JP2023098942A - スルホンピリジンアルキルアミド置換ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】対象における乾癬を治療するための経口医薬組成物を提供する。【解決手段】下式:TIFF2023098942000149.tif4158で示される化合物を含む、経口医薬組成物とする。【選択図】なし

Description

(関連出願の参照)
本発明は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる2017年11月21日に出願の米国仮出願第62/589165号の利益を請求する。
本発明の技術分野
本発明は、Tyk-2に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによるIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に有用な化合物に関する。アミド置換ヘテロ環化合物、このような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書で提供される。本発明は、さらに、哺乳類におけるIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に関連する疾患の治療に有用である本発明による少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物に関する。
共通のp40サブユニットを共有するヘテロ二量体サイトカインのインターロイキン(IL)-12およびIL-23は、活性化された抗原提示細胞によって産生され、自己免疫に重要な役割を果たす2つのエフェクターT細胞系統であるTh1およびTh17細胞の分化および増殖に不可欠である。IL-23は、ユニークなp19サブユニットとともにp40サブユニットから構成される。IL-23は、IL-23RおよびIL-12Rβ1から構成されるヘテロ二量体受容体により作用し、IL-17A、IL-17F、IL-6、およびTNF-α等の炎症促進サイトカインを産生するTh17細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカインは、多くの自己免疫疾患(関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、およびループスを含む)の病理生物学を介するのに不可欠である。IL-12は、IL-23と共通するp40サブユニットに加え、p35サブユニットを含有し、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2から構成されるヘテロ二量体受容体を介して作用する。IL-12は、Th1細胞の発生、およびMHC発現、B細胞のIgGサブクラスへのクラススイッチング、およびマクロファージの活性化を刺激することによって免疫において重要な役割を果たすサイトカインであるIFNγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
自己免疫におけるp40を含むサイトカインの重要性は、p40、p19、またはIL-23Rのいずれかを欠失したマウスが、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループス、および乾癬等のモデル疾患から保護されるという知見により示されている(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
ヒト疾患において、p40およびp19の高度の発現は、乾癬病巣で測定されており、Th17細胞は、MS患者由来の脳における活動性病変および活動性クローン病患者の腸粘膜において同定されている(Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。活動性SLE患者におけるp19、p40、およびp35のmRNAレベルはまた、不活動性SLE患者のものと比較して顕著に高く(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))、ループス患者由来のT細胞は、優勢なTh1表現型を示す(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))ことが示されている。
さらに、ゲノムワイド関連解析により、IL-23およびIL-12経路において機能する因子をコードする慢性炎症および自己免疫疾患に関連する多くの遺伝子座が同定された。これらの遺伝子には、IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3、およびSTAT4が含まれる(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
実際に、IL-12およびIL-23の両方を阻害する抗p40療法、ならびにIL-23特異的抗p19療法は、乾癬、クローン病、および乾癬性関節炎を含む疾患における自己免疫の治療に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009))。それゆえ、IL-12およびIL-23の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫疾患において治療上の利益を有することが期待されうる。
インターフェロン(IFN)I型群(IFNαメンバー、ならびにIFNβ、IFNε、IFNκ、およびIFNωが含まれる)は、ヘテロ二量体IFNα/β受容体(IFNAR)を介して作用する。I型IFNは、自然および獲得免疫系の両方(細胞性および液性免疫応答の両方の活性化を含む)ならびに自己抗原の発現と放出の亢進において複数の効果を有する(Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
死に至る可能性の高い自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)患者において、末梢血単核細胞および罹患した器官におけるインターフェロン(IFN)α(I型インターフェロン)の血清レベルの上昇またはI型IFN調節遺伝子(いわゆる、IFNα特性)の発現の上昇が大半の患者で示され(Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))、いくつかの研究により、血清IFNαレベルが疾患の活性と重症度の両方と相関することが示された((Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000))。ループスの病理生物学におけるIFNαの直接的な役割は、IFNαの悪性またはウイルス性疾患の患者への投与が、ループス様症候群を引き起こしうるとの観察によって示されている。さらに、ループス易発症マウスにおけるIFNARの欠失は、自己免疫、疾患重症度および死亡率からの高い保護を供し(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))、ゲノムワイド関連解析により、I型インターフェロン経路において機能する因子をコードするループスに関連する遺伝子座(IRF5、IKBKE、TYK2、およびSTAT4を含む)が同定されている(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。ループスに加えて、I型インターフェロン介在経路の異常な活性化が、シェーグレン症候群および強皮症等の他の自己免疫疾患の病理生物学に重要であることが示されている(Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。それゆえ、I型インターフェロン応答の活性を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫疾患において治療上の利益を有することが期待されうる。
チロシンキナーゼ2(Tyk2)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーの一員であり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006))の両方においてIL-12、IL-23、およびI型インターフェロンの受容体のシグナル伝達カスケード下流の調節に不可欠であることが示されている。Tyk2は、転写因子のSTATファミリーのメンバーの受容体で誘導されるリン酸化を介在するものであって、これは、STATタンパク質の二量体化およびSTAT依存性炎症促進遺伝子の転写を生じる必須シグナルである。Tyk2欠失マウスは、大腸炎、乾癬、および多発性硬化症の実験モデルにおいて耐性を示し、自己免疫およびこれに関連する障害におけるTyk2介在シグナル伝達の重要性を示す(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
ヒトにおいて、Tyk2の不活性な変異型を発現する個体は、多発性硬化症、ならびに他の可能性のある自己免疫疾患から保護される(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析により、Tyk2の他の変異型が、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチ等の自己免疫疾患に関連することが示され、さらに自己免疫におけるTyk2の重要性が示された(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
サイトカインおよび/またはインターフェロンの調節に関連する治療によって利益を享受しうる状態を考慮して、サイトカインおよび/またはインターフェロン(例えば、IL-12、IL-23、および/またはIFNα等)を調節することができる新規化合物、およびこれらの化合物を使用する方法は、それを必要とする広範囲の様々な患者に対して治療上の大きな利益を供しうる。
