterometil-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,297 g, 0,950 mmol, 66,2% de rendimento, Intermediário 2), foi coletado como um sólido claro por filtração com sucção e seco a 50 ºC sob vácuo. MS (M+1) m/z: 313,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,90 min. [A]. Intermediário 3 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1
[0146] A uma solução branca, heterogênea de ácido 4,6- dicloronicotínico (24,00 g, 125 mmol) em diclorometano (250 mL) sob nitrogênio a 0ºC, adicionou-se N,N-dimetilformamida (1 mL, 12,91 mmol). Dicloreto de oxalila (14 mL, 162 mmol) foi então adicionado ao longo de 12 min. Após 15 minutos, o banho-maria gelado foi removido e a reação foi agitada até a temperatura ambiente. Depois de 1 h, N,N- dimetilformamida (1 mL, 12,91 mmol) foi adicionada à solução branca, ainda heterogênea. Depois de 2,5 horas, no total, a reação mostrou conversão >95% para o produto desejado. Após outros 30 minutos, a reação foi concentrada no vácuo. DCM (100 mL) foi adicionado, e a solução foi concentrada no vácuo. Adicionou-se outra porção de DCM (100 mL), e a solução foi concentrada no vácuo para fornecer o produto bruto que foi usado na etapa seguinte. A amostra foi interrompida com etanol. A massa detectada é: MS (M+1) m/z: 220,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,95 min. [B]. Etapa 2
[0147] A uma solução de cloreto de 4,6-dicloronicotinoíla (26,3 g, 125 mmol) e metan-d3-amina, sal de HCl (11,46 g, 163 mmol) em DCM
(250 mL) sob nitrogênio a 0 ºC, adicionou-se DIPEA (65,5 mL, 375 mmol) com uma seringa. Depois de 20 minutos, o banho-maria gelado foi removido, e agitou-se a reação até a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite e completada. A mistura de reação foi lavada com HCl 0,5N aquoso (50 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. A mistura de reação contendo o produto foi purificada por cromatografia em sílica-gel (1,5 kg de coluna de sílica Gold) eluindo com hexano e acetato de etila. O produto foi coletado em acetato de etila 60%. Foram obtidos 22,83 g de um sólido ligeiramente amarelo, que foi triturado com EtOAc (40 mL) e enxaguado com EtOAc (20 mL), fornecendo 4,6-dicloro-N-(metil-d3)nicotinamida (21,93 g, 105 mmol, 84% de rendimento) como um sólido branco. MS (M+1) m/z: 208,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,58 min. [B]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,71-8,63 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 6,35-6,08 (m, 1H). Exemplo 1 Dioxano, N-metil-2-pirrolidinona Etapa 1 Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0148] Uma solução do Intermediário 2 (0,1028 g, 0,329 mmol, 6- cloro-N-trideuterometil-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-
carboxamida), 5-fluoropiridin-2-amina (0,0845 g, 0,754 mmol), Xantphos (0,0345 g, 0,060 mmol), carbonato de césio (0,2481 g, 0,761 mmol) e Pd2dba3 (0,0483 g, 0,053 mmol) em dioxano (5 mL) e N-metil-2- pirrolidinona (1 mL) foi aquecida em forno de micro-ondas a 150 ºC por 1 hora. A mistura de reação completa foi diluída com acetato de etila (10 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado no vácuo. DMSO (1 mL) e água (20 mL), seguidos por NaHCO3 saturado foram adicionados ao resíduo. O precipitado foi coletado, filtrado e lavado com água para fornecer o produto bruto como um sólido de cor laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO de 4 g e eluindo com MeOH 0-5%/DCM (4 cv, 0%; 40 cv, 0-5%). As frações apropriadas (2-3% eluição) foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer o produto, 6-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N- (metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida, (0,035 g, 0,078 mmol, 23,85% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (M+1) m/z: 389,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,94 min. [B].
Etapa 2
[0149] A uma solução amarela, homogênea do reagente, 6-((5- fluoropiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,035 g, 0,090 mmol), em ácido acético (0,3 mL), adicionou-se tungstato de sódio dihidratado (0,0311 g, 0,094 mmol) para fornecer uma suspensão. Peróxido de hidrogênio 30% (0,2 mL, 1,958 mmol) foi adicionado, o que levou à homogeneidade. Após 1,5 h, adicionou-se água (2 mL) à reação, a qual foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com bissulfeto de sódio aquoso saturado (5 mL) e água (5 mL) sucessivamente, secas com Na2SO4, filtradas, e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi diluído com DMSO (0,5 mL) e
MeOH (1,5 mL) e submetido a HPLC autopreparativa. As frações apropriadas foram coletadas; NaHCO3 (sólido) foi adicionado e as frações foram concentradas no vácuo não até que totalmente secas. A mistura de reação foi extraída com DCM (3x), as camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo para fornecer o produto, 6-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N-(metil- d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,00435 g, 10,35 µmol, 11,48% de rendimento). MS (M+1) m/z: 421,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,61 min. [B]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,26-11,92 (m, 1H), 10,54-10,32 (m, 1H), 9,67-9,32 (m, 1H), 9,26-9,05 (m, 1H), 8,87-8,58 (m, 1H), 8,42-8,19 (m, 2H), 7,88-7,64 (m, 2H), 7,47-7,15 (m, 1H).
[0150] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante à preparação do Exemplo 1. Tabela 1 Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método] 0,61 2 432,47 433,2 [B] 0,59 3 416,47 417,2 [B]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,60 4 420,44 421,1 [B]
0,66 5 420,44 421,2 [B]
0,65 6 434,46 435,2 [B]
0,59 7 433,46 434,1 [A]
0,64 8 381,43 382,1 [A]
0,73 9 407,46 408,1 [A]
0,60 10 416,47 417,2 [B]
0,68 12 430,46 431,1 [A]
0,58 13 460,53 461,3 [B]
0,60 14 443,5 444,1 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,59 15 443,5 444,1 [A]
0,64 16 420,44 421,0 [A]
0,60 17 419,48 420,2 [B]
0,61 18 433,46 434,1 [A]
0,72 19 471,43 472,1 [A]
0,66 20 455,46 456,0 [A]
0,58 21 433,46 434,1 [B]
0,66 22 478,52 479,1 [A]
1,3 23 365,43 366,2 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
1 24 459,54 460,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,3 25 501,58 502,1 [QC-ACN- AA-XB]
0,65 26 473,45 474,0 [A]
0,78 27 471,43 472,1 [B]
0,57 28 436,48 437,0 [A]
0,69 29 494,97 495,1 [B]
0,65 30 510,59 510,9 [A]
0,69 31 528,53 528,8 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
1,9 32 653,16 653,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 33 467,52 468,2 [QC-ACN- AA-XB]
0,58 34 446,5 446,9 [A]
0,58 35 458,52 458,9 [A]
0,60 36 490,55 490,9 [A]
0,65 37 443,5 444,0 [A]
0,54 38 446,5 446,9 [A]
0,63 39 431,49 431,9 [A]
0,56 40 443,5 444,0 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
1,1 41 487,55 488 [QC-ACN- TFA-XB]
0,58 42 447,49 447,9 [A]
0,67 43 411,43 411,9 [A]
0,63 44 411,43 412,0 [A]
0,70 45 429,42 430,0 [A]
0,69 46 407,46 408,08 [A]
0,71 47 419,47 420,0 [A]
0,69 48 407,46 408,08 [A]
0,69 49 407,46 408,08 [A]
0,65 50 541,52 541,8 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,61 51 406,44 406,8 [A]
0,74 52 567,56 567,7 [A]
0,58 53 406,44 406,8 [A]
0,68 56 432,48 433,3 [B]
0,64 57 434,49 434,8 [A]
0,67 58 406,44 406,8 [A]
0,75 59 467,52 468,2 [B]
0,64 60 441,48 441,8 [A]
0,58 61 457,53 457,8 [A]
0,60 62 422,5 422,8 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,58 63 489,53 489,9 [A]
0,59 64 477,51 478,2 [A]
0,8 65 516,6 516,9 [QC-ACN- TFA-XB]
0,78 66 455,51 456,2 [A]
0,8 67 517,58 518,3 [QC-ACN- TFA-XB]
0,91 68 437,53 438,08 [A]
Exemplo 69
Etapa 1
[0151] Uma mistura de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (20 mg, 0,064 mmol, Intermediário 2), N-((6-aminopiridin-3-il)metil)acetamida (15,84 mg, 0,096 mmol), Pd2(dba)3 (5,86 mg, 6,39 µmol), Xantphos (7,40 mg, 0,013 mmol) e Cs2CO3 (41,7 mg, 0,128 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi purgada com nitrogênio por 5 min. A reação foi colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 130ºC por 2h para fornecer o sulfeto intermediário (M+H=442). O solvente foi concentrado e o material voltou a ser dissolvido em AcOH (2 mL). À solução, adicionou-se tungstato de sódio dihidratado (6,33 mg, 0,019 mmol) e peróxido de hidrogênio (98 µL, 3,20 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. Adicionou- se tiossulfato de sódio (505 mg, 3,20 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 10 min. O solvente foi removido para fornecer 6-((5- (acetamidometil)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (3 mg, 5,7 µmol, 8,92% de rendimento, 90% de pureza). MS (M+1) m/z: 421,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,61 min. [B]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,14-12,02 (m, 1H), 10,36- 10,25 (m, 1H), 9,57-9,43 (m, 1H), 9,18-9,05 (m, 1H), 8,69-8,59 (m, 1H), 8,40-8,33 (m, 1H), 8,32-8,25 (m, 1H), 8,22-8,14 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,38-7,28 (m, 1H), 4,21 (br s, 3H), 3,41-3,33 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 3H).
