JP2023098942A - スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる2017年11月21日に出願の米国仮出願第62/589165号の利益を請求する。
本発明は、Tyk-2に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによるIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に有用な化合物に関する。アミド置換ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、哺乳類におけるIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に関連する疾患の治療に有用である本発明による少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明は、Tyk2介在シグナル伝達を阻害することによるIL-12、IL-23、および/またはIFNαのモジュレーターとして有用である下記の式Iの化合物に関する。
本発明の第1の態様において、式(I)
[式中、
Yは、NまたはCR6であり;
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり、
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしく医薬的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される第1および第2態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される第1および第2態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2aであり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRaで置換されたC1-6アルコキシ、0~2個のRaで置換されたC2-6アルケニル、または0~2個のRaで置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3 アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、OC1-4アルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいは0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[6-(2H3)メトキシピリダジン-3-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
メチル N-{2-[6-({5-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル]プロパン-2-イル}カルバメート;
6-{[5-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シクロプロピルピラジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[4-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-({5-[(2H3)メトキシメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[6-(プロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-tert-ブチルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物(IUPAC命名法)またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物(IUPAC命名法)またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
下記は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる用語の定義である。本明細書の一群または用語について供される最初の定義は、特に示されていない限り、各々または別の群の一部として、明細書および特許請求の範囲を通した群または用語に適用する。
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
であって、これらの各々は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むIL-23刺激およびIFNα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節されうる細胞機能の他のタイプには、以下に限定されないが、IL-12刺激応答が含まれる。
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが下記に記載される。これらのスキームは例示であって、本明細書に記載の化合物を製造するために用いられうる可能な技術を限定することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者によって明らかである。また、合成における様々なステップは、所望の化合物または化合物を得るために別の順番で行われてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって製造される本発明の化合物の例は、下記で説明される製造と実施例の項目で記載される。
下記に記載の製造は、本発明の式Iの化合物の製造のために、商業的供給源から得ず、用いた試薬の合成のためである。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、特に断りがなければ、ラセミ体である。
HPLC分析は、下記方法を用いて島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて行った:
0~100% 溶媒Bで4分(「min」)、100% Bで1分(「min」)保持する直線グラジエント
220ナノメーター(「nm」)の紫外線(「UV」)で視覚化
カラム:YMC S5 ODS Ballistic 4.6x50mm
流速:4ミリリットル(「mL」)/分
溶媒 A:0.2% リン酸、90% 水、10% メタノール
溶媒 B:0.2% リン酸、90% メタノール、10% 水
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18(2)、4.6x50mmx5μm
移動相:(A)10:90のメタノール:水;(B)90:10のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント範囲:0-100% B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
カラム:Waters SunFire C18、4.6x50mmx5μm
移動相:(A)10:90のメタノール:水;(B)90:10のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント範囲:0-100% B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
検出器3:ELSD
カラム:Acquity BEH C18、2.1x50mmx1.7μm
移動相:(A)水;(B)アセトニトリル
緩衝液:0.05% TFA
グラジエント範囲:2-98% B(1分);98% B(0.5分);98-2% B(0.6分)
流動時間:1.7分
流速:0.8mL/分
分析時間:1.7分
検出:
検出器1:254nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
カラム:Waters XBridge C18、2.1x50mmx1.7μm
移動相:(A)5:95のアセトニトリル:水、(B)95:5のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント:0-100% B
グラジエント時間:3分
流動時間:3.75分
流速:1mL/分
分析時間:3.75分
検出:
検出器1:254nmのUV
検出器2:MS(ESI+)
ジメチル 3-オキソペンタンジオエート(3.77g,21.65mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.02mL,21.65mmol)を加えた。0℃に冷却し、4-アセトアミドベンゼンスルホニル アジド(5.2g,21.65mmol)を、前記反応物に~5分かけて少しずつゆっくり加えた。加え終わる頃に、黄色がかった沈殿物が形成した。該混合物を室温で~1時間攪拌し、次いで、濾過して、沈殿した固形物を取り除いた。濾過ケーキを、該固形物から黄色が完全に洗い流されるまでさらなる量のACNで慎重にすすぎ、白色の固形物および濁った黄色の濾液を得た。該生成物を含む濾液を減圧中で濃縮して黄色の固形物を得て、ヘキサン/Et2O(~150mL)の1:1混合液中でスラリーにし、該懸濁液を再度濾過した。該固形物をさらなる量の1:1のヘキサン/Et2Oで慎重にすすぎ、得られた黄色の濁った濾液を濃縮して、4.59gの黄色の油状物(ジメチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエートを含む粗生成混合物として少量の固形物を含む)を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
ジエチルエーテル(250mL)中の粗生成物ジメチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエート(20.92g,104mmol)の混合物に、室温でPh3P(27.3g,104mmol)を加え、生じた混合物を室温で1日間攪拌した。該不均一な反応混合物を濃縮してエーテルを除去し、得られた固形物をAcOH(240mL)および水(24mL)中に入れ、4時間還流した。該反応物を冷却し、減圧中で濃縮して、淡黄色の半固形物を得て、トルエンで2回共蒸着させて(2x50mL)、残ったAcOHを除去した。次いで、生じた固形物を75mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液および75mLの水中でスラリーにし、該混合物をDCMで抽出して(4x200mL)、不純物を除去した。該水層を濾過して、清澄な黄色の溶液を得て、氷浴内で冷却し、6N HCl溶液の滴下により慎重に酸性にした。所望のpHになったら(~1-2)、濃いクリーム色の沈殿物が形成した。該混合物を0℃で~5分間攪拌し、次いで該混合物を真空濾過により収集し、氷冷水で慎重にすすいだ。該固形物を漏斗で一部空気乾燥させ、次にまだ湿っている固形物をrbフラスコに移し、週末に減圧下で乾燥させて、メチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレートを得た(11.76g,69.1mmol,収率66.5%)。
POCl3(110mL,1180mmol)中のメチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレート(11.7g,68.8mmol)のスラリーを3時間加熱還流し、その時に該混合物はほぼ均一な暗い褐色溶液となった。反応混合液を室温に冷まし、終夜静置し、減圧中で濃縮した。生じた暗褐色の残渣をDCM(~300mL)中に溶解し、フラスコを回しながら~500mLの砕いた氷にゆっくり注ぎ入れた。加え終えたら、水を該混合物が攪拌可能となるまでゆっくり加え(~200mL)、該混合物を室温に温めながら~3時間攪拌した。生じた層を分離し、水層をさらなる量のDCMで抽出した(3x100mL)。抽出物を併せて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、静かに注ぎ、減圧濃縮して、白色の固形物を純粋な生成物であるメチル 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボキシレートとして得た(9.16g,44.2mmol,収率64.3%)。生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
MS (M+1) m/z: 206.9 (MH+). LC保持時間 0.80分 [A].