本発明の概要
本発明は、Tyk2介在シグナル伝達を阻害することによるIL-12、IL-23、および/またはIFNαのモジュレーターとして有用である下記の式Iの化合物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体および本発明の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Tyk-2を介在するシグナル伝達を阻害することによるIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節方法であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する
好ましい実施態様は、炎症および自己免疫疾患もしくは障害の治療方法である。本発明の目的においては、炎症および自己免疫疾患もしくは障害には、炎症または自己免疫の要素を有するいずれの疾患も含まれる。
別の好ましい実施態様は、2型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝性疾患の治療方法である。
本発明はまた、癌の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらの他の特徴は、本開示が続けられるように広がった形で記載されている。
本発明の実施態様の詳細な説明
本発明の第1の態様において、式(I)
Figure 2023098942000001

[式中、
Yは、NまたはCRであり;
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CHr-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり、
は、
Figure 2023098942000002
であり;
Xは、非存在、O、またはNHであり;
およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CHr-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第2の態様において、式II
Figure 2023098942000003
II
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000004
であり;
Xは、非存在、O、またはNHであり;
およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしく医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第3の態様において、式III
Figure 2023098942000005
III
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000006
であり;
Xは、非存在、O、またはNHであり;
およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第4の態様において、式II
Figure 2023098942000007
II
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000008
であり;
Xは、Oであり;
およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CHr-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される第1および第2態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第5の態様において、式
Figure 2023098942000009
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000010
であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される第1および第2態様による化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第6の態様において、式
Figure 2023098942000011
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000012
であり;
は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CHr-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第7の態様において、式
Figure 2023098942000013
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2aであり;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、0~2個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC1-6アルコキシ、0~2個のRで置換されたC2-6アルケニル、または0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキルであり;
は、
Figure 2023098942000014
であり;
は、水素、ハロ、C1-3 アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第8の態様において、式
Figure 2023098942000015
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000016
であり;
は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第9の態様において、式III
Figure 2023098942000017
III
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000018
であり;
Xは、Oであり;
およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、OC1-4アルキル、CN、NO、またはOHであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CHr-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第10の態様において、式
Figure 2023098942000019
[式中、
は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
は、-C(O)R2a;あるいは0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、
Figure 2023098942000020
であり;
Xは、Oであり;
は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、および0~3個のRで置換された(CH-フェニルから選択され;
は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
別の態様において、第1の態様の範囲内の例示される実施例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内の化合物の一部リストのいずれかから選択される化合物が提供される。
別の態様において、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[6-()メトキシピリダジン-3-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
メチル N-{2-[6-({5-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[()メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル]プロパン-2-イル}カルバメート;
6-{[5-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(5-シクロプロピルピラジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(6-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[4-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(2-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-({5-[()メトキシメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[6-(プロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-tert-ブチルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-{[6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物(IUPAC命名法)またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
別の態様において、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド
から選択される化合物(IUPAC命名法)またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
別の態様において、1つまたはそれ以上の式Iの化合物および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明はまた、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、Tyk-2において作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによりIL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に関連する疾患を治療する際に有用である医薬組成物に関する。
本発明は、IL-12、IL-23、および/またはIFNαの調節に関連する疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法にさらに関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性、および炎症性疾患の治療方法(またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを、このような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫疾患の治療方法(またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、疾患の治療方法(またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、グレーブス病、円板状エリテマトーデス、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎、1型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ANCA関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎症、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発神経障害である方法を提供する。
本発明はまた、炎症性もしくは自己免疫疾患の治療方法(または前記疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、1型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、および多発性硬化症から選択される方法を提供する。
本発明はまた、関節リウマチの治療方法(または関節リウマチの治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
さらに、本発明はまた、病気の治療方法(またはこれらの病気の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記病気が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎(multiple vasculitide)、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植片拒絶、1型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡、および喘息から選択される、方法(または使用)を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在疾患の治療方法(またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法(または使用)を提供する。
本発明はまた、IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在疾患の治療方法(またはこれらの疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用)であって、治療上有効量の式Iの化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記IL-12、IL-23、および/またはIFNα介在疾患が、IL-12、IL-23、および/またはIFNαによって調節される疾患である方法(または使用)を提供する。
本発明はまた、疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物を他の治療剤と組み合わせて、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明はまた、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様において、式Iの化合物は、例示される化合物または例示される化合物の組み合わせあるいは本明細書に記載の他の実施態様から選択される。
別の実施態様において、化合物は、下記に記載の少なくとも1つのアッセイにおいてIC50<1000nMを示すものである。
本発明は、その精神または必須の属性から逸脱することなく他の具体的な形態で具現化されうる。本発明には、本明細書に記載の本発明の好ましい態様および/または実施態様の全ての組み合わせが包含される。本発明のいずれか全ての実施態様は、さらにより好ましい実施態様を記載するいずれか他の実施態様と組み合わせたものであってもよいことが理解される。好ましい実施態様の各々の構成要素は、それ自体独立した好ましい実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれの構成要素もまた、さらなる実施態様を記載するいずれかの実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と合わせるものとされる。
(発明の詳細な説明)
下記は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる用語の定義である。本明細書の一群または用語について供される最初の定義は、特に示されていない限り、各々または別の群の一部として、明細書および特許請求の範囲を通した群または用語に適用する。
本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を有しうる。特に断りがなければ、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合等はまた、化合物に存在しうるものであり、全てのこのような安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物または別々の異性体形態として記載され、単離されうる。本発明の化合物は、光学的な活性な形態またはラセミ体で単離することができる。例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの合成による等の光学的に活性な形態を調製する方法が当該技術分野で周知である。構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての幾何異性体形態は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、意図されるものである。
いずれかの変数(例えば、R)が、化合物のいずれかの構成または式で1回以上記載される場合、その定義は、各々、他の記載におけるその定義とは独立している。よって、例えば、基が0~2個のRで置換されることを示す場合、前記基は、2個以下のR基で置換されていてもよく、Rは、各々独立して、Rの定義から選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
置換基に対する結合が、環における2つの原子を繋ぐ結合を交差することを示す場合、このような置換基は、環におけるいずれの原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、このような置換基は、このような置換基におけるいずれかの原子により結合されてもよい。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
本発明の化合物において窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらが酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)で処理されることによりN-オキシド化合物に変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。よって、全ての示され、請求項に記載される窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を含むものと考えられる。
当該技術分野で用いられる慣用によれば、
Figure 2023098942000021
は、コアまたは骨格構造への部分または置換の結合点である結合を表すために本明細書の構造式で用いられる。
2つの文字または記号の間ではない斜線「-」は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、-CONHは、炭素原子により結合されている。
式Iの化合物の特定の部分に関する用語「適宜置換されていてもよい」(例えば、適宜置換されていてもよいヘテロアリール基)は、0個、1個、2個、またはそれ以上の置換基を有する部分を意味する。例えば、「適宜置換されていてもよいアルキル」には、下記に定義されるように、「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方が含まれる。1つまたはそれ以上の置換基を含むいずれの基に関して、このような基は、立体的に不可能であり、合成的に実現不可能であり、および/または根本的に不安定であるいずれの置換または置換パターンも導入されることが意図されていないことが当業者によって理解される。