[0152] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante à preparação do produto do Exemplo 69. Tabela 2 Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
0,9 70 501,58 502,3 [QC-ACN- TFA-XB]
0,8 71 376,46 377,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,1 72 501,62 502,3 [QC-ACN- AA-XB] 1,4 73 487,6 487,9 [QC-ACN- AA-XB]
1 74 517,58 518,2 [QC-ACN- TFA-XB]
0,98 75 529,59 530,37 [QC-ACN- TFA-XB]
1,3 76 527,62 528,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 77 490,55 491 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1,5 78 545,63 546,1 [QC-ACN- TFA-XB]
1,5 79 531,61 532 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 80 433,46 434,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,12 81 487,55 488,17 [QC-ACN- TFA-XB]
1,5 82 416,47 417,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 83 447,49 448,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,1 84 447,49 448,2 [QC-ACN- AA-XB] 0,8 85 417,46 418,2 [QC-ACN- TFA-XB] 0,9 86 421,43 422,3 [QC-ACN- TFA-XB] 1,4 87 438,43 439 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1,5 88 473,45 474,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 89 529,97 530 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 90 437,88 438 [QC-ACN- AA-XB] 1,73 91 470,45 471,18 [QC-ACN- AA-XB]
1,6 92 563,53 563,9 [QC-ACN- TFA-XB]
1 93 417,46 417,9 [QC-ACN- TFA-XB]
94 555,53 556,2
1,6 95 471,43 472,2 [QC-ACN- AA-XB] 1,1 96 446,5 447,1 [QC-ACN- TFA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
0,8 97 501,54 502,2 [QC-ACN- TFA-XB]
0,7 98 431,49 432,1 [QC-ACN- TFA-XB]
1,6 99 471,55 472,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,5 100 515,61 516,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,2 101 461,52 462,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,8 102 478,55 479,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 103 501,58 502 [QC-ACN- AA-XB]
1,5 104 515,51 516,1 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1,1 105 515,61 516,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,6 106 479,53 480,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,5 107 558,63 559 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 108 395,45 396,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,7 109 546,54 547,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,2 110 488,54 489,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 111 479,53 479,9 [QC-ACN- TFA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1 112 383,4 384,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,7 113 470,45 471,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,7 114 479,53 480,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,6 115 479,53 480,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,5 116 459,54 459,9 [QC-ACN- AA-XB]
1,5 117 478,55 479 [QC-ACN- TFA-XB]
1,07 118 411,45 412,13 [QC-ACN- AA-XB] 1,5 119 409,48 410,2 [QC-ACN- AA-XB] 1,3 120 407,46 408,2 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
0,8 121 396,44 397,2 [QC-ACN- TFA-XB] 1,4 122 424,49 425,1 [QC-ACN- AA-XB] 1 123 449,5 449,9 [QC-ACN- TFA-XB] 1,1 124 449,5 450 [QC-ACN- TFA-XB]
1,19 125 425,45 426,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,31 126 425,45 426,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 127 471,43 472,1 [QC-ACN- TFA-XB]
1,7 128 447,53 448,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,3 129 409,48 410,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,4 130 445,52 446,3 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1,2 131 395,45 396,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,2 132 397,42 398 [QC-ACN- TFA-XB] 1,5 133 473,52 474 [QC-ACN- TFA-XB] 1,2 134 411,45 412,2 [QC-ACN- TFA-XB] 1,1 135 370,42 371,2 [QC-ACN- TFA-XB] 1,4 136 411,45 412,3 [QC-ACN- TFA-XB] 1 137 383,44 384,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,4 138 471,43 472,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 139 423,51 424,2 [QC-ACN- TFA-XB] 1,68 140 486,44 487,3 [QC-ACN- AA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1 141 442,47 443,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,1 142 478,48 479,1 [QC-ACN- AA-XB]
0,9 143 449,46 450,1 [QC-ACN- AA-XB]
1 144 447,44 448 [QC-ACN- TFA-XB]
1,4 145 421,49 421,9 [QC-ACN- AA-XB]
1,7 147 523,02 523,4 [QC-ACN- AA-XB]
1,1 148 529,59 530,4 [QC-ACN- TFA-XB]
1,3 149 504,58 505,4 [QC-ACN- AA-XB]
1 151 478,52 479,1 [QC-ACN- TFA-XB]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método]
1,6 152 442,51 442,9 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 153 421,49 422,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,2 154 446,5 447,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,2 155 449,52 450,2 [QC-ACN- AA-XB] 1,4 156 449,52 450,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,1 157 474,55 475,3 [QC-ACN- TFA-XB]
1,04 158 476,53 477,2 [QC-ACN- TFA-XB]
Exemplo 159
Etapa 1 Dioxano Etapa 2 Etapa 1
[0153] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,581 mL, 0,581 mmol, 1 M em THF) foi adicionado rapidamente a uma solução de 3- (metilsulfonil)piridin-2-amina (0,05 g, 0,290 mmol) e 4,6-dicloro-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (0,073 g, 0,348 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. Depois de concluída a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por trinta minutos. A mistura de reação foi interrompida com HCl 1N e MeOH e concentrada sob vácuo. O produto foi submetido à cromatografia em sílica-gel utilizando a coluna ISCO e eluindo com MeOH 0-10%/DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas sob vácuo para fornecer 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (40 mg, 0,116 mmol, 40% de rendimento).
[0154] MS (M+1) m/z: 345.08 (MH+). LC tempo de retenção 0,71 min. [A]. Etapa 2
[0155] Uma mistura agitada de 6-cloro-N-trideuterometil-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,025 g,
0,073 mmol), ciclopropano carboxamida (6,79 mg, 0,080 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,664 mg, 0,725 µmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,420 mg, 0,725 µmol) e carbonato de césio (0,071 g, 0,218 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida em um vaso hermeticamente fechado a 130 ºC por uma hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF e purificado com HPLC preparativa. As frações desejadas foram coletadas e concentradas para fornecer 6-(ciclopropanocarboxamido)- N-trideuterometil-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (4 mg, 10,17 µmol, 10,4% de rendimento). MS (M+1) m/z: 394,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,64 min. [A]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,61-9,36 (m, 1H), 9,31-9,08 (m, 1H), 8,80-8,53 (m, 1H), 8,37-8,07 (m, 1H), 7,52-7,20 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 0,94-0,73 (m, 4H).
[0156] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 159. Tabela 3 Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método] 0,56 160 402,5 403,1 [A]
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método] 0,64 161 439,9 440,1 [A] Exemplo 163 Dioxano, N-metil-2-pirrolidinona Etapa 1 Ácido acético Etanol/THF Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1
[0157] Uma mistura de 6-cloro-N-trideuterometil-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (100 mg, 0,320 mmol, Intermediário 2), acetamida (41,5 mg, 0,703 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (43,9 mg, 0,048 mmol), Xantphos (27,7 mg, 0,048 mmol) e carbonato de césio (229 mg, 0,703 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi aquecida sob condições de micro-ondas a 150 ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (8 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Ao resíduo, adicionou-se DMSO (5 mL), seguido por água (55 mL) e solução saturada de NaHCO3 (3 mL). O material insolúvel foi coletado por filtração e purificado mais por ISCO (24 g de sílica-gel, carregamento de sólido, MeOH 0-5%/diclorometano) para fornecer o produto desejado, 6-acetamido-N-trideuterometil-4-((3-(metiltio)piridin-2-
il)amino)piridazina-3-carboxamida (21 mg, 0,063 mmol, 19,58% de rendimento) como um sólido branco. MS (M+1) m/z: 336,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,67 min. [B].
Etapa 2
[0158] A uma solução de 6-acetamido-N-trideuterometil-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (21 mg, 0,063 mmol) em ácido acético (1,5 ml), adicionou-se tungstato de sódio di- hidratado (21,69 mg, 0,066 mmol), seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,192 mL, 1,878 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sulfeto do material de partida foi consumido, mas o sulfóxido era o produto predominante. Foram adicionados mais tungstato de sódio dihidratado (21,69 mg, 0,066 mmol) e peróxido de hidrogênio 30% (0,192 mL, 1,878 mmol). A mistura foi aquecida a 50 ºC por 1 hora. O produto foi superoxidado para produzir N-óxido. A mistura foi diluída com água (15 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (3 x 30 mL). A extração combinada foi seca com Na2SO4 anidro. O produto, 1-óxido de 2-((6-acetamido-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-3-(metilsulfonil)piridina (12 mg, 0,031 mmol, 50,0% de rendimento), foi isolado como um sólido branco por HPLC preparativa. MS (M+1) m/z: 384,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,59 min. [A].
Etapa 3
[0159] A uma solução de 1-óxido de 2-((6-acetamido-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-3-(metilsulfonil)piridina (12 mg, 0,031 mmol) em THF (3 mL) e etanol (1 mL), adicionou-se Pd/C 10% (24,98 mg, 0,023 mmol), seguido por ciclo-hexeno (0,101 mL, 1,002 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC em um frasco fechado por 16h. A fase sólida foi removida por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo, submetido a ISCO (12 g de sílica-gel, carregamento de sódio, MeOH 0-5%/diclorometano) para fornecer o produto desejado, 6-acetamido-N-trideuterometil-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (2,7 mg, 7,13 µmol, 22,78% de rendimento), como um sólido branco. MS (M+1) m/z: 368,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,57 min. [A]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15-12,06 (m, 1H), 11,19-11,02 (m, 1H), 9,59-9,44 (m, 1H), 9,26-9,12 (m, 1H), 8,66-8,56 (m, 1H), 8,34-8,23 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 3,39-3,35 (s, 3H), 2,19-2,15 (s, 3H).
[0160] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 163. Tabela 4 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 0,72 164 407,46 408,08 [A] 0,59 165 457,52 458,08 [B] Exemplo 166
Etapa 1 Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0161] Uma mistura de 6-cloro-N-trideuterometil-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (100 mg, 0,320 mmol, Intermediário 2), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (68,3 mg, 0,703 mmol) e ácido 4-metilbenzenosulfônico monohidratado (91 mg, 0,480 mmol) em THF (7 mL) foi aquecida em um frasco fechado a 100 ºC por 36 h. A mistura foi concentrada sob vácuo até que seca. O resíduo foi diluído com DMSO (1,2 mL) e MeOH (4,8 mL), dividido em 3 porções e purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram combinadas, concentradas sob vácuo, basificadas com solução de K2HPO4 1,5 N até pH 10 e extraídas com DCM (3 x 35 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto desejado, N-trideuterometil-6-((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina- 3-carboxamida (49 mg, 0,131 mmol, 41,0% de rendimento), como um sólido branco. Etapa 2
[0162] A uma solução de N-trideuterometil-6-((1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (49 mg, 0,131 mmol) em ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (54,1 mg, 0,164 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,227 mL, 3,94 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com água (25 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (3 x 45 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (1 mL) e MeOH (3 mL), dividido em duas porções e purificado por HPLC preparativa. As frações desejadas foram combinadas, concentradas sob vácuo, basificadas até pH 10-11 com solução de K2HPO4 1N e extraídas com DCM (3 x 40 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o produto desejado, N-trideuterometil-6-((1- metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (28 mg, 0,068 mmol, 52,1% de rendimento), como um sólido branco. MS (M+1) m/z: 406,1 (MH+). LC tempo de retenção 0.56 min. [A].
[0163] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 166. Tabela 5 Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método] 0,62 167 431,49 432,08 [A]
0,69 168 405,47 406,08 [A] Exemplo 169 Dioxano Etapa 1 Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0164] Uma mistura de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (50 mg, 0,160 mmol, Intermediário 2), 5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-amina (31,4 mg, 0,208 mmol), Xantphos (13,87 mg, 0,024 mmol), Pd2(dba)3 (10,98 mg, 0,012 mmol) e Cs2CO3 (78 mg, 0,240 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 min., então agitada a 130 ºC por 3h. Depois de resfriado, o sólido foi coletado por filtração e usado nesse estado na reação seguinte. MS (M+1) m/z: 428,35 (MH+). LC tempo de retenção 0,90 min. [C]. Etapa 2
[0165] A 6-((5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)- 4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (13 mg, 0,030 mmol) foi misturada com 1 mL de DCM, propan-2-ona (1,766 mg, 0,030 mmol) foi adicionada, seguido pela adição de cianoborohidreto de sódio
(3,82 mg, 0,061 mmol) e TEA (8,48 µL, 0,061 mmol) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (10 mL), seca e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi misturado com AcOH (1 mL), tungstato de sódio dihidratado (3,01 mg, 9,12 µmol) e então peróxido de hidrogênio (0,155 mL, 1,520 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. À mistura, tiossulfato de sódio (961 mg, 1,520 mmol) foi adicionado e então agitado por 10 min. A mistura foi filtrada e purificada com HPLC preparativa para fornecer o produto desejado, 6-((5-(2-(isopropilamino)propan-2- il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (3,8 mg, 7,5 µmol, 24,66% de rendimento). MS (M+1) m/z: 502 (MH+). LC tempo de retenção 1,39 min. [QC-ACN- AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59-9,44 (m, 1H), 9,23-9,06 (m, 1H), 8,73-8,60 (m, 1H), 8,40-8,33 (m, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 1,48-1,393 (m, 6H), 0,93-0,76 (m, 6H).