0℃でTHF(60mL)中のメチル 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボキシレート(5.5g,26.6mmol)の溶液に、水酸化リチウム(39.9mL,39.9mmol)の1M溶液を攪拌しながら加えた。生じた混合物を0℃で40分間攪拌し続けた。該THFを除去し、該水層を1.5NのHClで酸性にして、白色の固形物を得た。該混合物を濾過し、固形濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸を得た(5g,25.9mmol,収率98%)。
MS (M+1) m/z: 193 (MH+). LC保持時間 0.19分 [D].
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸(0.734g,3.80mmol)および3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(0.68g,4.85mmol)のTHF(20mL)溶液に、LIHMDS(9.51mL,9.51mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を0℃で15分間攪拌し、次いで室温に2時間温めた。該反応物を水(~5mL)でクエンチし、HCl(1N,15mL)で酸性にした。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、橙色の固形物として6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸を得た(0.712g,2.40mmol,収率63.1%)。
MS (M+1) m/z: 297.0 (MH+). LC保持時間 0.86分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
1-プロパンホスホン酸無水物(0.409mL,0.700mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.1385g,0.467mmol)およびTEA(0.130mL,0.933mmol)のDMF(1.9mL)溶液に加えた。2分後、懸濁液が形成された。反応液を室温で1時間攪拌し、メチルアミン(0.439g,4.67mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させて、生成物である6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.112g,0.362mmol,収率78%,中間体1)。
MS (M+1) m/z: 311.1 (MH+). LC保持 0.92分 [E].
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.30 (m, 1H), 9.49 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.30 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H).
ジエチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエート(180g,789mmol)をジエチルエーテル(1800mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(207g,789mmol)を加え、終夜攪拌し続けた。ジエチルエーテルを減圧下で留去し、淡い橙色の生成物を酢酸(180mL)および水(1800mL)に溶解した。該清澄な溶液を110℃に加熱し、3時間維持した。該出発物質は消費された。酢酸を減圧下で除去した。得られた厚い生成物を、結晶化のために約0℃の冷たい部屋に1日置いた。DCMを加え、該スラリーを攪拌し、濾過した。該濾過ケーキをDCMで洗浄し、所望の生成物としてエチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレートを収集した(80g,434mmol,収率55.1%)。
MS (M+1) m/z: 185.1 (MH+). LC保持時間 0.51分 [A].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 - 6.22 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H).
5000mLのrbフラスコにおいて、エチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレート(200g,1086mmol)を、THF(2000mL)、メタノール(1000mL)および水(800mL)に溶解した。LiOH(137g,3258mmol)を室温でゆっくり加え、室温で3~4時間攪拌した。該出発物質は消費された。該溶媒を50℃で減圧下にて留去して、黄色の固形物を得た。該固形物を0℃においてHCl水溶液(400ml)(1:1比)で酸性にし、室温で30~40分間攪拌した。該固形物を濾過し、水で洗浄した。次いで、これを減圧下で1~2時間乾燥させた。該固形物を300mLのメタノール:DCM(2:8)に入れ、室温で20~25分間攪拌した。該混合物を濾過し、該固形物をメタノールで洗浄し、減圧下で1時間間乾燥させた。所望の生成物を黄色の固形物として4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボン酸を得た(153g,951mmol,収率88%)。
MS (M+1) m/z: 156.9 (MH+). LC保持時間 0.31分 [A].
1H NMR (400 MHz, 酸化ジュウテリウム) δ 6.00 - 5.34 (m, 1H), 4.75 (s, 7H)
POCl3(200ml)中の4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボン酸,HCl(15g,78mmol)およびN,N-ジエチルアニリン(12.39mL,78mmol)の懸濁液を、乾燥チューブにおいて110℃で1時間攪拌した。該反応は1時間で完了した。POCl3を減圧下で留去し、DCEで3回共蒸着させた。該粗中間体の酸クロリド化合物を200mLのTHF中に溶解した。D3-メチルアミンHCl塩(2.75g,38.9mmol)を固形物として加えた。該反応物を0℃に冷却した。DIPEA(13.61mL,78mmol)を2回加えた。該氷浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。45分後、反応は完了した。THFを減圧下で留去した。該粗生成物をDCM中で懸濁し、次いでセライト上で蒸発させた。この固形物質を、330gのシリカゲルカラムに通してヘキサン中の0~100% EtOAcで溶出した。該反応により、4,6-ジクロロ-N-[D3]-メチルピリダジン-3-カルボキサミドを生じた(6.1g,29.2mmol,収率74.9%)。
MS (M+1) m/z: 209.1 (MH+). LC保持時間 0.64分 [B].
13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 161.7, 158.43 - 156.22 (m, 1C), 149.8, 139.8, 130.7, 26.5
室温でTHF(10mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミドおよび3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(0.205g,1.464mmol)の溶液に、THF(3.59mL,3.59mmol)中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドを5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチした。該混合物を1NのHCl溶液でpH9~10に調整し、水(80mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、50℃で減圧下において乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.297g,0.950mmol,収率66.2%,中間体2)。
MS (M+1) m/z: 313.1 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A].
0℃で窒素下においてジクロロメタン(250mL)中の4,6-ジクロロニコチン酸(24.00g,125mmol)の不均一な白色溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL,12.91mmol)を加えた。次いで、二塩化オキサリル(14mL,162mmol)を12分かけて加えた。15分後、氷水浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。1時間後、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL,12.91mmol)をまだ不均一な白色溶液に加えた。合計2.5時間後、該反応物は、>95%の所望生成物への変換を示した。さらに30分後、該反応物を減圧中で濃縮した。DCM(100mL)を加え、該溶液を減圧中で濃縮した。さらなる量のDCM(100mL)を加え、該溶液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、次のステップに使用した。該試料をエタノールでクエンチした。検出された生成物は
0℃で窒素下においてDCM(250mL)中の4,6-ジクロロニコチノイルクロリド(26.3g,125mmol)およびメタン-d3-アミン,HCl塩(11.46g,163mmol)の溶液に、DIPEA(65.5mL,375mmol)を注入した。20分後、該氷水浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。反応液を終夜攪拌し、完了した。反応混合液を0.5NのHCl水溶液(50mL)で洗浄した。該層を分離し、該水層をDCMで抽出した(2x150mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生成物を含む反応混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー(1.5kgのシリカGoldカラム)で精製した(ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出)。生成物を60%の酢酸エチルで収集した。22.83gのわずかに黄色の固形物を得て、EtOAc(40mL)でトリチュレートし、EtOAc(20mL)ですすいで、4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(21.93g,105mmol,収率84%)を白色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z: 208.1 (MH+). LC保持時間 0.58分 [B].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.35 - 6.08 (m, 1H).