本明細書で用いられるように、用語「少なくとも1つの化学物質」は、用語「化合物」と交換可能である。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとされる。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C、C、C、C、C、C、C、C、C、およびC10アルキル基を含むものとされる。また、例えば、「C-Cアルキル」は、1~6個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、無置換であってもよく、あるいはその水素のうちの1つまたはそれ以上が別の化学基によって置換されるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含み、前記鎖のいずれか安定な点で生じうる1つまたはそれ以上の炭素-炭素二重結合を有するものとされる。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C、C、C、C、およびCアルケニル基を含むものとされる。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニル等が挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含み、前記鎖のいずれかの安定な点で生じうる1つまたはそれ以上の炭素-炭素三重結合を有するものとされる。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C、C、C、C、およびCアルキニル基;例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むものとされる。
当業者は、表記「CO」が本明細書で用いられる場合、これは、基
Figure 2023098942000022
を意味するものとされることを理解する。
用語「アルキル」が別の基とともに用いられる場合(例えば、「アリールアルキル」)、この結合は、置換アルキルが含有する置換基の少なくとも1つでより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つがアリールである上記で定義される置換アルキル基(例えば、ベンジル)を意味する。よって、用語「アリール(C0~4)アルキル」には、少なくとも1つのアリール基を有する置換低級アルキルが含まれ、また、別の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール(C)アルキルも含まれる。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも1つがヘテロアリールである上記で定義される置換アルキル基を意味する。
対象が置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基である場合、これらの基は、置換アルキル基について上記で定義されるように、1~3個の置換基で置換されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で定義されるように、アルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子を意味する。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」は、1~4個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
例えば、アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するために当業者になってなされることが理解されるべきである。
用語「置換された」は、本明細書で用いられるように、表記された原子または基におけるいずれか1つまたはそれ以上の水素が、表記された原子の通常の原子価を超えない限り、示される基からの選択で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケトである場合(すなわち、=0)、原子上の2個の水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在していない。特に断りがなければ、置換基は、コア構造中で名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として記載される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分であることが理解されるべきである。環二重結合は、本明細書で用いられるように、2つの隣接する環原子(例えば、C=C、C=N、またはN=N)間で形成される二重結合である。
置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な純度での単離、続く有用な治療剤への製剤化で残存するように十分に強固である化合物を意味するものとされる。本明細書に記載される化合物は、N-ハロ、S(O)H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
用語「シクロアルキル」は、一、二または多環基を含む環状アルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルは、C、C、C、C、およびCシクロアルキル基を含むものとされる。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。本明細書で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、安定な3-、4-、5-、6-、または7員単環式または二環式または7-、8-、9-、10-、11-、12-、または13員二環式または三環式環を意味するものとされ、これらのいずれかが、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。このような炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記に示されるように、架橋環はまた、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、1つまたはそれ以上の炭素原子が2つの隣接していない炭素原子に結合する場合に生じる。好ましい架橋は、1つまたは2つの炭素原子である。架橋は、必ず単環式環を二環式環に変換することに留意する。環が架橋される場合、前記環について記載される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
用語「アリール」は、環部分中に6~12個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルおよびナフチル基(これらの各々は置換されていもよい)を意味する。
よって、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル等、ならびに下記環基:
Figure 2023098942000023
等が含まれ、これらは、前記環の利用可能な原子で適宜置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および
Figure 2023098942000024
が含まれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、1つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ジ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
用語「ハロアルコキシ」は、1つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、OCFが含まれる。
よって、アリール基の例として:
Figure 2023098942000025
等が挙げられ、これらはいずれかの利用可能な炭素または窒素原子で適宜置換されていてもよい。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、または「ヘテロサイクリル」は、交換可能に用いられてもよく、置換および無置換3~7員単環式基、7~11員二環式基、および10~15員三環式基を意味するものであって、前記環の少なくとも1つは、少なくとも1つのヘテロ原子(O、S、またはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、O、S、およびNから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するこのような基の各環は、1または2個の酸素もしくは硫黄原子、および/または1~4個の窒素原子を含みうるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は、4個またはそれ以下である場合であり、さらに、前記環は、少なくとも1つの炭素原子を含む場合である。前記窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜、四級化されていてもよい。二環式および三環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または完全に不飽和であってもよい。前記ヘテロシクロ基は、いずれかの利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、および「ヘテロサイクリル」には、下記で定義される「ヘテロアリール」基が含まれる。