[0166] O Exemplo a seguir foi preparado de maneira semelhante ao produto do Exemplo 169. Tabela 6
Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método] 0,84 170 515,60 516,4 [C] Exemplo 171 Anidrido acético 0,054 M/THF Etapa 1 Etapa 1
[0167] Uma solução heterogênea de 6-((5-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,0627 g, 0,136 mmol, Exemplo 13) e DMAP (0,0183 g, 0,150 mmol) em anidrido acético 0,054M /THF (6,30 mL, 0,340 mmol) em um frasco hermeticamente fechado foi aquecida até 80 ºC. A reação foi agitada por 2 dias. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Adicionou-se anidrido acético (0,020 mL, 0,212 mmol, 1,56 eq.) e o aquecimento foi retomado. A reação foi agitada por mais um dia e o material de partida foi consumido. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e DMAP e EtOH foram adicionados. O aquecimento foi retomado por mais um dia e a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. Sílica-gel (~0,4 g) foi adicionada ao filtrado e concentrada no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO de 24 g e eluindo com MeOH 0-
5%/acetato de etila. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer um resíduo contendo o produto desejado. Esse resíduo foi triturado com MeOH e seco durante a noite sob vácuo para fornecer acetato de 2-(6-((6-((metil-d3)carbamoil)-5-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazin-3-il)amino)piridin-3-il)propan-2- ila (0,01025 g, 0,019 mmol, 14,23% de rendimento) como um sólido branco. MS (M+1) m/z: 503,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,67 min. [B]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18-12,04 (m, 1H), 10,40-10,29 (m, 1H), 9,58-9,45 (m, 1H), 9,23-9,08 (m, 1H), 8,75-8,64 (m, 1H), 8,38-8,19 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 3,42- 3,35 (m, 3H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,82-1,65 (m, 6H). Exemplo 172 Etapa 1 Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0168] A uma suspensão de 6-((5-formylpiridin-2-il)amino)-N-(metil- d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (130 mg, 0,326 mmol) em DCM (11 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (0,28 mL, 2,119 mmol) gota a gota. A mistura foi aquecida a 45 ºC por 16h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente interrompida com água (20 mL). A mistura resultante foi basificada com Na2CO3 sólido até pH 9-10 e extraída com DCM (3 x 40 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro. O produto desejado, 6-((5- (difluorometil)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (47 mg, 0,112 mmol, 34,3% de rendimento), foi isolado como um sólido branco por ISCO (40 g de sílica- gel, carregamento sólido, metanol 0-5%/diclorometano). MS (M+1) m/z: 421,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,74 min. [B]. Etapa 2
[0169] A uma solução de 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-N- (metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (47 mg, 0,112 mmol) em ácido acético (4 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (46,1 mg, 0,140 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,343 mL, 3,35 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A mistura foi diluída com água (30 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (3 x 45 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro. O produto desejado, 6-((5-(difluorometil)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (20 mg, 0,044 mmol, 39,1% de rendimento), foi isolado como um sólido branco por ISCO (24 g de sílica-gel, carregamento sólido, MeOH 0-5%/DCM). MS (M+1) m/z: 453,08 (MH+). LC tempo de retenção 0,63 min [A]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19-12,09 (m, 1H), 10,72- 10,61 (m, 1H), 9,66-9,54 (m, 1H), 9,26-9,16 (m, 1H), 8,79-8,64 (m, 1H), 8,56-8,45 (m, 1H), 8,35-8,24 (m, 1H), 8,01-7,89 (m, 1H), 7,85-7,73 (m, 1H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,25-6,81 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 3H). Exemplo 173
Oxano Dioxano Etapa 1 Etapa 1
[0170] Uma mistura de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,096 mmol, Intermediário 2), 6-metilpirazin-2-amina (31,4 mg, 0,288 mmol), Xantphos (8,32 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,59 mg, 7,19 µmol) e Cs2CO3 (125 mg, 0,384 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 minutos, então agitada a 130ºC por 3 h. A mistura foi combinada com MeOH/DCM (1:1, 5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo, usado na etapa seguinte. O resíduo acima foi misturado com MeOH (1 mL), acetona (1 mL) e água (0.5 mL). Oxona (177 mg, 0,288 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18h. A mistura de reação foi concentrada até que seca, a seguir, dissolvida em DMSO e purificada com HPLC preparativa. A reação forneceu N-(metil- d3)-6-((6-metilpirazin-2-il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (3,4 mg, 7,74 µmol, 8% de rendimento). MS (M+1) m/z: 418,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,95 min. [QC-ACN-TFA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,27-12,00 (m, 1H), 10,74- 10,47 (m, 1H), 9,68-9,55 (m, 1H), 9,27-9,10 (m, 1H), 8,77-8,61 (m, 2H), 8,38-8,21 (m, 1H), 8,13-8,00 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,47-2,41 (m, 3H). Exemplo 174
Etapa 1 Etapa 2 Ácido acético Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1
[0171] 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,5304 g, 1,696 mmol, Intermediário 2) e (2,4-dimetoxifenil)metanamina (2,1068 g, 12,60 mmol) foram fundidos a 145 ºC. Vapores surgiram a 88 ºC. Depois de 1,5 hora, EtOAc (150 mL) e K2HPO4 aquoso 1M (40 mL) foram adicionados. Após a separação das camadas, a camada orgânica foi lavada com K2HPO4 aquoso 1 M (40 mL) e salmoura (40 mL) sucessivamente, seca com Na2SO4 e filtrada. Sílica-gel foi adicionado ao filtrado e concentrado no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO 120 g e eluindo com MeOH 0-5%/DCM (0%, cv2; 0- 5%, cv12). As frações apropriadas (1,6-2,2%) foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer 6-((2,4-dimetoxibenzil)amino)-N- (metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,7215 g, 1,627 mmol, 96% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (M+1) m/z: 444,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,79 min. [A]. Etapa 2
[0172] A uma solução amarela homogênea de 6-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,7215 g, 1,627 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 ºC sob nitrogênio, ácido trifluoroacético (20 mL, 260 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de 10 minutos, o banho-maria gelado foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada no vácuo e diluída com DCM (100 mL) e K2HPO4 1,5 M aquoso (25 mL). Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com DCM (4 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo (0,68 g). Adicionou-se THF, a solução heterogênea foi filtrada e o filtrado concentrado no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO 120 g e eluindo com MeOH 0-75%/CH2Cl2. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer 6-amino-N- (metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,2534 g, 0,864 mmol, 53,1% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (M+1) m/z: 294,0 (MH+). LC tempo de retenção 0,60 min. [A]. Etapa 3
[0173] A uma solução heterogênea de 6-amino-N-(metil-d3)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,042 g, 0,143 mmol) em diclorometano (2,0 mL), adicionou-se piridina (0,05 mL, 0,618 mmol). Uma solução de cloreto de 2,2-diclorociclopropanocarbonila em DCM (0,17 M, 1,0 mL, 0,17 mmol) foi então adicionada levando à homogeneidade. Após 1 h, mais cloreto de 2,2- diclorociclopropanocarbonila em DCM (0,17 M, 1,0 ml, 0,17 mmol) foi adicionado à reação. A agitação prosseguiu por diversas horas e, então, mais cloreto de 2,2-diclorociclopropanocarbonila em DCM (0,17 M, 1,0 ml, 0,17 mmol) foi adicionado e a agitação prosseguiu durante a noite.
Mais cloreto de 2,2-diclorociclopropanocarbonila em DCM (0,47 M, 0,61 mL, 0,29 mmol) foi adicionado e, após a conversão, determinou-se como ~50%. O aquecimento do vaso de reação até 50 ºC não proporcionou mais conversão. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM (40 mL) e lavada com água (5 mL). A camada orgânica foi lavada ainda mais com água (5 mL) e salmoura (5 mL) sucessivamente, seca com Na2SO4 e filtrada. Sílica-gel foi adicionado ao filtrado e concentrado no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO 12 g e eluindo com MeOH 0-10%/CH2Cl2. As frações apropriadas foram coletadas e concentrada no vácuo para fornecer o produto desejado impuro (~50% puro, 52,8 mg), usado nesse estado na reação subsequente. Etapa 4
[0174] A uma solução amarela homogênea de 6-(2,2- diclorociclopropano-1-carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin- 2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,0528 g, 0,123 mmol) em ácido acético (1,5 mL), adicionou-se tungstato de sódio dihidratado (0,0561 g, 0,170 mmol), seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,4 mL, 3,92 mmol). Após 1,5 h, adicionou-se água (25 mL) e a reação foi imersa em banho-maria gelado. Na2CO3 (sólido) foi adicionado até pH básico pelo papel Litmus. Esse foi extraído com DCM (4 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e então lavadas com HCl aquoso 1N (30 mL), NaHCO3 aquoso saturado (30 mL) e salmoura (30 mL) sucessivamente, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO 12 g e eluindo com MeOH 0-5%/DCM (0%, cv2; 0-10%, cv20). As frações apropriadas foram coletadas, concentradas no vácuo e secas em forno dessecador a 50 ºC para fornecer 6-(2,2- diclorociclopropano-1-carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3-
(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,00691 g, 0,015 mmol, 12,2% de rendimento). MS (M+1) m/z: 462,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,79 min. [B]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,24-12,08 (m, 1H), 11,91- 11,77 (m, 1H), 9,59-9,46 (m, 1H), 9,35-9,20 (m, 1H), 8,75-8,52 (m, 1H), 8,37-8,19 (m, 1H), 7,40-7,26 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 3H), 3,22-3,13 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 2H). Exemplos 175 e 176 Etapa 1 Etapa 2 piridina, Etapa 3 Ácido acético Etapa 4 Etapas 1 e 2
[0175] Seguir os procedimentos mostrados acima para preparar o Exemplo 174. Etapa 3
[0176] Uma mistura de 6-amino-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin- 2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (97 mg, 0,331 mmol), ácido (±)- trans-2-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico (76 mg, 0,496 mmol), BOP (205 mg, 0,463 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,202 mL, 1,157 mmol)em DMF (2 mL) foi aquecida a 60 ºC por 2h. O produto desejado foi detectado, mas a maior parte do material de partida permanecia. A mistura continuou a ser aquecida a 60 ºC durante a noite, mas nenhuma alteração foi percebida. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (3 x 15 mL) e salmoura (15 mL) e seca com MgSO4 anidro. O produto, (±)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-6-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida (23,6 mg, 0,055 mmol, 16,62% de rendimento), foi isolado como um sólido de cor bege. MS (M+1) m/z: 430,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,90 min. [A]. O material de partida, 6-amino-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (60 mg, 0,205 mmol, 61,9% de rendimento), foi parcialmente recuperado como um sólido de cor bege. Etapa 4
[0177] A uma solução de (±)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-6-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida (23,6 mg, 0,055 mmol) em ácido acético (4 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (22,66 mg, 0,069 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição gota a gota de peróxido de hidrogênio 30% (0,168 mL, 1,649 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A mistura foi diluída com água (20 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (4 x 30 mL). O extrato combinado foi seco com Na2SO4 anidro. O composto do título, N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)-6-((1R,2R)-2-(trifluorometil)ciclopropano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida (10 mg, 0,022 mmol, 39,4% de rendimento), foi isolado como um sólido branco por ISCO (24 g de sílica- gel, carregamento sólido, MeOH 0-5%/diclorometano). MS (M+1) m/z: 462,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,79 min. [A].
[0178] Uma amostra do racemato (10 mg), obtido como mostrado acima, foi submetida à separação quiral para fornecer N-(metil-d3)-4- ((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6-((1S,2S)-2- (trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)piridazina-3-carboxamida (4,52 mg, 9,31 µmol, 86% de rendimento), RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,19-12,09 (m, 1H), 11,73-11,63 (m, 1H), 9,53-9,47 (m, 1H), 9,32- 9,20 (m, 1H), 8,65-8,54 (m, 1H), 8,38-8,24 (m, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 3H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,41-2,28 (m, 1H), 1,41-1,390 (m, 2H), e N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6-((1R,2R)-2- (trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamido)piridazina-3-carboxamida (4,36 mg, 8,98 µmol, 83% de rendimento) como sólidos brancos, RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20-12,08 (m, 1H), 11,73-11,58 (m, 1H), 9,57-9,44 (m, 1H), 9,33-9,18 (m, 1H), 8,69-8,50 (m, 1H), 8,37-8,21 (m, 1H), 7,41-7,25 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 3H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 1,40-1,29 (m, 2H).