ジオキサン(5mL)およびN-メチル-2-ピロリジノン(1mL)中の中間体2(0.1028g,0.329mmol,6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.0845g,0.754mmol)、キサントホス(0.0345g,0.060mmol)、炭酸セシウム(0.2481g,0.761mmol)、およびPd2dba3(0.0483g,0.053mmol)の溶液を、150℃で1時間マイクロ波照射した。完了した反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。DMSO(1mL)および水(20mL)、続いて飽和NaHCO3を該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物を、ISCOの4gカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCM(4cv,0%;40cv,0-5%)で溶出)。適当なフラクション(2-3%の溶離液)を収集し、減圧中で濃縮して、生成物である6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.035g,0.078mmol,収率23.85%)を淡黄色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z: 389.2 (MH+). LC保持時間 0.94分 [B].
酢酸(0.3mL)中の反応物の6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.035g,0.090mmol)の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0311g,0.094mmol)を加えてスラリーを得た。30%の過酸化水素(0.2mL,1.958mmol)を加えて均一にした。1.5時間後、水(2mL)を該反応物に加え、酢酸エチルで抽出した(3x15mL)。有機層を合わせて、飽和重亜硫酸ナトリウム(5mL)および水(5mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。残渣をDMSO(0.5mL)およびMeOH(1.5mL)で希釈し、自動分取HPLCにかけた。適当なフラクションを収集し;NaHCO3(固形)を加え、該フラクションを乾燥しないように減圧中で濃縮した。反応混合液をDCMで抽出し(3x)、該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、生成物である6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.00435g,10.35μmol,収率11.48%)。
MS (M+1) m/z: 421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 11.92 (m, 1H), 10.54 - 10.32 (m, 1H), 9.67 - 9.32 (m, 1H), 9.26 - 9.05 (m, 1H), 8.87 - 8.58 (m, 1H), 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.88 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 1H).
ジオキサン(1.0mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(20mg,0.064mmol,中間体2)、N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(15.84mg,0.096mmol)、Pd2(dba)3(5.86mg,6.39μmol)、キサントホス(7.40mg,0.013mmol)、およびCs2CO3(41.7mg,0.128mmol)の混合物を、窒素で5分間パージした。該反応物を、予め加熱した130℃の加熱ブロックに2時間静置して、中間体スルフィド化合物(M+H=442)を得た。該溶媒を濃縮し、該物質をAcOH(2mL)中に再度溶解した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(6.33mg,0.019mmol)および過酸化水素(98μl,3.20mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(505mg,3.20mmol)を加え、該反応混合物を10分間攪拌した。該溶媒を留去して、6-((5-(アセトアミドメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3mg,5.7μmol,収率8.92%,純度90%)。
MS (M+1) m/z: 421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 12.02 (m, 1H), 10.36 - 10.25 (m, 1H), 9.57 - 9.43 (m, 1H), 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.21 (br s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 3H).
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.581mL,0.581mmol,THF中で1M)を、室温でTHF(5mL)中の3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-アミン(0.05g,0.290mmol)および4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.073g,0.348mmol)の溶液に素早く加えた。加え終えたら、該反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合液を1N HClおよびMeOHでクエンチし、減圧濃縮した。該生成物を、ISCOを用いたシリカゲル上のクロマトグラフに付した(0-10%MeOH/DCMで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧濃縮して、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(40mg,0.116mmol,収率40%)。
MS (M+1) m/z: 345.08 (MH+). LC保持時間 0.71分 [A].
1,4-ジオキサン(2mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.073mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(6.79mg,0.080mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.664mg,0.725μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.420mg,0.725μmol)、および炭酸セシウム(0.071g,0.218mmol)の攪拌混合物を、130℃の密封した管内で1時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、濾過し、該濾液を濃縮した。残渣を1mLのDMF中に溶解し、分取HPLCで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4mg,10.17μmol,収率10.4%)。
MS (M+1) m/z: 394.08 (MH+). LC保持時間 0.64分 [A].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 - 9.36 (m, 1H), 9.31 - 9.08 (m, 1H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.37 - 8.07 (m, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 0.94 - 0.73 (m, 4H).
1,4-ジオキサン(6mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.320mmol,中間体2)、アセトアミド(41.5mg,0.703mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43.9mg,0.048mmol)、キサントホス(27.7mg,0.048mmol)、および炭酸セシウム(229mg,0.703mmol)の混合物を、マイクロ波条件下において150℃で1時間加熱した。該混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣に、DMSO(5mL)、続いて水(55mL)および飽和NaHCO3溶液(3mL)を加えた。該不溶性物質を濾過により回収し、ISCOによりさらに精製して(24gのシリカゲル、固形物ローディング、0-5% MeOH/ジクロロメタン)、所望の生成物である6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(21mg,0.063mmol,収率19.58%)。
MS (M+1) m/z: 336.1 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B].
酢酸(1.5ml)中の6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(21mg,0.063mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(21.69mg,0.066mmol)、続いて30% 過酸化水素(0.192mL,1.878mmol)を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌した。該出発物質スルフィド化合物は消費されたが、該スルホキシド化合物が主な生成物であった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物(21.69mg,0.066mmol)および30% 過酸化水素(0.192mL,1.878mmol)を加えた。該混合物を50℃で1時間加熱した。該生成物を過剰に酸化させて、N-オキシド化合物を生成させた。該混合物を水(15mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(3x30mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。分取HPLCにより白色の固形物として単離した生成物2-((6-アセトアミド-3-(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)ピリジン 1-オキシド化合物を得た(12mg,0.031mmol,収率50.0%)。
MS (M+1) m/z: 384.08 (MH+). LC保持時間 0.59分 [A].
THF(3mL)およびエタノール(1mL)中の2-((6-アセトアミド-3-(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)ピリジン 1-オキシド化合物(12mg,0.031mmol)の溶液に、10% Pd/C(24.98mg,0.023mmol)、続いてシクロヘキセン(0.101mL,1.002mmol)を加えた。該混合物を、密封した管内で80℃に16時間加熱した。該固形層を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をISCOにかけて(12gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/ジクロロメタン)、所望の生成物である6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(2.7mg,7.13μmol,収率22.78%)。
MS (M+1) m/z: 368.08 (MH+). LC保持時間 0.57分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.06 (m, 1H), 11.19 - 11.02 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.26 - 9.12 (m, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (s, 3H).