下記に定義されるヘテロアリール基に加えて、典型的な単環式ヘテロサイクリル基として、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン、およびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル等が挙げられる。典型的な二環式ヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。さらなる単環式ヘテロサイクリル基として、
Figure 2023098942000026
が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも1つにおいて少なくとも1つのヘテロ原子(O、S、またはN)を有する置換および無置換芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基、および11~14員三環式基を意味するものであって、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、O、S、およびNから選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するものである。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1~4個の窒素原子を含みうるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数が4個またはそれ以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を有するものである。二環式および三環式基を構成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよい。前記窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、前記窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基には、少なくとも1つの完全な芳香族環が含まれていなければならないが、もう一方の縮合環または環は、芳香族または非芳香族であってもよい。前記ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素または炭素原子で結合されていてもよい。原子価が許容する限り、前記さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、=O(オキソ)でさらに適宜置換されてもよい。
典型的な単環式ヘテロアリール基として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
典型的な二環式ヘテロアリール基として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
典型的な三環式ヘテロアリール基として、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
式Iの化合物において、好ましいヘテロアリール基として:
Figure 2023098942000027
等が挙げられ、これらは、いずれかの利用可能な炭素または窒素原子で適宜置換されていてもよい。
特に断りがなければ、対象が具体的に名付けられたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル)、またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル)である場合、前記対象は、0~3個、好ましくは、0~2個を有する環、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および/またはヘテロアリール基について上記に記載のものから適宜選択される置換基を含むものとされる。
用語「カルボサイクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または不飽和単環式または二環式環を意味する。よって、前記用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。単環式炭素環は、3~6個の環原子、さらにより典型的には、5個または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]系として構成される7~12個の環原子、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として構成される9または10個の環原子を有する。単環式および二環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニル、およびナフチルが挙げられる。炭素環は、置換基がシクロアルキルおよびアリール基について上記に記載のものから選択される場合に置換されてもよい。
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
用語「不飽和」が環または基を示すために本明細書で用いられる場合、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であってもよい。
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および/または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するために当業者によって選択されうる。
式Iの化合物は、遊離形態(イオン化していない)で存在していてもよく、あるいは本発明の範囲内でもある塩を形成することができる。特に断りがなければ、本発明の化合物との対象は、遊離形態およびその塩による対象を含むものと理解される。用語「塩」は、無機および/または有機酸、ならびに塩基と形成された酸性および/または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩」には、例えば、式Iの化合物が、塩基性部分(例えば、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)と、酸性部分(例えば、カルボン酸)との療法を含有する場合、双性イオン(内部塩)が含まれてもよい。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容される)塩、例えば、カチオンが前記塩の毒性または生物学的活性にあまり貢献していない許容される金属およびアミン塩が好ましい。しかしながら、他の塩もまた、例えば、製造中に用いられうる単離または精製ステップで有用であり得、それゆえ、本発明の範囲内に包含される。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、塩が沈殿する媒体等の媒体または水媒体中で酸または塩基の量(例えば、当量)と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって生成されうる。
典型的な酸付加塩として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と形成された塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成された)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成された)、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成された)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成された)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成された塩)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載の塩)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えば、トシル酸塩)、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
典型的な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩;バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩;有機塩基(例えば、有機アミン、例えば、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N’-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似する医薬的に許容されるアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル)、長鎖ハライド(例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)等の薬剤で四級化されうる。好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医薬的な判断の範囲内において、合理的な利益/リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いることに適する化合物、物質、組成物、および/または投与形態を示すために本明細書で用いられる。