[0179] A estereoquímica absoluta dos dois enantiômeros foi atribuída aleatoriamente. Exemplo 177 Dioxano, N-metil-2-pirrolidinona Etapa 1 Ácido acético Ácido acético Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1
[0180] Uma mistura de 6-cloro-N-trideuterometil-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (150 mg, 0,480 mmol), 3,3-difluorociclobutanocarboxamida (87 mg, 0,647 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (65,9 mg, 0,072 mmol), Xantphos (41,6 mg, 0,072 mmol) e carbonato de césio (281 mg, 0,863 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida sob micro-ondas a 145 ºC por 1h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído ainda mais com acetato de etila (20 mL) e passado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo até que seco. Ao resíduo, adicionou-se água (50 mL), seguida por solução saturada de NaHCO3 (5 mL). O material insolúvel foi coletado por filtração com sucção e purificado ainda mais por ISCO (40 g sílica-gel, carregamento sólido, MeOH 0-4%/DCM) para fornecer o produto desejado, 6-(3,3-difluorociclobutano-1-carboxamido)-N-(metil- d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (57 mg, 0,139 mmol, 28,9% de rendimento), como um sólido de cor bege. MS (M+1) m/z: 412,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,89 min. [A]. Etapa 2
[0181] A uma suspensão de 6-(3,3-difluorociclobutano-1- carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (57 mg, 0,139 mmol) em ácido acético (20 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (57,1 mg, 0,173 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,425 mL, 4,16 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1h. O material de partida foi todo convertido em sulfóxido, mas não sulfona desejada. Mais tungstato de sódio dihidratado (57,1 mg, 0,173 mmol) e peróxido de hidrogênio 30% (0,213 mL, 2,08 mmol) foram adicionados. A mistura heterogênea foi agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura foi diluída com água (40 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (4 x 50 mL). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados no vácuo. O produto, 6-(3,3-
difluorociclobutano-1-carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfinil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (15 mg, 0,035 mmol, 25,3% de rendimento), foi isolado como um sólido branco por ISCO (24 g sílica-gel, carregamento sólido, MeOH 0-5%/DCM). MS (M+1) m/z: 428,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,7 min. [A]. Etapa 3
[0182] A uma suspensão de 6-(3,3-difluorociclobutano-1- carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfinil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (15 mg, 0,035 mmol) em ácido acético (3 ml) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (14.47 mg, 0,044 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,108 mL, 1,053 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi diluída com água (20 mL), basificada com Na2CO3 sólido e extraída com DCM (3 x 40 mL). O extrato combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo até que seco. O resíduo foi dissolvido em DMSO (1,2 mL) e purificado por HPLC preparativa. O produto desejado, 6-(3,3- difluorociclobutano-1-carboxamido)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (5,8 mg, 0,013 mmol, 36,2% de rendimento), foi obtido.
[0183] MS (M+1) m/z: 444,0 (MH+). LC tempo de retenção 1,399 min. [QC-ACN-TFA-XB]. Exemplo 178
Etapa 1 dioxano ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0184] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (114 mg, 0,544 mmol) e 6-fluoro-3-(metiltio)piridin-2-amina (86 mg, 0,544 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou- se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (1,3959 mL, 1,3959 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A reação foi interrompida com água (5 mL), a mistura foi ajustada com solução de HCl 1N até pH 9-10 e diluída mais com água (10 mL). O produto em precipitação, 6-cloro-4-((6-fluoro-3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (145mg, 0,438 mmol, 81% de rendimento), foi coletado como um sólido claro por filtração com sucção e seco sob vácuo. MS (M+1) m/z: 331,25 (MH+). LC tempo de retenção 1,19 min. [C]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65-12,53 (m, 1H), 9,62-9,42 (m, 1H), 9,04-8,85 (m, 1H), 8,22-8,06 (m, 1H), 7,00-6,83 (m, 1H). Etapa 2
[0185] Uma mistura de 6-cloro-4-((6-fluoro-3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,091 mmol), 2,6-dimetilpirimidin-4-amina (16,75 mg, 0,136 mmol), Xantphos (7,87 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,23 mg, 6,80 µmol) e Cs2CO3 (59,1 mg, 0,181 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 minutos, então agitada a 130 ºC por 3h. A mistura foi combinada com MeOH/DCM (1:1, 5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi usado na etapa seguinte. O resíduo foi misturado com AcOH (1 mL) e adicionou-se tungstato de sódio dihidratado (8,97 mg, 0,027 mmol). Adicionou-se peróxido de hidrogênio (278 µL, 2,72 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A essa mistura, tiossulfato de sódio (430 mg, 2,72 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e purificada com HPLC preparativa para fornecer o produto, 6-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)amino)- 4-((6-fluoro-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (6,8 mg, 0,014 mmol, 15,85% de rendimento). MS (M+1) m/z: 449,9 (MH+). LC tempo de retenção 1,11 min. [QC-ACN- TFA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83-10,68 (m, 1H), 9,48-9,34 (m, 1H), 9,32-9,15 (m, 1H), 8,52-8,35 (m, 1H), 7,42-7,24 (m, 1H), 7,02 (br s, 1H), 3,39 (br s, 3H), 2,57-2,53 (m, 6H).
[0186] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 178. Tabela 7 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 1,26 179 399,41 399,9 [QC-ACN- TFA-XB]
Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 1,16 180 411,42 412,2 [QC-ACN- TFA-XB] 1,24 181 451,45 452,0 [QC-ACN- AA-XB] 1,62 182 533,5 533,9 [QC-ACN- AA-XB] Exemplo 183 Etapa 1 dioxano ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0187] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (144 mg, 0,687 mmol) e 6-metil-3-(metiltio)piridin-2-amina (106 mg, 0,687 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (1,718 mL, 1,718 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A reação foi interrompida com água (5 mL), a mistura ajustada com solução de HCl 1N para pH 9-10 e diluída mais com água (10 mL). O produto em precipitação, 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((6-metil-3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (160 mg, 0,490 mmol, 71,2% de rendimento), foi coletado como um sólido claro por filtração com sucção e seco sob vácuo. MS (M+1) m/z: 327,3 (MH+). LC tempo de retenção 1,27 min. [C]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41-12,25 (m, 1H), 9,49- 9,36 (m, 1H), 9,29-9,14 (m, 1H), 7,91-7,77 (m, 1H), 7,10-6,96 (m, 1H), 2,49-2,48 (m, 6H) Etapa 2
[0188] Uma mistura de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((6-metil-3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,092 mmol), 6-metoxipiridazin-3-amina (17,23 mg, 0,138 mmol), Xantphos (7,97 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,30 mg, 6,88 µmol) e Cs2CO3 (59,8 mg, 0,184 mmol) em dioxano (1,5 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 minutos, então agitada a 130 ºC por 3h. A mistura foi combinada com MeOH/DCM (1:1, 5ml), filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo usado na etapa seguinte. O resíduo resultante foi misturado com AcOH (1 mL) e tungstato de sódio dihidratado (9.08 mg, 0,028 mmol). Adicionou-se peróxido de hidrogênio (281 µl, 2,75 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A essa mistura, adicionou-se tiossulfato de sódio (435 mg, 2,75 mmol) e a mistura foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e purificada com HPLC preparativa para fornecer o produto, 6-((6-metoxipiridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((6- metil-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (4,2 mg, 9,10 µmol, 9,92% de rendimento). MS (M+1) m/z: 447,8 (MH+). LC tempo de retenção 1,01 min. [QC-ACN- TFA-XB].
[0189] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 183. Tabela 8 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método]
1,41 184 529,54 530,3 [QC-ACN- TFA-XB]
0,89 185 445,5 446,1 [QC-ACN- TFA-XB]
1,24 186 395,45 396,3 [QC-ACN- AA-XB] 1,35 187 407,46 408,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,20 188 474,55 475,2 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método]
1,40 189 544,0 544,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,57 190 577,55 578,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,30 191 410,46 411,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,23 192 501,58 502,2 [QC-ACN- TFA-XB]
1,48 193 438,52 440,5 [QC-ACN- AA-XB]
1,49 194 509,0 509,3 [QC-ACN- AA-XB]
1,26 195 456,5 457,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,09 196 515,56 516,4 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 1,62 197 456,53 458,5 [QC-ACN- AA-XB] 1,63 198 435,51 436,2 [QC-ACN- AA-XB] Exemplo 199 Etapa 1 Dioxano Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0190] A uma solução de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (491 mg, 2,350 mmol) e 6-metoxi-3-(metiltio)piridin-2- amina (400 mg, 2,35 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (5,87 mL, 5,87 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por durante a noite. A reação foi interrompida com HCl 1N (1,5 mL) e água foi adicionado (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas secas com Na2SO4 e concentradas sob vácuo para fornecer o produto 6-cloro-4-((6-metoxi-3- (metiltio)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (600 mg, 1,75 mmol, 74,5% de rendimento). Material usado na etapa seguinte nesse estado. MS (M+1) m/z: 343,3 (MH+). LC tempo de retenção 1,19 min. [C]. Etapa 2
[0191] Uma mistura de 6-cloro-4-((6-metoxi-3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (35 mg, 0,102 mmol), propionamida (11,19 mg, 0,153 mmol), Xantphos (8,86 mg, 0,015 mmol), Pd2(dba)3 (7,01 mg, 7,66 µmol) e Cs2CO3 (66,5 mg, 0,204 mmol) em dioxano (0,7 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 minutos, então agitada a 130 ºC por 3h. A mistura foi combinada com MeOH/DCM (1:1, 5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo usado na etapa seguinte. O resíduo foi misturado com AcOH (1 mL) e adicionou-se tungstato de sódio dihidratado (10,10 mg, 0,031 mmol). Peróxido de hidrogênio (313 µl, 3.06 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente por 1h. À mistura, adicionou-se tiossulfato de sódio (484 mg, 3,06 mmol) e ela foi agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 4-((6-metoxi-3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-6-propionamidopiridazina- 3-carboxamida (13,0 mg, 0,031 mmol, 30,95% de rendimento). MS (M+1) m/z: 412,4 (M+H+). LC tempo de retenção 1,26 min. [QC-ACN-TFA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13-11,98 (m, 1H), 11,23- 11,02 (m, 1H), 9,44-9,29 (m, 1H), 9,24-9,12 (m, 1H), 8,19-8,07 (m, 1H), 6,79-6,57 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 3H), 3,48-3,39 (m, 3H), 2,49-2,44 (q, 2H), 1,08 (s, 3H).