THF(7mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.320mmol,中間体2)、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(68.3mg,0.703mmol)、および4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(91mg,0.480mmol)の混合物を、密封した管内で100℃に36時間加熱した。該混合物を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をDMSO(1.2mL)およびMeOH(4.8mL)で希釈し、3つに分け、分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、1.5N K2HPO4溶液でpH10まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x35mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(49mg,0.131mmol,収率41.0%)。
室温で酢酸(3mL)中のN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(49mg,0.131mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(54.1mg,0.164mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.227mL,3.94mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(25mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(3x45mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をDMSO(1mL)およびMeOH(3mL)中に溶解し、2つに分け、分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、1N K2HPO4溶液でpH10~11まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(28mg,0.068mmol,収率52.1%)。
MS (M+1) m/z: 406.1 (MH+). LC保持時間 0.56分 [A].
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(50mg,0.160mmol,中間体2)、5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-アミン(31.4mg,0.208mmol)、キサントホス(13.87mg,0.024mmol)、Pd2(dba)3(10.98mg,0.012mmol)、およびCs2CO3(78mg,0.240mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、130℃で3時間攪拌した。冷ました後、該固形物を濾過により収集し、そのまま次の反応に使用した。
MS (M+1) m/z: 428.35 (MH+). LC保持時間 0.90分 [C].
6-((5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(13mg,0.030mmol)を1mLのDCMと混合し、プロパン-2-オン(1.766mg,0.030mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.82mg,0.061mmol)およびTEA(8.48μl,0.061mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。生じた残渣を、AcOH(1mL)、タングステン酸ナトリウム二水和物(3.01mg,9.12μmol)、次いで過酸化水素(0.155mL,1.520mmol)と混合した。該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム(961mg,1.520mmol)を加え、次いで10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、所望の生成物である6-((5-(2-(イソプロピルアミノ)プロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを生成した(3.8mg,7.5μmol,収率24.66%)。
MS (M+1) m/z: 502 (MH+). LC保持時間 1.3分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.23 - 9.06 (m, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 0.93 - 0.76 (m, 6H).
0.054Mの無水酢酸/THF(6.30mL,0.340mmol)中の6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0627g,0.136mmol,実施例13)およびDMAP(0.0183g,0.150mmol)の不均一溶液を、密封した管内で80℃に加熱した。反応液を2日間攪拌した。該反応物を室温に冷ました。無水酢酸(0.020mL,0.212mmol,1.56当量)を加え、再度加熱した。反応液をさらに1日攪拌し、出発物質は消費された。該反応物を室温に冷まし、DMAPおよびEtOHを加えた。さらに1日再度加熱し、該反応物を室温に冷ました。該反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。シリカゲル(~0.4g)を該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCOの24gカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/酢酸エチルで溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を含む残渣を得た。この残渣をMeOHでトリチュレートし、減圧下で終夜乾燥させて、2-(6-((6-((メチル-d3)カルバモイル)-5-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル アセテートを白色の固形物として得た(0.01025g,0.019mmol,収率14.23%)。
MS (M+1) m/z: 503.2 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.04 (m, 1H), 10.40 - 10.29 (m, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.23 - 9.08 (m, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 6H).
室温でDCM(11mL)中の6-((5-ホルミルピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(130mg,0.326mmol)の懸濁液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)(0.28mL,2.119mmol)を滴下して加えた。該混合物を45℃で16時間加熱した。室温に冷まし、該反応物を水(20mL)で慎重にクエンチした。生じた混合物を固形Na2CO3でpH9~10まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。ISCO(40gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% メタノール/ジクロロメタン)により白色の固形物として単離した所望生成物6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(47mg,0.112mmol,収率34.3%)。
MS (M+1) m/z: 421.08 (MH+). LC保持時間 0.74分 [B].
室温で酢酸(4mL)中の6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(47mg,0.112mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(46.1mg,0.140mmol)を一度に加え、次いで30% 過酸化水素(0.343mL,3.35mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(30mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(3x45mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/DCM)により白色の固形物として単離した所望生成物6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(20mg,0.044mmol,収率39.1%)。
MS (M+1) m/z: 453.08 (MH+). LC保持時間 0.63分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 10.72 - 10.61 (m, 1H), 9.66 - 9.54 (m, 1H), 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.79 - 8.64 (m, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 6.81 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 3H).
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.096mmol,中間体2)、6-メチルピラジン-2-アミン(31.4mg,0.288mmol)、キサントホス(8.32mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.59mg,7.19μmol)、およびCs2CO3(125mg,0.384mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。前記残渣をMeOH(1mL)、アセトン(1mL)、および水(0.5mL)と混合した。オキソン(177mg,0.288mmol)を加え、該混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、次いでDMSO中に溶解させ、分取HPLCで精製した。該反応によりN-(メチル-d3)-6-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3.4mg,7.74μmol,収率8%)。
MS (M+1) m/z: 418.1 (MH+). LC保持時間 0.95分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 12.00 (m, 1H), 10.74 - 10.47 (m, 1H), 9.68 - 9.55 (m, 1H), 9.27 - 9.10 (m, 1H), 8.77 - 8.61 (m, 2H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 3H).
6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.5304g,1.696mmol,中間体2)、および(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(2.1068g,12.60mmol)を145℃で融解した。蒸気は88℃まで見られた。1.5時間後、EtOAc(150mL)および1M K2HPO4水溶液(40mL)を加えた。層の分離後、有機層を1M K2HPO4溶液(40mL)および食塩水(40mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 120gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCM(0%,cv2;0-5%,cv12)で溶出)。適当なフラクション(1.6-2.2%)を収集し、減圧中で濃縮して、6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た(0.7215g,1.627mmol,収率96%)。
MS (M+1) m/z: 444.2 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
窒素下において0℃でジクロロメタン(20mL)中の6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.7215g,1.627mmol)の均一な黄色溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL,260mmol)を滴下して加えた。10分後、該氷水浴を取り外し、該反応物を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、DCM(100mL)および1.5M K2HPO4溶液(25mL)で希釈した。層の分離後、該水層をDCMで抽出した(4x100mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した(0.68g)。THFを加え、次いで不均一な溶液を濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 120gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-75% MeOH/CH2Cl2で溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た(0.2534g,0.864mmol,収率53.1%)。
MS (M+1) m/z: 294.0 (MH+). LC保持時間 0.60分 [A].
ジクロロメタン(2.0mL)中の6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.042g,0.143mmol)の不均一な溶液に、ピリジン(0.05mL,0.618mmol)を加えた。続いて、DCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド溶液(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加えて均一とした。1時間後、該反応物に、さらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加えた。数時間攪拌し続け、次いでさらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加え、終夜攪拌し続けた。さらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニル(0.47M,0.61mL,0.29mmol)を加え、変換後、~50%であることが測定された。該反応管を50℃で加熱し、さらに変換しなかった。該反応物を室温に冷まし、DCM(40mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を水(5mL)および食塩水(5mL)で順次さらに洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 12gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-10% MeOH/CH2Cl2で溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、不純物を含む所望生成物を得て(~50%の純度,52.8mg)、後の反応にそのまま使用した。
酢酸(1.5mL)中の6-(2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0528g,0.123mmol)の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0561g,0.170mmol)、続いて30% 過酸化水素(0.4mL,3.92mmol)を加えた。1.5時間後、水(25mL)を加え、該反応物を氷水浴内に浸した。Na2CO3(固形)を、pHがリトマス紙により塩基性となるまで加えた。これをDCMで抽出した(4x50mL)。有機層を合わせて、次いで1N HCl溶液(30mL)、飽和NaHCO3溶液(30mL)、および食塩水(30mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、ISCO 12gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCMで溶出(0%,cv2;0-10%,cv20))。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮し、デシケーターオーブン内にて50℃で乾燥させて、6-(2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.00691g,0.015mmol,収率12.2%)。
MS (M+1) m/z: 462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 12.08 (m, 1H), 11.91 - 11.77 (m, 1H), 9.59 - 9.46 (m, 1H), 9.35 - 9.20 (m, 1H), 8.75 - 8.52 (m, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H).
DMF(2mL)中の6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(97mg,0.331mmol)、(±)-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(76mg,0.496mmol)、BOP(205mg,0.463mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.202mL,1.157mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。所望生成物が検出されたが、出発物質の大半が残った。該混合物を60℃で終夜加熱し続けたが、変化が見られなかった。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3x15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。該生成物である(±)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドをベージュ色の固形物として単離した(23.6mg,0.055mmol,収率16.62%)。MS (M+1) m/z: 430.2 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A]. 該出発物質である6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(60mg,0.205mmol,収率61.9%)がベージュ色の固形物として一部回収された。
室温で酢酸(4mL)中の(±)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(23.6mg,0.055mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(22.66mg,0.069mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.168mL,1.649mmol)を滴下して加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(4x30mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。表題化合物であるN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(10mg,0.022mmol,収率39.4%)を、ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/ジクロロメタン)により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z: 462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
上記で得られたラセミ体試料(10mg)をキラル分離に付して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1S,2S)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(4.52mg,9.31μmol,収率86%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 11.73 - 11.63 (m, 1H), 9.53 - 9.47 (m, 1H), 9.32 - 9.20 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H)、およびN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(4.36mg,8.98μmol,収率83%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 12.08 (m, 1H), 11.73 - 11.58 (m, 1H), 9.57 - 9.44 (m, 1H), 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)を白色の固形物として得た。2種類のエナンチオマーの絶対立体化学は無作為に割り当てた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(150mg,0.480mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミド(87mg,0.647mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(65.9mg,0.072mmol)、キサントホス(41.6mg,0.072mmol)、および炭酸セシウム(281mg,0.863mmol)の混合物を、マイクロ波下において145℃で1時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(20mL)でさらに希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣に、水(50mL)、続いて飽和NaHCO3溶液(5mL)を加えた。不溶性物質を吸引濾過により収集し、ISCOによりさらに精製して(40gのシリカゲル,固形物ローディング,0~4% MeOH/DCM)、所望の生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドをベージュ色の固形物として得た(57mg,0.139mmol,収率28.9%)。
MS (M+1) m/z: 412.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [A].
室温で酢酸(20mL)中の6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(57mg,0.139mmol)の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(57.1mg,0.173mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.425mL,4.16mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該出発物質が全てスルホキシド化合物に変換したが、所望のスルホン化合物ではなかった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物(57.1mg,0.173mmol)および30% 過酸化水素(0.213mL,2.08mmol)を加えた。該不均一な混合物を室温でさらに1時間攪拌した。該混合物を水(40mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(4x50mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(15mg,0.035mmol,収率25.3%)を、ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/DCM)により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z: 428.2 (MH+). LC保持時間 0.7分 [A].
室温で酢酸(3ml)中の6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(15mg,0.035mmol)の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(14.47mg,0.044mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.108mL,1.053mmol)を加えた。該溶液を室温で1.5時間攪拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、固形Na2CO3で塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をDMSO(1.2mL)中に溶解し、分取HPLCにより精製した。所望生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(5.8mg,0.013mmol,収率36.2%)を得た。
MS (M+1) m/z: 444.0 (MH+). LC保持時間 1.39分 [QC-ACN-TFA-XB].
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(114mg,0.544mmol)および6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(86mg,0.544mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.359mL,1.359mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、該沈殿生成物である6-クロロ-4-((6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(145mg,0.438mmol,収率81%)。
MS (M+1) m/z: 331.25 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 - 12.53 (m, 1H), 9.62 - 9.42 (m, 1H), 9.04 - 8.85 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 1H).
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-4-((6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.091mmol)、2,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(16.75mg,0.136mmol)、キサントホス(7.87mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.23mg,6.80μmol)、およびCs2CO3(59.1mg,0.181mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、続いて130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5ml)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を次のステップに使用した。残渣をAcOH(1mL)と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物(8.97mg,0.027mmol)を加えた。過酸化水素(278μL,2.72mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム(430mg,2.72mmol)を加え、該反応物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、該生成物である6-((2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((6-フルオロ-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(6.8mg,0.014mmol,収率15.85%)。
MS (M+1) m/z: 449.9 (MH+). LC保持時間 1.11分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 - 10.68 (m, 1H), 9.48 - 9.34 (m, 1H), 9.32 - 9.15 (m, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.39 (br s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 6H).