[0192] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 199. Tabela 9 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 1,4 200 423,5 424,4 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 201 490,6 491,4 [QC-ACN- AA-XB]
1,6 202 525 525,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 203 517,6 518,2 [QC-ACN- AA-XB]
1,3 204 435,5 436 [QC-ACN- AA-XB]
1,4 205 472,5 473,1 [QC-ACN- AA-XB]
1,9 206 516,5 517,4 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo 207
Etapa 1 Dioxano Ácido acético Etapa 2 Etapa 1
[0193] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (209 mg, 0,999 mmol) e 6-ciclopropil-3-(metiltio)piridin-2- amina (180 mg, 0,999 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (2,496 mL, 2,496 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1h. A reação foi interrompida com água (5 mL) e a mistura, ajustada com solução de HCl 1N até pH 9-10 e diluída mais com água (10 mL). O produto em precipitação foi coletado por filtração com sucção e seco sob vácuo para fornecer 6-cloro-4-((6-ciclopropil-3- (metiltio)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (260 mg, 0,737 mmol, 73,8% de rendimento) como um sólido claro. MS (M+1) m/z: 353,4 (MH+). LC tempo de retenção 1,40 min. [C]. RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) δ 12,35-12,22 (m, 1H), 9,44-9,31 (m, 1H), 9,16-9,00 (m, 1H), 7,90-7,73 (m, 1H), 7,17-6,98 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 3H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 2H), 1,00-0,94 (m, 2H). Etapa 2
[0194] Uma mistura de 6-cloro-4-((6-ciclopropil-3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (100 mg, 0,283 mmol), 2-(6-amino-4-cloropiridin-3-il)propan-2-ol (63,5 mg, 0,340 mmol),
Xantphos (24,60 mg, 0,043 mmol), Pd2(dba)3 (19,46 mg, 0,021 mmol) e Cs2CO3 (185 mg, 0.567 mmol) em dioxano (0,7 mL) foi purgada com nitrogênio por 2 minutos, então agitada a 130 ºC por 3h. A mistura resultante foi misturada com MeOH/DCM (1:1, 5 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo usado na etapa seguinte. O resíduo resultante foi misturado com AcOH (1 mL), tungstato de sódio dihidratado (28,0 mg, 0,085 mmol) e peróxido de hidrogênio (289 µl, 2,83 mmol). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, tiossulfato de sódio (672 mg, 4,25 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 10 min. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer o produto, 4-((6-ciclopropil-3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6- ((4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (8,3 mg, 0,015 mmol, 5,42% de rendimento). MS (M+1) m/z: 535,4 (M+H+). LC tempo de retenção 1,65 min. [QC-ACN-AA-XB].
[0195] O Exemplo a seguir foi preparado de maneira semelhante ao produto do Exemplo 207. Tabela 10 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 1,399 208 500,59 501,5 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo 209 Etapa 1
[0196] Uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,40 mg, 8,09 µmol), 1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno (9,36 mg, 0,016 mmol), 6-cloro-N-metil-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina- 3-carboxamida (0,1002 g, 0,323 mmol), 6-metoxipiridazin-3-amina (0,081 g, 0,647 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,404 ml, 0,809 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL), em um frasco de 1 dram, foi submetida a três ciclos de vácuo/N2. A mistura de reação foi aquecida a 80ºC por 3 horas, a seguir, diluída com água e filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo durante a noite para fornecer 6-((6- metoxipiridazin-3-il)amino)-N-metil-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida bruto (0,119 g, 0,299 mmol, 92% de rendimento). 14 mg do produto bruto foram purificados com HPLC preparativa para fornecer um produto puro, 6-((6-metoxipiridazin-3- il)amino)-N-metil-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (8,5 mg, 0,021 mmol, 6,40% de rendimento). MS (M+1) m/z: 399,3 (MH+). LC tempo de retenção 1,487 min. [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 10,37 (s, 1H),
9,30 (s, 1H), 9,20 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=7,6; 4,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,6 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H). Etapa 2
[0197] A uma solução de 6-((6-metoxipiridazin-3-il)amino)-N-metil- 4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,1 g, 0,251 mmol) em ácido acético (15 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (0,159 g, 0,482 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,769 mL, 7,53 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. À reação, 0,8 mL de H2O2 30% foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água gelada e basificada com Na2CO3 em pó. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O sólido resultante foi dissolvido em 14 mL de AcOH, seguido pela adição de tungstato de sódio dihidratado (0,124g) e 0,8 mL de peróxido de hidrogênio 30%. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o produto 6-((6-metoxipiridazin-3- il)amino)-N-metil-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (8,6 mg, 0,020 mmol, 7,96% de rendimento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09-11,97 (m, 1H), 9,24- 9,16 (m, 1H), 9,13-9,02 (m, 1H), 8,65-8,53 (m, 1H), 8,34-8,23 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,27-7,17 (m, 1H), 4,05-3,92 (m, 3H), 3,41- 3,30 (m, 3H), 2,89-2,81 (m, 3H).
[0198] Essa reação também forneceu o produto secundário 6-((6- metoxipiridazin-3-il)amino)-N-metil-4-((3-(metilsulfinil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (6,6 mg, 0,016 mmol, 6,35% de rendimento). MS (M+1) m/z: 415,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,89 min.
[QC-ACN-TFA-XB]. Exemplo 210 Ácido acético Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1
[0199] Uma suspensão de ácido tósico (0,091 g, 0,479 mmol), 6- cloro-N-metil-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,099 g, 0,320 mmol) e 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,184 g, 1,895 mmol) em THF (2 mL) foi aquecida a 100 ºC por 8 horas. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com NaOH 1N e água. A camada do acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentradas para fornecer produto bruto N-metil-6-((1-metil-1H- pirazol-3-il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (0,1268 g, 0,342 mmol, 107% de rendimento). Uma porção (23 mg) do produto bruto foi purificada por HPLC preparativa para fornecer N-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin- 2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (12,4 mg, 0,031 mmol, 9,85% de rendimento). MS (M+1) m/z: 371,2 (MH+). LC tempo de retenção 1,3977 min. [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,05-11,86 (m, 1H), 9,89- 9,72 (m, 1H), 9,21-9,00 (m, 2H), 8,32-8,12 (m, 1H), 7,93-7,69 (m, 1H), 7,63-7,47 (m, 1H), 7,17-6,97 (m, 1H), 6,33-6,17 (m, 1H), 3,82-3,75 (m, 3H), 2,89-2,79 (m, 3H).
Etapa 2
[0200] A uma solução de N-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)- 4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,1158 g, 0,313 mmol) em ácido acético (15 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (0,129 g, 0,391 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,958 mL, 9,38 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água gelada e basificada com Na2CO3 em pó. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio (5%), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-metil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4- ((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (56 mg, 0,138 mmol, 44,1% de rendimento). MS (M+1) m/z: 402,9 (MH+). LC tempo de retenção 0,817 min. [QC-ACN-TFA-XB]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,12 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,65 (dd, J=4,8; 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,8; 4,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J=2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (d, J=4,8 Hz, 3H). Exemplo 211
Anidrido 1-propanofosfônico, TEA 1,1’-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno Dioxano Etapa 2 Ácido acético Etapa 3 Etapa 1
[0201] Anidrido 1-propanofosfônico (0,698 mL, 1,196 mmol) foi adicionado a uma solução com DMF (2,5 mL) de ácido 6-cloro-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxílico (0,2365 g, 0,797 mmol) e TEA (0,222 ml, 1,594 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora antes da adição de cloridrato de etanamina (0,3383 g, 4,15 mmol) e TEA (0,2 mL). A reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente, diluída com água e a suspensão foi filtrada e lavada com água. O sólido foi seco sob vácuo durante a noite. O produto bruto foi purificada com cromatografia flash em sílica-gel (coluna ISCO, 12 g) e eluído com acetato de etila em hexano de 0 a 50% para fornecer o produto desejado 6-cloro-N-etil-4- ((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (102 mg, 0,315 mmol, 39,6% de rendimento). MS (M+1) m/z: 324,0 (MH+). LC tempo de retenção 0,97 min. [A]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,59-12,44 (m, 1H), 9,33-9,27 (m, 1H), 8,57-8,51 (m, 1H), 8,45-8,31 (m, 2H), 7,39-7,31
(m, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,06-2,79 (m, 3H), 1,399-1,27 (m, 3H). Etapa 2
[0202] Uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2.262 mg, 2,471 µmol), 1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno (2,86 mg, 4,94 µmol), 6-cloro-N-etil-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (0,0320 g, 0,099 mmol), 2-(6-aminopiridin-3-il)propan-2-ol (0,0182 g, 0,120 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (0,124 mL, 0,247 mmol) em 1,4-dioxano (0.5 mL), em um frasco de 1 dram, foi submetida a três ciclos de vácuo/N2. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 3 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada do acetato de etila foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto, N-etil-6-((5-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (41,39 mg, 0,094 mmol, 95% de rendimento) foi obtido. O produto bruto foi usado nesse estado na etapa seguinte. MS (M-1) m/z: 438,4 (MH+). LC tempo de retenção 0,89 min. [E]. Etapa 3
[0203] A uma solução de N-etil-6-((5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2- il)amino)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,0412 g, 0,094 mmol) em ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (0,039 g, 0,117 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,287 mL, 2,81 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 0,3 mL de H2O2 30% foram adicionados e a reação foi agitada por mais 1 hora. Isso foi repetido 3 vezes mais. A mistura de reação foi diluída com água gelada e basificada com Na2CO3 em pó. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. A camada de DCM foi lavada com tiossulfato de sódio (5%) uma vez, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado com HPLC preparativa para fornecer o produto desejado, N-etil-6-((5-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-2-il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (12,3 mg, 0,026 mmol, 27,8% de rendimento). MS (M+1) m/z: 472,1 (MH+). LC tempo de retenção 1,299 min. [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,16-11,97 (m, 1H), 10,33- 10,17 (m, 1H), 9,53-9,37 (m, 1H), 9,30-9,08 (m, 1H), 8,72-8,60 (m, 1H), 8,43-8,33 (m, 1H), 8,32-8,22 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 2,56-2,54 (m, 5H), 1,51-1,43 (m, 6H), 1,21-1,13 (m, 3H).
[0204] O Exemplo a seguir foi preparado de maneira semelhante ao produto do Exemplo 211. Tabela 11 Rt (min) Exemplo no NR2R5 MW m/z [M+H]+ [Método] 1,71 212 468,53 469,1 [QC-ACN-AA- XB] Exemplo 213
Anidrido 1-propanofosfônico, TEA Etapa 1 1,1’-bis(diciclohexilfosfino)ferroceno Dioxano Etapa 2 Ácido acético Etapa 3 Etapa 1
[0205] Anidrido 1-propanofosfônico (0,416 mL, 0,712 mmol) foi adicionado a uma solução com DMF (2 mL) de ácido 6-cloro-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxílico (0,1408 g, 0,475 mmol) e TEA (0,132 mL, 0,949 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi diluída com éter dietílico e filtrada. O sólido foi coletado como um sólido marrom gomoso. O resto do material (filtrado) foi combinado, concentrado e tratado com NH4OH durante a noite. O sólido marrom gomoso foi suspenso em 1 mL de DMSO e adicionou-se NH4OH (2 mL). A suspensão foi agitada vigorosamente. Depois de 1 hora, a mistura mostrou conversão completa para a amida primária. Todos acima foram combinados, diluídos com acetato de etila e lavados com água três vezes. A camada do acetato de etila foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto, 6-cloro-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (97,4 mg, 0,329 mmol, 69,4% de rendimento), foi usado nesse estado na etapa seguinte. MS (M+1) m/z: 296,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,86 min. [E].
Etapa 2
[0206] Uma suspensão de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (7,54 mg, 8,23 µmol), 1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno (9,53 mg, 0,016 mmol), 6-cloro-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (0,0974 g, 0,329 mmol), 6-metoxipiridazin-3-amina (0,082 g, 0,659 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (0,412 ml, 0,823 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 mL), em um frasco de 1 dram, foi submetida a três ciclos de vácuo/N2. A mistura de reação foi aquecida a 80 ºC por 3 horas. Durante o aquecimento, a mistura de reação tornou-se uma solução clara. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada do acetato de etila foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto. MS (M+1) m/z: 385,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,76 min. [E]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,09 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,33 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=4,9; 1,7 Hz, 1H), 8,09 (br d, J=2,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J=7,6; 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,6; 4,9 Hz, 1H), 5,55 (br d, J=3,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). Etapa 3
[0207] A uma solução de 6-((6-metoxipiridazin-3-il)amino)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,0329 g, 0,086 mmol) em ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (0,035 g, 0,107 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por peróxido de hidrogênio 30% (0,262 mL, 2,57 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e uma suspensão foi observada. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi diluída com água (50 mL) e basificada com Na2CO3 em pó. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes. A camada de DCM foi combinada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado com HPLC preparativa para fornecer o produto desejado, 6-((6-metoxipiridazin-3- il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (2,6 mg, 6,24 µmol, 7,30% de rendimento). MS (M+1) m/z: 417,3 (MH+). LC tempo de retenção 0,907 min. [QC-ACN-TFA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,23-12,14 (m, 1H), 10,54- 10,39 (m, 1H), 9,33-9,17 (m, 1H), 8,65-8,61 (m, 1H), 8,59-8,53 (m, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,07-8,01 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 3H).
[0208] O Exemplo a seguir foi preparado de maneira semelhante ao produto do Exemplo 213. Tabela 12 Exemplo Rt (min) NR2R5 MW m/z [M+H]+ no [Método] 0,766 214 388,4 389,2 [QC-ACN- TFA-XB] Exemplo 215
Etapa 1 Dioxano, N-metil-2-pirrolidinona Etapa 2 Ácido acético Etapa 3 Etapa 1
[0209] A uma solução de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)nicotinamida (30 mg, 0,144 mmol) e 3-(metiltio)piridin-2-amina (22,24 mg, 0,159 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (0,360 mL, 0,360 mmol) ao longo de 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com HCl 1N (1,5 mL) e adicionou-se água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), combinada, seca (Na2SO4), concentrada sob vácuo e usada nesse estado na etapa seguinte. MS (M+1) m/z: 312,2 (MH+). LC tempo de retenção 1,06 min. [C]. Etapa 2
[0210] Uma solução de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)nicotinamida (0,13 g, 0,412 mmol), 5-fluoropiridin-2-amina (0,104 g, 0,928 mmol), Xantphos (0,046 g, 0,080 mmol), carbonato de césio (0,352 g, 1,081 mmol) e Pd2dba3 (0,072 g, 0,079 mmol) em dioxano (10 ml) e N-Metil-2-pirrolidinona (2,00 mL), em um frasco hermeticamente fechado, foi aquecida em forno de micro-ondas até 150 ºC por 1 hora. Uma vez concluída a reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 mL) e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado no vácuo. DMSO (3 mL) e água (45 mL), seguidos por NaHCO3 saturado (4 mL), foram adicionados ao resíduo. O precipitado foi coletado, filtrado e lavado com água para fornecer produto bruto como um sólido de cor laranja. O produto bruto (prontamente solúvel em THF) foi purificado por cromatografia flash usando uma coluna ISCO 40 g (carregamento sólido) e eluindo com MeOH 0-10%/DCM (0%, 1 cv; 0- 5%, 20 cv; 5-10%, 8 cv). As frações apropriadas (5.0-7,5% eluição) foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer 6-((5- fluoropiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)nicotinamida (0,0367 g, 0,095 mmol, 22,97% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (M+1) m/z: 388,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,70 min. [F]. Etapa 3
[0211] A 6-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)nicotinamida (0,0367 g, 0,095 mmol), adicionou-se ácido acético (3 mL), fornecendo uma solução heterogênea. A solução foi ligeiramente aquecida e tornou-se homogênea. Após resfriamento até a temperatura ambiente, tungstato de sódio dihidratado (0,0411 g, 0,125 mmol) foi adicionado, seguido por 50% peróxido de hidrogênio (0,2 mL, 3,47 mmol). Dentro de 1 minuto, a solução tornou-se heterogênea. Depois de 0,5 h, o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi agitada por mais 1 hora para alcançar oxidação completa. Adicionou-se água (25 mL) à reação, seguida por carbonato de sódio até que o pH se mostrasse básico pelo papel Litmus. A mistura foi extraída com DCM (4 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e filtradas. Sílica-gel foi adicionado ao filtrado e concentrado no vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (carregamento sólido) usando uma coluna ISCO 24 g e eluindo com MeOH 0-5%/DCM (0%, 1 cv; 0-5%, 15 cv; 5%, 5 cv). As frações apropriadas (4,5-5.0%) foram coletadas e concentradas no vácuo para fornecer o produto desejado. MeOH foi adicionado e o material triturado foi lavado com MeOH e seco em um forno dessecador a 55 ºC para fornecer 6-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-N- (metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)nicotinamida (0,012 g, 0,029 mmol, 30,3 % de rendimento). MS (M+1) m/z: 420,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,59 min. [B]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,56-11,47 (m, 1H), 10,02- 9,85 (m, 1H), 8,89-8,78 (m, 1H), 8,70-8,59 (m, 1H), 8,57-8,50 (m, 2H), 8,26-8,20 (m, 2H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,71-7,58 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 3H).
[0212] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 215 Tabela 13 Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método] 0,56 216 401,45 402,1 [B]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,62 217 435,90 436,0 [A]
0,62 218 433,47 434,1 [A]
0,67 219 469,46 470,2 [F]
0,59 220 426,47 427,0 [B]
0,65 221 426,47 427,0 [F]
0,63 222 442,51 443,0 [A]
1,47 223 470,44 471,2 [QC-ACN- AA-XB] 0,86 224 402,44 403,1 [QC-ACN- AA-XB]
0,65 225 470,44 471,2 [B]
0,68 226 430,46 431,1 [A]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método]
0,64 227 458,55 459,0 [A]
0,64 228 482,57 482,8 [A]
0,59 229 456,5 457,08 [A]
0,61 230 440,5 440,8 [A]
0,75 231 494,5 495,2 [B]
0,77 232 494,5 495,2 [F]
0,60 233 440,5 440,8 [A]
Exemplo 234
Etapa 1 dioxano Ácido acético Etapa 2 e 3 Etapa 1
[0213] Seguir o procedimento da Preparação 3, Exemplo 1, etapa
1. Etapa 2
[0214] Uma mistura de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)nicotinamida (25 mg, 0,080 mmol), 5-fenilpiridin-2-amina (17,74 mg, 0,104 mmol), Pd2(dba)3 (7,34 mg, 8,02 µmol), Xantphos (9,28 mg, 0,016 mmol), Cs2CO3 (34,0 mg, 0,104 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi purgada com nitrogênio por 5 min., e a reação foi colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 130 ºC para fornecer N-(metil-d3)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)-6-((5-fenilpiridin-2-il)amino)nicotinamida (M+H=446). A solução foi diluída com AcOH (2 mL) e passada através de um filtro. À solução, tungstato de sódio dihidratado (7,93 mg, 0,024 mmol) e peróxido de hidrogênio 30% (164 µl, 1,604 mmol) foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 1h. À mistura, tiossulfato de sódio (254 mg, 1,604 mmol) foi adicionado a 0 ºC e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente por 10 min. O sólido foi filtrado e o solvente removido no vácuo para fornecer o produto desejado impuro. A mistura de reação foi diluída com DMSO, filtrada e purificada com HPLC preparativa para fornecer N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6-((5-fenilpiridin-2-il)amino)nicotinamida (3,5 mg, 7,33 µmol, 9,14% de rendimento).
MS (M+1) m/z: 478,2 (MH+). LC tempo de retenção 1,72 min. [QC-ACN-AA-XB]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,09-9,93 (m, 1H), 9,04- 8,92 (m, 1H), 8,73-8,63 (m, 1H), 8,61-8,50 (m, 3H), 8,28-8,18 (m, 1H), 8,07-7,96 (m, 1H), 7,85-7,73 (m, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H).
[0215] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 234. Tabela 14 Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 R3 MW no [M+H]+ [Método] 1 235 H 380,4 381 [QC-ACN- AA-XB] 1,5 236 H 392,5 393,1 [QC-ACN- AA-XB] 0,7 237 H 382,4 382,7 [QC-ACN- TFA-XB] 1,7 238 H 477,6 477,9 [QC-ACN- AA-XB] 1,2 239 H 406,5 407,1 [QC-ACN- AA-XB]
Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 R3 MW no [M+H]+ [Método] 1,2 240 H 485,5 486,1 [QC-ACN- TFA-XB] 1,2 241 394,5 395 [QC-ACN- AA-XB] 1,2 242 406,5 407,1 [QC-ACN- AA-XB] 1,5 243 434,5 435,3 [QC-ACN- AA-XB] 1,1 244 409,5 410,1 [QC-ACN- AA-XB] Exemplo 245 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Dioxano Etapa 4 Etapa 1
[0216] 4-Metoxibenzilamina (4,95 ml, 37,9 mmol), 6-cloro-N-(metil- d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (2,370 g, 7,58 mmol) e fluoreto de potássio (1,3921 g, 22,74 mmol) foram combinados em DMSO (20 ml) e aquecidos até 120 ºC por 6 horas. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com tampão básico aquoso (K3PO4 1,5M), água, cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura. A camada aquosa voltou a ser extraída uma vez com EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi subsequentemente seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto 6-((4- metoxibenzil)amino-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida foi purificada por cromatografia flash automática, eluindo com metanol em DCM de 0 para 10% (2,78 g, 89% de rendimento). MS (M+1) m/z: 414,3 (MH+). LC tempo de retenção 0,75 min. [D]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,11-12,04 (m, 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,95-6,86 (m, 3H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,62-4,57 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,53-2,48 (m, 3H). Etapa 2
[0217] Tungstato de sódio dihidratado (0,831 g, 2,52 mmol) foi adicionado a uma suspensão com AcOH (20 mL) de peróxido de hidrogênio (solução 30% em água, 5,14 mL, 50,4 mmol) e 6-((4- metoxibenzil)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (1,041 g, 2,52 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a reação foi diluída com água, basificada com Na2CO3 em pó e extraída três vezes com acetato de etila. A camada do acetato de etila foi combinada, lavada duas vezes com solução de K2HPO4 1,5 M e uma vez com Na2S2O3 (solução 5%). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto 6-((4-metoxibenzil)amino-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida foi purificado por cromatografia flash automática, eluindo com metanol em DCM de 0 para 10% (0,66 g, 59%). MS (M+1) m/z: 446,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,66 min. [D]. Etapa 3
[0218] Uma mistura de TFA (4 mL, 51,9 mmol), 6-((4- metoxibenzil)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (0,4881 g, 1,096 mmol) foi aquecida a 60 ºC por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo. Ao produto bruto,
adicionou-se acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com K2HPO4 1,5M e água. A camada do acetato de etila foi seca (Na2SO4), e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com DCM para minimizar a perda de produto. O solvente foi removido no vácuo e o produto purificado por cromatografia automática. eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 100%, mantendo em 100% e, a seguir, trocando para metanol em DCM de 0 a 10% para fornecer o produto 6-amino-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro. (0,14 g, 40% de rendimento). MS (M+1) m/z: 326,3 (MH+). LC tempo de retenção 0,50 min. [D]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,74-12,63 (m, 1H), 8,73-8,65 (m, 1H), 8,64-8,58 (m, 1H), 8,45-8,37 (m, 1H), 7,89-7,78 (m, 1H), 3.37-3,28 (m, 3H). Etapa 4
[0219] A mistura de 3-(terc-butil)-6-cloropiridazina (10,49 mg, 0,061 mmol), Pd2(dba)3 (1,407 mg, 1,537 µmol), 6-amino-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (10 mg, 0,031 mmol), Xantphos (1,778 mg, 3,07 µmol) e carbonato de césio (10,01 mg, 0,031 mmol) em dioxano (0,3 mL) foi desgaseificada por três ciclos de preenchimento com vácuo/N2 e, a seguir, aquecida a 110 ºC por 16 horas. A reação foi diluída com metanol, filtrada e purificada com HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o produto 6-((6-(terc- butil)piridazinil-3-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2- il)amino)piridazina-3-carboxamida (3,8 mg, 26% de rendimento). MS (M+1) m/z: 460,3 (MH+). LC tempo de retenção 1,17 min. [E]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 10,43 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,61 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=7,7; 4,8 Hz, 1H), 1,398 (s, 9H) (3H ficou abaixo do pico de DMSO). Exemplo 246 6-((6-(difluorometóxi)piridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3-
(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida
[0220] A preparação do Exemplo 245 foi seguida, usando 3-cloro- 6-(difluorometoxi)piridazina como o material de partida para fornecer o composto do título (4,5 mg, 36% de rendimento). MS (M+1) m/z: 470,0 (MH+). LC tempo de retenção 1,21 min. [E]. Exemplo 247 6-((6-isopropilpiridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida
[0221] A preparação do Exemplo 245 foi seguida, usando 3-cloro- 6-isopropilpiridazina como o material de partida para fornecer o composto do título (16,7 mg, 54% de rendimento). MS (M+1) m/z: 446,3 (MH+). LC tempo de retenção 1,05 min. [E]. Exemplo 248 6-((6-(difluorometil)piridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida Etapa 1: 6-cloropiridazina-3-carbaldeído
[0222] DIBAL-H (5,89 ml, 5,89 mmol) foi adicionado a uma solução com THF (29,5 ml) de 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metila (0,5083 g, 2,95 mmol) a 0 ºC. A reação foi agitada a 0 ºC por 30 min. A reação foi interrompida a 0 ºC pela adição de água (5 mL) e HCl 1 N (5,89 mL). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, e NaHCO3 (solução aquosa saturada) foi adicionado. O produto bruto foi extraído três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado usando cromatografia flash automática com acetato de etila em hexano de 0 a 80%, fornecendo o produto do título (0,22 g, 52%). 1 HPLC, tempo de retenção: 0,82 min. [B]. RMN H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 10,34 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H). Etapa 2: 3-cloro-6-(difluorometil)piridazina
[0223] DAST (0,147 mL, 1,115 mmol) foi adicionado a uma solução com DCM (5 mL) de 6-cloropiridazina-3-carbaldeído (0,106 g, 0,744 mmol) a 0 ºC. A reação foi agitada por 16 horas enquanto aquecia até a temperatura ambiente. A reação voltou a ser resfriada para 0 ºC e foi interrompida com água. A reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 (solução aquosa saturada). A camada de DCM foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, o qual foi usado nesse estado (0,12 g, 36%). MS (M+1) m/z: 165,1 (MH+). 1 LC tempo de retenção 0,62 min. [D]. RMN H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,87-7,79 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,10-6,78 (t, J=54,34 Hz, 1H). RMN 19 F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -114,89 (s, 2F).