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(144mg,0.687mmol)および6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(106mg,0.687mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.718mL,1.718mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(160mg,0.490mmol,収率71.2%)。
MS (M+1) m/z: 327.3 (MH+). LC保持時間 1.27分 [C].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 - 12.25 (m, 1H), 9.49 - 9.36 (m, 1H), 9.29 - 9.14 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 6H)
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.092mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(17.23mg,0.138mmol)、キサントホス(7.97mg,0.014mmol)、Pd2(dba)3(6.30mg,6.88μmol)、およびCs2CO3(59.8mg,0.184mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5ml)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。生じた残渣をAcOH(1mL)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(9.08mg,0.028mmol)と混合した。過酸化水素(281μl,2.75mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム(435mg,2.75mmol)を加え、該混合物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、該生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.2mg,9.10μmol,収率9.92%)。
MS (M+1) m/z: 447.8 (MH+). LC保持時間 1.01分 [QC-ACN-TFA-XB].
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(491mg,2.350mmol)および6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(400mg,2.35mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(5.87mL,5.87mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1N HCl(1.5mL)でクエンチし、水を加えた(20mL)。該混合物をDCMで抽出し(3x20mL)、該有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、該生成物である6-クロロ-4-((6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(600mg,1.75mmol,収率74.5%)。該生成物をそのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z: 343.3 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C].
ジオキサン(0.7mL)中の6-クロロ-4-((6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(35mg,0.102mmol)、プロピオンアミド(11.19mg,0.153mmol)、キサントホス(8.86mg,0.015mmol)、Pd2(dba)3(7.01mg,7.66μmol)、およびCs2CO3(66.5mg,0.204mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。残渣をAcOH(1mL)と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物(10.10mg,0.031mmol)を加えた。過酸化水素(313μl,3.06mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム(484mg,3.06mmol)を加え、これを10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、4-((6-メトキシ-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-プロピオンアミドピリダジン-3-カルボキサミドを得た(13.0mg,0.031mmol,収率30.95%)。
MS (M+1) m/z: 412.4 (M+H+). LC保持時間 1.26分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 - 11.98 (m, 1H), 11.23 - 11.02 (m, 1H), 9.44 - 9.29 (m, 1H), 9.24 - 9.12 (m, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.44 (q, 2H), 1.08 (s, 3H).
室温でTHF(10mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(209mg,0.999mmol)および6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(180mg,0.999mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(2.496mL,2.496mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-4-((6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを薄い固形物として得た(260mg,0.737mmol,収率73.8%)。MS (M+1) m/z: 353.4 (MH+). LC保持時間 1.40分 [C]. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.22 (m, 1H), 9.44 - 9.31 (m, 1H), 9.16 - 9.00 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ジオキサン(0.7mL)中の6-クロロ-4-((6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.283mmol)、2-(6-アミノ-4-クロロピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(63.5mg,0.340mmol)、キサントホス(24.60mg,0.043mmol)、Pd2(dba)3(19.46mg,0.021mmol)、およびCs2CO3(185mg,0.567mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、続いて130℃で3時間攪拌した。生じた混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、該残渣を次のステップで使用した。生じた残渣をAcOH(1mL)、タングステン酸ナトリウム二水和物(28.0mg,0.085mmol)、および過酸化水素(289μl,2.83mmol)と混合した。室温で1時間後、チオ硫酸ナトリウム(672mg,4.25mmol)を加え、該混合物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、該生成物である4-((6-シクロプロピル-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.3mg,0.015mmol,収率5.42%)。
MS (M+1) m/z: 535.4 (M+H+). LC保持時間 1.65分 [QC-ACN-AA-XB].
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(2.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.40mg,8.09μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(9.36mg,0.016mmol)、6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1002g,0.323mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(0.081g,0.647mmol)、およびリン酸三カリウム(0.404mL,0.809mmol)の懸濁液を、真空/N2サイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱し、次いで水で希釈し、濾過した。該固形物を水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、粗生成物6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.119g,0.299mmol,収率92%)。該粗生成物の14mgを分取HPLCで精製して、純粋な生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.5mg,0.021mmol,収率6.40%)。
MS (M+1) m/z: 399.3 (MH+). LC保持時間 1.487分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H).
室温で酢酸(15mL)中の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1g,0.251mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.159g,0.482mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.769mL,7.53mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該反応物に、0.8mLの30% H2O2を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出し、該有機層を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生じた固形物を14mLのAcOH中に溶解し、続いてタングステン酸ナトリウム二水和物(0.124g)および0.8mLの30% 過酸化水素を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を分取HPLCにより精製して、該生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.6mg,0.020mmol,収率7.96%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 11.97 (m, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 1H), 9.13 - 9.02 (m, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 3H).
この反応はまた、副生成物の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを生じた(6.6mg,0.016mmol,収率6.35%)。
MS (M+1) m/z: 415.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [QC-ACN-TFA-XB].
THF(2mL)中のトシル酸(0.091g,0.479mmol)、6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.099g,0.320mmol)、および1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.184g,1.895mmol)の懸濁液を、100℃で8時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよび水で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物のN-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.1268g,0.342mmol,収率107%)。粗生成物の一部(23mg)を分取HPLCにより精製して、N-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(12.4mg,0.031mmol,収率9.85%)。
MS (M+1) m/z: 371.2 (MH+). LC保持時間 1.377分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 - 11.86 (m, 1H), 9.89 - 9.72 (m, 1H), 9.21 - 9.00 (m, 2H), 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.33 - 6.17 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 3H).
室温で酢酸(15mL)中のN-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1158g,0.313mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.129g,0.391mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.958mL,9.38mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム(5%)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、N-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(56mg,0.138mmol,収率44.1%)。
MS (M+1) m/z: 402.9 (MH+). LC保持時間 0.817分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.12 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8 Hz, 3H).
1-プロパンホスホン酸無水物(0.698mL,1.196mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.2365g,0.797mmol)およびTEA(0.222mL,1.594mmol)のDMF(2.5mL)溶液に加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、エタンアミン塩酸塩(0.3383g,4.15mmol)およびTEA(0.2mL)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO,12gのカラム)で精製し、0~50%のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望の生成物である6-クロロ-N-エチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(102mg,0.315mmol,収率39.6%)。
MS (M+1) m/z: 324.0 (MH+). LC保持時間 0.97分 [A].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.59 - 12.44 (m, 1H), 9.33 - 9.27 (m, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 3H).
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(0.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.262mg,2.471μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(2.86mg,4.94μmol)、6-クロロ-N-エチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0320g,0.099mmol)、2-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.0182g,0.120mmol)、およびリン酸三カリウム(0.124mL,0.247mmol)の懸濁液を、真空/N2サイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物であるN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(41.3mg,0.094mmol,収率95%)。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
MS (M-1) m/z: 438.4 (MH+). LC保持時間 0.89分 [E].
室温で酢酸(3mL)中のN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0412g,0.094mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.039g,0.117mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.287mL,2.81mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。0.3mLの30% H2O2を加え、該反応物をさらに1時間攪拌した。これを3回以上繰り返した。反応混合液を氷水で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。該DCM層をチオ硫酸ナトリウム(5%)で1回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を分取HPLCで精製して、所望の生成物であるN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(12.3mg,0.026mmol,収率27.8%)。
MS (M+1) m/z: 472.1 (MH+). LC保持時間 1.299分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 11.97 (m, 1H), 10.33 - 10.17 (m, 1H), 9.53 - 9.37 (m, 1H), 9.30 - 9.08 (m, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
1-プロパンホスホン酸無水物(0.416mL,0.712mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.1408g,0.475mmol)およびTEA(0.132mL,0.949mmol)のDMF(2mL)溶液に加えた。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。該固形物をガム状の褐色固形物として収集した。該物質の残り(濾液)を合わせて、濃縮し、NH4OHで終夜処理した。該ガム状の褐色固形物を1mLのDMSO中に懸濁し、NH4OH(2mL)を加えた。該懸濁液を勢いよく攪拌した。1時間後、該混合物は、第一級アミド化合物への完全な変換を示した。これらの全てを合わせて、酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物である6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(97.4mg,0.329mmol,収率69.4%)を次のステップにそのまま使用した。
MS (M+1) m/z: 296.1 (MH+). LC保持時間 0.86分 [E].
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(2.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.54mg,8.23μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(9.53mg,0.016mmol)、6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0974g,0.329mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(0.082g,0.659mmol)、およびリン酸三カリウム(0.412mL,0.823mmol)の懸濁液を、真空/N2サイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱した。加熱中、該反応混合物は清澄な溶液となった。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。
MS (M+1) m/z: 385.2 (MH+). LC保持時間 0.76分 [E].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.09 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.55 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
室温で酢酸(3mL)中の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0329g,0.086mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.035g,0.107mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.262mL,2.57mmol)を加えた。該溶液を室温で20分間攪拌し、懸濁液を観察した。反応液を室温で3時間攪拌した。該反応物を水(50mL)で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。該DCM層を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製して、所望生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(2.6mg,6.24μmol,収率7.30%)。
MS (M+1) m/z: 417.3 (MH+). LC保持時間 0.907分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 - 12.14 (m, 1H), 10.54 - 10.39 (m, 1H), 9.33 - 9.17 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 3H).
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(30mg,0.144mmol)および3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(22.24mg,0.159mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.360mL,0.360mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1N HCl(1.5mL)でクエンチし、水を加えた(20mL)。該混合物をDCMで抽出し(3x20mL)、これらを合わせて、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、そのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z: 312.2 (MH+). LC保持時間 1.06分 [C].
密封したバイアル内のジオキサン(10ml)およびN-メチル-2-ピロリジノン(2.00mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(0.13g,0.412mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.104g,0.928mmol)、キサントホス(0.046g,0.080mmol)、炭酸セシウム(0.352g,1.081mmol)、およびPd2dba3(0.072g,0.079mmol)の溶液を、マイクロ波で150℃に1時間処理した。該反応が完了したら、該反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。DMSO(3mL)および水(45mL)、続いて飽和NaHCO3(4mL)を該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、 濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物(THFに易溶性)を、ISCO 40gのカラム(固形物ローディング)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-10% MeOH/DCM(0%,1cv;0-5%,20cv;5-10%,8cv)で溶出)。適当なフラクション(5.0-7.5%溶離液)を収集し、減圧中で濃縮して、6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを淡黄色の固形物として得た(0.0367g,0.095mmol,収率22.97%)。
MS (M+1) m/z: 388.1 (MH+). LC保持時間 0.70分 [F].
6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(0.0367g,0.095mmol)に、酢酸(3mL)を加えて、不均一な溶液を得た。該溶液を少し温め、均一にした。室温に冷まし、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0411g,0.125mmol)を加え、続いて50% 過酸化水素(0.2mL,3.47mmol)を加えた。1分以内に該溶液は不均一となった。0.5時間後、該出発物質は消費された。反応混合液をさらに1時間攪拌して、完全に酸化させた。水(25mL)を該反応物に加え、続いて、pHがリトマス紙により塩基性を示すまで炭酸ナトリウムを加えた。該混合物をDCMで抽出した(4x50mL)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 24gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(固形ローディング)で精製した(0-5% MeOH/DCM(0%,1cv;0-5%,15cv;5%,5cv)で溶出)。適当なフラクション(4.5~5.0%)を収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。MeOHを加え、トリチュレートした物質をMeOHで洗浄し、デシケーターオーブン内において55℃で乾燥させて、6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを得た(0.012g,0.029mmol,収率30.3%)。
MS (M+1) m/z: 420.1 (MH+). LC保持時間 0.59分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 - 11.47 (m, 1H), 10.02 - 9.85 (m, 1H), 8.89 - 8.78 (m, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H).
ジオキサン(1.0mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(25mg,0.080mmol)、5-フェニルピリジン-2-アミン(17.74mg,0.104mmol)、Pd2(dba)3(7.34mg,8.02μmol)、キサントホス(9.28mg,0.016mmol)、Cs2CO3(34.0mg,0.104mmol)の混合物を、窒素で5分間パージし、該反応物を、予め加熱した130℃の加熱ブロック内に2時間静置して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(M+H=446)を得た。該溶液をAcOH(2mL)で希釈し、フィルターに通した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(7.93mg,0.024mmol)、30% 過酸化水素(164μl,1.604mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。該混合物に、0℃でチオ硫酸ナトリウム(254mg,1.604mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。該固形物を濾過して除去し、該溶媒を減圧中で留去して、不純物を含む所望生成物を得た。反応混合液をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを得た(3.5mg,7.33μmol,収率9.14%)。
MS (M+1) m/z: 478.2 (MH+). LC保持時間 1.72分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.93 (m, 1H), 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 3H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H).
4-メトキシベンジルアミン(4.95mL,37.9mmol)、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(2.370g,7.58mmol)、およびフッ化カリウム(1.321g,22.74mmol)をDMSO(20ml)中で合わせて、120℃に6時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、塩基性緩衝溶液(1.5M K3PO4)、水、飽和塩化アンモニウム溶液、および食塩水で洗浄した。水層を、EtOAcで1回逆抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該生成物の6-((4-メトキシベンジル)アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを、0~10%のDCM中のメタノールで溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(2.78g,収率89%)。
MS (M+1) m/z: 414.3 (MH+). LC保持時間 0.75分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.11 - 12.04 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H).