Etapa 3
[0224] A preparação do Exemplo 245 foi seguida, usando 3-cloro- (6-difluorometil)piridazina como o material de partida para fornecer o composto do título 6-((6-(difluorometil)piridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)- 4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (5,7 mg, 12% de rendimento). MS (M+1) m/z: 454,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,66 min. [D]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,50 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,62 (dd, J=4,8; 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=7,8; 1,9 Hz, 2H), 8,24 (br s, 1H), 7,82 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, 19 J=7,8; 4,8 Hz, 1H),6,88 (t, J=56,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H); RMN F (376 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -113,93 (s, 2F). Exemplo 249 6-((5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida Etapa 1: 2-cloro-5-(1,3-dioxolan-2-il)piridina
[0225] A mistura de ácido p-toluenossulfônico monohidratado (0,0766 g, 0,403 mmol), etano-1,2-diol (0,2445 g, 3,94 mmol) e 6- cloronicotinaldeído (0,3174 g, 2,242 mmol) em tolueno (3 mL) foi aquecida a 120 ºC por 2 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaOH 1N e, a seguir, com água. A camada do acetato de etila foi separada, seca (Na2SO4) e filtrada. O produto foi purificado por cromatografia flash automática, eluindo com acetato de etila em hexano de 0 a 30% (0,26 g, 62%). MS (M+1) m/z: 185,9 (MH+). LC tempo de retenção 0,70 min. [D]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,50 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,2; 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,15-4,06 (m, 4H). Etapa 2
[0226] A preparação do Exemplo 245 foi seguida, usando 2-cloro- 5-(1,3-dioxolan-2-il)-piridina como o material de partida para fornecer o composto do título 6-((5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil- d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (4,7 mg, 31% de rendimento). MS (M+1) m/z: 475,2 (MH+). LC tempo de retenção 1,15 min. [E]. Exemplo 250 N-(metil-d3)-6-((5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2- il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida Etapa 1: 2-cloro-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridina
[0227] A preparação do Exemplo 249 Etapa 1 foi seguida, usando 1-(6-cloropiridin-3-il)etan-1-ona como o material de partida e fornecendo o produto do título 2-cloro-5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)piridina (0,125 g, 45%). MS (M+1) m/z: 200,0 (MH+). LC tempo de retenção 0,79 min. [D]. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,53-8,50 (m, 1H), 7,75 (dd, J=8,2; 2,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,2; 0,7 Hz, 1H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,80- 3,78 (m, 2H), 1,66 (s, 3H). Etapa 2
[0228] A preparação do Exemplo 245 foi seguida, usando 2-cloro-
5-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-piridina como o material de partida para fornecer o composto do título N-(metil-d3)-6-((5-(2-metil-1,3-dioxolan-2- il)piridin-2-il)amino)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (4,4 mg, 27% de rendimento). MS (M+1) m/z: 489,2 (MH+). LC tempo de retenção 1,29 min. [E]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,10-12,01 (m, 1H), 10,39-10,27 (m, 1H), 9,52-9,44 (m, 1H), 9,16-9,07 (m, 1H), 8,72-8,62 (m, 1H), 8,36-8,23 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,70- 7,63 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 3H) (3H ficou abaixo do pico de DMSO). Exemplo 251 N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6- (piridazin-3-ilamino)piridazina-3-carboxamida Etapa 1: N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)-6- (piridazin-3-ilamino)piridazina-3-carboxamida
[0229] A mistura de 1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno (6,27 mg, 10,84 µmol), Pd2(dba)3 (4,14 mg, 4,52 µmol), 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3-carboxamida (56,5 mg, 0,181 mmol), piridazin-3-amina (25,8 mg, 0,271 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2 M em água, 0,226 mL, 0,452 mmol) em dioxano (2 mL) foi desgaseificada utilizando três ciclos de preenchimento com vácuo/N2 e, a seguir, aquecida até 110 ºC por 1,5 hora. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada três vezes com água. A camada do acetato de etila foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A cromatografia flash, eluindo com metanol em DCM de 0 a 10%, forneceu o produto desejado. (39,3 mg, 59% de rendimento). MS (M+1) m/z: 372,1 (MH+). LC tempo de retenção 0,69 min. [D]. Etapa 2
[0230] Tungstato de sódio di-hidratado (0,035 g, 0,106 mmol) foi adicionado a uma suspensão de peróxido de hidrogênio (solução 30% em água, 0,325 mL, 3,18 mmol) e N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2- il)amino)-6-(piridazin-3-ilamino)piridazina-3-carboxamida (0,0394 g, 0,106 mmol) em AcOH (1 mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 6 horas, a reação foi diluída com água, basificada com Na2CO3 em pó e extraída três vezes com DCM. A camada de DCM foi combinada, lavada com Na2S2O3 (solução 5%), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título (11 mg, 24% de rendimento). MS (M+1) m/z: 404,2 (MH+). LC tempo de retenção 0,80 min. [D]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,55-10,44 (m, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,84 (d, J=4,2 Hz, 1H), 8,62 (br d, J=4,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=9,0; 4,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,7; 4,8 Hz, 1H) (3H ficou abaixo do pico de DMSO). Síntese quiral da amida de Intermediários 4 e 5: (S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamida e (R)- espiro[2.2]pentano-1-carboxamida
Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 ReS Etapa 4 Intermediário 5 SeR Intermediário 4 a).(E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila/PPh3/THF; b) Separação quiral por SFC c). LiOH/THF/H2O/MeOH; d). Cloreto de oxalila (durante a noite); NH3/MeOH Etapa 1: spiro[2.2]pentano-1-carboxilato de Naftalen-2- ilmetila
[0231] (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila (0,407 g, 1,766 mmol) foi adicionado a uma solução com THF (5 mL) de ácido spiro[2.2]pentano-1-carboxílico (0,1650 g, 1,472 mmol, Chembridge- BB), naftalen-2-ilmetanol (0,279 g, 1,766 mmol) e trifenilfosfina (0,463 g, 1,766 mmol) a 0 ºC. Depois de concluída a adição, a reação foi deixada aquecer-se até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A reação foi diluída com DCM e sílica-gel foi adicionado. Os solventes orgânicos voláteis foram evaporados no vácuo e o sílica-gel resultante foi carregado em uma pré-coluna. O produto foi purificado por cromatografia flash automática, eluindo com acetato de etila em hexano 1 de 0 a 5% (274 mg, 74% de rendimento). RMN H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,90-7,83 (m, 4H), 7,55-7,46 (m, 3H), 5,37-5,24 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 1H), 1,46-1,399 (m, 1H), 1,06- 0,96 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H). HPLC, tempo de retenção (Método A): tR = 3,69 min.
Etapa 2 (pk1) e (pk2)
O O O
O (S)-spiro[2.2]pentano-1-carboxilato Naphthalen-2-ylmethyl (S)-spiro[2.2]pentane-1- (R)-spiro[2.2]pentano-1-carboxilato de Naphthalen-2-ylmethyl (R)-spiro[2.2]pentane-1- de naftalen-2-ilmetila carboxylate naftalen-2-ilmetila carboxylate (pk1) (pk2)
[0232] 0,403 g do composto da Etapa 1 foram separados por SFC quiral descrita acima. Os dois isômeros foram denominados "pk1’’ e "pk2’’ na eluição. Obtidos 0,1917g (47% de rendimento) do composto do título pk1 e 0,1728g (43% de rendimento) do composto do título pk2. Designação estereoquímica tendo por base a comparação com valores na literatura do ácido carboxílico correspondente (ver abaixo).
[0233] (S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila, pk1: RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,90-7,82 (m, 4H), 7,55- 7,46 (m, 3H), 5,31 (q, J=12,5 Hz, 2H), 2,07 (dd, J=7,5; 4,2 Hz, 1H), 1,59 (t, J=4,0 Hz, 1H), 1,43 (dd, J=7,6; 3,8 Hz, 1H), 1,07-0,88 (m, 4H). SFC, tempo de retenção: tR = 2,21 min. Rotação óptica (OR): 72,90 (20 ºC).