タングステン酸ナトリウム二水和物(0.831g,2.52mmol)を、室温で過酸化水素(水中で30%溶液,5.14mL,50.4mmol)および6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(1.041g,2.52mmol)のAcOH(20mL)懸濁液に加えた。室温で1時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。該酢酸エチル層を合わせて、1.5M K2HPO4溶液で2回洗浄し、Na2S2O3(5%溶液)で1回洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該生成物の6-((4-メトキシベンジル)アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを、0~10%のDCM中のメタノールで溶出した自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0.66g,59%)。MS (M+1) m/z: 446.1 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D].
TFA(4mL,51.9mmol)、6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.4881g,1.096mmol)の混合物を60℃で2時間加熱した。該溶媒を真空により留去した。該祖生成物に、酢酸エチルを加え、有機層を1.5M K2HPO4および水で洗浄した。該酢酸エチル層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。該濾過ケーキをDCMで洗浄して、生成物の喪失を最小にした。該溶媒を減圧中で留去し、該生成物を、自動クロマトグラフィーにより精製して(0~100%のヘキサン中の酢酸エチル、100%で保持し、次いで0~10%のDCM中のメタノールに変換して溶出)、該生成物の6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た(0.14g,収率40%)。MS (M+1) m/z: 326.3 (MH+). LC保持時間 0.50分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.74 - 12.63 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H).
ジオキサン(0.3mL)中の3-(tert-ブチル)-6-クロロピリダジン(10.49mg,0.061mmol)、Pd2(dba)3(1.407mg,1.537μmol)、6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(10mg,0.031mmol)、キサントホス(1.778mg,3.07μmol)、および炭酸セシウム(10.01mg,0.031mmol)の混合物を、真空/N2充填サイクルで3回脱気し、次いで110℃で16時間加熱した。該反応物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相分取HPLCを用いて精製して、該生成物の6-((6-(tert-ブチル)ピリダジニル-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3.8mg,収率26%)。MS (M+1) m/z: 460.3 (MH+). LC保持時間 1.17分 [E]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
6-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-((6-イソプロピルピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
MS (M+1) m/z: 446.3 (MH+). LC保持時間 1.05分 [E].
6-((6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
MS (M+1) m/z: 165.1 (MH+). LC保持時間 0.62分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.10 - 6.78 (t, J=54.34Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.89 (s, 2F).
実施例245の製造は、3-クロロ-(6-ジフルオロメチル)ピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の6-((6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(5.7mg,収率12%)。MS (M+1) m/z: 454.2 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.50 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H),6.88 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -113.93 (s, 2F).
6-((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
MS (M+1) m/z: 185.9 (MH+). LC保持時間 0.70分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H).
実施例245の製造は、2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の6-((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.7mg,収率31%)。MS (M+1) m/z: 475.2 (MH+). LC保持時間 1.15分 [E].
N-(メチル-d3)-6-((5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
実施例245の製造は、2-クロロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物のN-(メチル-d3)-6-((5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.4mg,収率27%)。MS (M+1) m/z: 489.2 (MH+). LC保持時間 1.29分 [E]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 12.01 (m, 1H), 10.39 - 10.27 (m, 1H), 9.52 - 9.44 (m, 1H), 9.16 - 9.07 (m, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
タングステン酸ナトリウム二水和物(0.035g,0.106mmol)を、室温でAcOH(1mL)中の過酸化水素(水中で30%溶液,0.325mL,3.18mmol)およびN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0394g,0.106mmol)の懸濁液に加えた。室温で6時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、Na2CO3粉末で塩基性にし、DCMで3回抽出した。該DCM層を合わせて、Na2S2O3(5%溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、逆相分取HPLCを用いて精製して、表題化合物を得た(11mg,収率24%)。MS (M+1) m/z: 404.2 (MH+). LC保持時間 0.80分 [D]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.55 - 10.44 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.84 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H)(3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミドおよび(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド
b)キラルSFC分離
c)LiOH/THF/H2O/MeOH;
d)シュウ酸クロリド(終夜);NH3/MeOH
ステップ1
LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O2S1, 388.1]; LC/MS保持時間(方法D): tR = 0.80分.
ステップ1
下記アッセイを用いて、本発明の化合物の活性を示す。
化合物による1時間のインキュベーション後、ヒト全血(EDTAまたはACD-Aを抗凝固薬として吸引)を、1000U/mLの組み換えヒトIFNαA/D(R&D Systems 11200-2)で15分間刺激した。該刺激は、Fix/Lyse緩衝液(BD558049)を加えることにより停止した。細胞をCD3FITC抗体(BD555916)で染色し、洗浄し、Perm III緩衝液(BD558050)を用いて氷上で透過処理した。次いで、細胞をAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD612599)で30分間染色し、FACS Canto IIで解析した。pSTAT5発現量は、CD3陽性集団における開放後の蛍光強度の中央値により定量化した。
Claims (15)
- 下記式I:
[式中、
Yは、NまたはCR6であり;
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式II
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式III
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、非存在、O、またはNHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項2に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項4に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項5に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2aであり;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、0~2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRaで置換されたC1-6アルコキシ、0~2個のRaで置換されたC2-6アルケニル、または0~2個のRaで置換されたC3-6シクロアルキルであり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
[式中、
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0~1個のRfで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニル、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)-5-7員ヘテロ環であり;
R6は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、OC1-4アルキル、CN、NO2、またはOHであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項3に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 式
R1は、H、CD3、またはC1-3アルキルであり;
R2は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
R2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換された-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~2個のRaで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
R3は、
Xは、Oであり;
R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R11は、各々独立して、水素、0~3個のRfで置換されたC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換された(CH)r-フェニル、または0~3個のRdで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
RaおよびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CH2)r-3-14員炭素環、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
Rbは、水素、0~3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRdで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rcは、0~3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRfで置換された(CH2)r-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Rdは、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキル、または0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルであり;
Reは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、および0~3個のRfで置換された(CH2)r-フェニルから選択され;
Rfは、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、またはN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)r-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される請求項9に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[6-(2H3)メトキシピリダジン-3-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
メチル N-{2-[6-({5-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル]プロパン-2-イル}カルバメート;
6-{[5-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シクロプロピルピラジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[4-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-({5-[(2H3)メトキシメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[6-(プロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-tert-ブチルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド
である化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド
である請求項11に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 疾患の治療方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、方法。
- 前記炎症性または自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群、または強皮症である、請求項14に記載の方法。
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