[0234] (R)-espiro[2.2]pentano-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila, pk2: RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,89-7,83 (m, 4H), 7,54- 7,46 (m, 3H), 5,31 (q, J=12,4 Hz, 2H), 2,07 (dd, J=7,5; 4,2 Hz, 1H), 1,58 (t, J=4,0 Hz, 1H), 1,43 (dd, J=7,6; 3,8 Hz, 1H), 1,07-0,87 (m, 4H). SFC tempo de retenção: tR = 3,17 min. OR: -76,09 (20 ºC). Etapa 3S: Ácido (S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxílico
[0235] Uma mistura de hidróxido de lítio (0,066 g, 2,78 mmol) e (S)- espiro[2.2]pentano-1-carboxilato de naftalen-2-ilmetila (0,1751 g, 0,694 mmol) em THF (2 mL), água (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Os orgânicos voláteis foram removidos sob vácuo e, ao resíduo, adicionou-se água. A solução aquosa foi lavada quatro vezes com DCM (descartado) e, a seguir, acidificada com HCl 1N (3,5 mL). O produto bruto foi extraído da camada aquosa três vezes com DCM. As camadas combinadas de DCM foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título desejado (62,7 mg, 81% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,99 (dd, J=7,5; 4,2 Hz, 1H), 1,58 (t, J=4,0 Hz, 1H), 1,48 (dd, J=7,6; 3,8 Hz, 1H), 1,05-0,91 (m, 4H).OR: 188,25 (20 ºC). Etapa 3R: Ácido (R)-espiro[2.2]pentano-1-carboxílico
[0236] O produto do título foi preparado da mesma maneira que a Etapa 3S, a partir de pk2 para fornecer o composto do título, ácido (R)- espiro[2.2]pentano-1-carboxílico (60,0 mg, 83% de rendimento). RMN 1 H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,99 (dd, J=7,6; 4,1 Hz, 1H), 1,58 (t, J=4,0 Hz, 1H), 1,47 (dd, J=7,6; 3,8 Hz, 1H), 1,04-0,90 (m, 4H).OR: - 187,72 (20 ºC). Literatura ou [α]D25 = -113,3° a -172,7° dependendo da pureza óptica (K. B. Wiberg, C. Osterle, J. Org. Chem, 64, 7763-7767 (1999). Etapa 4S: (S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamida
[0237] Cloreto de oxalila (0,054 mL, 0,612 mmol)) foi adicionado a uma solução com DCM (3 mL) de ácido (S)-espiro[2.2]pentano-1- carboxílico (0,0572 g, 0,510 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 16 horas, depois, os orgânicos voláteis foram removidos sob vácuo. Ao cloreto ácido bruto, adicionou-se DCM (1,5 mL) e, a seguir, uma solução de amônia (7 M em MeOH, 2,5 mL, 17,50 mmol) foi adicionada ao intermediário a 0 ºC. A reação foi agitada durante a noite enquanto deixada aquecer-se até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um sólido de cor castanho como o composto do título (39,8 mg, 70% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,51-5,16 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,43-1,398 (m, 1H), 0,96 (s, 4H). Etapa 4R: (R)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamida
[0238] O produto do título foi preparado da mesma maneira que a Etapa 4S, a partir do ácido (R)-espiro[2.2]pentano-1-carboxílico, como material de partida, para fornecer o composto do título (53,5 mg, 98% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,51-5,22 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 1H), 1,43-1,397 (m, 1H), 0,96 (s, 4H). Esquema geral para os Exemplos 252 e 253: Etapa 1 Etapa 2 a.) Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/Dioxano; b). Tungstato de sódio dihidratado/H2O2/AcOH Exemplo 252 Etapa 1
[0239] Uma mistura de carbonato de césio (149 mg, 0,457 mmol), Xantphos (14,43 mg, 0,025 mmol), Pd2(dba)3 (11,42 mg, 0,012 mmol), 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)piridazina-3- carboxamida (65 mg, 0,208 mmol) e (R)-espiro[2.2]pentano-1-
carboxamida (50,8 mg, 0,457 mmol) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada utilizando três ciclos de preenchimento com vácuo/N2. A reação foi aquecida a 110 ºC por 16 horas. A reação foi diluída com água e DCM. A camada de DCM foi separada e lavada mais duas vezes com água e então seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash automática, eluindo com metanol em DCM de 0 a 10%, forneceu o composto do título (R)-N-(metil-d3)-4-((3- (metiltio)piridin-2-il)amino)-6-(spiro[2.2]pentano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida (54 mg, 67% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 12,15 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 8,36 (br d, J=3,5 Hz, 1H), 8,25 (br s, 1H), 7,72 (br d, J=7,4 Hz, 1H), 6,97 (br dd, J=7,0; 5,1 Hz, 1H),2,51 (s, 3H), 2,21-2,09 (m, 1H), 1,58-1,10 (m, 6H), 1,08-0,93 (m, 5H).
[0240] LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C18H18D3N6O2S1, 388,1]; LC/MS, tempo de retenção (método D): tR = 0,80 min. Etapa 2
[0241] A uma suspensão de peróxido de hidrogênio (solução 30% em água, 0,258 mL, 2,52 mmol) e (R)-N-(metil-d3)-4-((3-(metiltio)piridin- 2-il)amino)-6-(spiro[2.2]pentano-1-carboxamido)piridazina-3- carboxamida (0,0489 g, 0,126 mmol) em AcOH (1 mL), tungstato de sódio dihidratado (0,042 g, 0,126 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, a reação foi diluída com água, basificada com Na2CO3 em pó e extraída três vezes com DCM. As camadas de DCM foram combinadas, lavadas com Na2S2O3 (solução 5%), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa,
fornecendo o composto do título (R)-N-(metil-d3)-4-((3- (metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6-(spiro[2.2]pentano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida (16,2 mg, 31%) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,63 (dd, J=4,6; 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=7,8; 1,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=7,8; 4,7 Hz, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 1,46-1,41 (m, 1H), 1,42-1,396 (m, 1H), 0,95-0,82 (m, 3H), 0,80-0,73 (m, 1H). (3H metil sulfona ficou embaixo do pico de DMSO). LCMS (ESI) m/e 420,0 [(M+H)+, calculado C18H18D3N6O4S, 420,1]; LC/MS, tempo de retenção (método E): tR = 1,398 min; OR: -205,39 (20 ºC). Exemplo 253 Etapa 1
[0242] Seguindo a preparação do Exemplo 252 (Etapa 1), usando (S)-espiro[2.2]pentano-1-carboxamida, o composto to título (S)-N-(metil- d3)-4-((3-(metiltio)piridin-2-il)amino)-6-(spiro[2.2]pentano-1- carboxamido)piridazina-3-carboxamida foi obtido (55 mg, 72% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C18H18D3N6O2S1, 388,1]; LC/MS, tempo de retenção (método D): tR = 0,80 min. Etapa 2
[0243] Seguindo a preparação do Exemplo 252, o composto to título
(S)-N-(metil-d3)-4-((3-(metilsulfonil)piridin-2-il)amino)-6- (spiro[2.2]pentano-1-carboxamido)piridazina-3-carboxamida foi obtido (13,3 mg, 23% de rendimento) como um sólido incolor. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,09 7 (s, 1H), 8,67-8,55 (m, 1H), 8,36-8,23 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,40-1,394 (m, 1H), 1,00-0,83 (m, 3H), 0,83- 0,73 (m, 1H). (3H metil sulfona ficou embaixo do pico de DMSO). LCMS (ESI) m/e 420,1 [(M+H)+, calculado C18H18D3N6O4S, 420,1]; LC/MS, tempo de retenção (método E): tR = 1,399 min. OR: 160,12 (20 ºC).
[0244] Os Exemplos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao produto do Exemplo 177, Etapa 2. Tabela 15 Exemplo m/z Rt (min) NR2R5 MW no [M+H]+ [Método] 254 415,49 416 1,87 255 417,47 417,9 Método A (254 nm) 1,84 256 389,46 390,2 Método A (254 nm) Ensaios biológicos
[0245] O ensaio seguinte é utilizado para mostrar a atividade de compostos da invenção. Fosforilação de STAT induzida por IFNα em sangue total humano
[0246] Após incubação de um hora com o composto, sangue total humano (retirado com EDTA ou ACD-A como anticoagulante) foi estimulado com IFNα humano recombinante A/D. 1000 U/mL (R&D Systems 11200-2) por 15 minutos. A estimulação foi interrompida adicionando o tampão Fix/Lyse (BD 558049). As células foram coradas com um anticorpo anti-CD3 FITC (BD 555916), lavadas e permeabilizadas no gelo utilizando o tampão Perm III (BD 558050). As células foram então coradas com um anticorpo contra pSTAT5 (pY694) Alexa-Fluor 647 (BD 612599) por 30 minutos antes da análise no FACS Canto II. A expressão de pSTAT5 foi quantificada pela intensidade mediana da fluorescência na população CD3-positiva. Dados sobre inibição da fosforilação de STAT induzida por IFNα em sangue total humano Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 1 0,012 2 0,026 4 0,032 5 0,013 7 0,042 8 0,049 9 0,077 10 0,021 12 0,038 13 0,002 14 0,011 15 0,013
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 16 1,434 17 0,018 19 0,044 20 0,047 21 0,037 22 0,031 23 2,14 24 0,009 25 0,015 26 0,049 27 0,088 28 0,028 29 0,092 30 0,057 31 0,031 32 0,036 33 0,018 34 0,115 35 0,090 36 0,022 37 0,026 38 0,018 39 0,015 40 0,018 41 0,024 42 0,015 43 0,026 44 0,014
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 45 0,034 46 0,053 47 0,048 48 0,040 49 0,058 50 0,03 51 0,029 52 0,092 53 0,132 56 0,018 57 0,059 58 0,024 59 0,219 61 0,018 62 1,682 63 0,013 64 0,079 65 0,193 66 1,237 67 3,581 68 1,345 69 0,012 70 1,096 71 0,032 72 0,023 73 0,076 74 0,004 75 0,018
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 76 0,02 77 0,398 78 0,04 79 0,024 80 0,057 81 0,003 82 0,037 83 0,076 84 0,042 85 0,011 86 0,04 87 0,417 88 0,047 89 0,032 90 0,013 91 0,043 92 0,013 93 0,028 94 0,162 95 0,133 96 0,004 97 0,013 98 0,049 99 0,044 100 0,015 101 0,095 102 0,138 103 0,016
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 104 0,046 105 0,009 106 0,124 107 0,013 108 0,167 110 0,02 111 0,248 112 0,142 113 0,088 115 0,190 116 0,782 117 0,334 118 0,131 119 0,073 120 0,062 121 0,039 122 0,156 123 0,183 124 0,037 125 0,272 126 0,343 127 0,302 128 0,061 129 0,08 130 0,310 131 0,434 132 0,209 133 1,569
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 134 0,296 135 0,227 136 0,349 137 0,141 138 0,447 139 0,893 140 0,034 145 0,255 147 0,231 148 0,408 149 0,141 151 0,002 152 0,04 153 0,36 154 0,006 155 0,007 156 0,007 157 0,021 158 0,01 159 0,012 160 0,011 161 0,047 163 0,095 164 0,088 165 0,023 166 0,04 167 0,06 168 0,016
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 169 0,008 170 0,011 171 0,009 172 0,018 173 0,017 174 1,808 175 0,278 176 0,132 177 0,648 178 0,474 179 1,062 180 0,073 181 0,55 182 2,227 183 0,105 184 0,263 185 1,727 186 0,132 187 0,032 188 0,006 189 0,106 190 0,061 191 0,066 192 0,013 193 0,165 194 0,035 195 0,211 196 0,012
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 197 0,058 198 0,262 199 1,034 200 0,198 201 0,024 202 0,05 203 0,046 204 0,579 207 0,229 208 0,067 209 0,056 211 0,09 212 1,082 213 0,114 214 0,046 215 0,021 216 0,028 217 0,052 218 0,034 219 0,024 220 0,015 221 0,013 222 0,059 223 0,094 224 0,044 225 0,164 226 0,217 227 0,009
Exemplo no Fosforilação de STAT induzida por IFNα (IC50, µM) 228 0,181 229 0,047 230 0,022 231 0,36 232 0,131 233 0,061 234 0,636 235 0,144 236 0,013 237 1,082 238 2,454 239 0,288 240 0,115 241 0,203 242 0,05 243 0,832 244 0,42 245 0,01 246 0,034 247 0,006 251 0,007 252 0,053 253 0,047 254 0,186 255 0,466 256 0,744

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  1. Novo quadro reivindicatório (total de 15 reivindicações) para processamento na fase nacional brasileira.
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