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸性または塩基性塩を調製することによって改変される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸または有機酸塩;ならびにカルボン酸のような酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。前記医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から生じる塩;ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩等が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの2つの混合液中で(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい)、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)中で見出される。これらの開示は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物として、または純粋もしくは実質的に純粋な形態で含まれる。立体異性体には、1つまたはそれ以上のキラル原子の有することによる光学異性体である化合物、ならびに1つまたはそれ以上の結合について制限された回転による光学異性体(アトロプ異性体)である化合物が含まれうる。本発明による化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物が包含される。より具体的には、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。前記ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。各光学異性体は、従来の方法、例えば、光学的に活性な酸による塩形成、続いて結晶化等の従来の方法によりラセミ体から取得することができる。
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例のためであって、限定されるものでなく、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、13Cおよび14Cが含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた包含される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与により、代謝または化学プロセスによる化学的変換を経て、式Iの化合物ならびに/あるいはその塩および/または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換されて生物学的に活性な薬剤(すなわち、式Iの化合物)を供する化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。例えば、カルボキシル基を含有する化合物は、生理的に加水分解されるエステルを形成し、体内で加水分解されてそれ自身が式Iの化合物となることによってプロドラッグとして供給されうる。このようなプロドラッグは、多くの例において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で生じることから、好ましくは経口で投与される。非経口投与は、エステル自体が活性を有する場合、または加水分解が血中で生じる場合に用いられてもよい。式Iの化合物の生理的に加水分解されるエステルの例としては、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる他の周知な生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。このようなエステル化合物は、当該技術分野で公知の従来技術によって調製されうる。
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
であって、これらの各々は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
式Iの化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移行し、前記分子の原子間の化学結合が最終的に再構成されているそれらの互変異性体型で存在していてもよい。全ての互変異性体型は、それらが存在しうる限りにおいて、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。また、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有しうる。
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)はまた、本発明の範囲であることがさらに理解されるべきである。溶媒和方法は、当該技術分野で一般に公知である。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含むIL-23刺激およびIFNα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節されうる細胞機能の他のタイプには、以下に限定されないが、IL-12刺激応答が含まれる。
よって、式Iの化合物は、IL-23またはIFNαの機能の調節、特に、Tyk2に作用してシグナル伝達を介在することによるIL-23、IL-12、および/またはIFNαの機能の選択的な阻害に関連する病気を治療する際に有用性を示す。このような病気には、発症メカニズムがこれらのサイトカインによって介在されるIL-23-、IL-12-、またはIFNα関連疾患が含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「治療する」または「治療」には、哺乳類(特に、ヒト)における疾患状態の治療が包含され、(a)哺乳類における疾患状態の発症を予防し、遅延させ(特に、このような哺乳類が疾患状態に罹りやすいが、罹っているとまだ診断されていない場合);(b)疾患状態を抑制し、すなわち、その進行を停止し;ならびに/あるいは(c)症状または疾患状態の完全または一部減少を達成し、および/または疾患もしくは障害および/またはその症状を軽減し、緩和し、減少させ、または治癒することが含まれる。
IL-23-、IL-12、およびIFNα刺激細胞応答のモジュレーターとしてのそれらの活性を考慮すると、式Iの化合物は、IL-23-、IL-12-、またはIFNα関連疾患、以下に限定されないが、炎症疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患を含み;自己免疫疾患、例えば、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬;自己炎症性疾患、例えば、CAPS、TRAPS、FMF、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎;代謝性疾患、例えば、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞;破壊性骨障害、例えば、骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害;増殖性障害、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病;血管形成障害、例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種を含む血管形成障害;感染症、例えば、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢;神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷によって引き起こされる神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患、例えば、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、HIV感染、CMV網膜炎、およびAIDSのそれぞれの治療に有用である。
より具体的には、本発明の化合物で治療されうる具体的な病気または疾患としては、下記に限定されないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患;大量の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患;リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎疾患、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶、感染症による発熱および筋肉痛、感染症に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢;アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷によって引き起こされる神経変性疾患;血管形成障害、例えば、固形腫瘍、眼血管新生、および乳児型血管種;ウイルス性疾患、例えば、急性肝炎感染症(A型肝炎、B型肝炎、およびC型肝炎を含む)、HIV感染およびCMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性、およびヘルペス;脳卒中、心筋虚血、脳卒中心発作時の虚血、臓器低酸素症[低酸素症の場合]、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および/または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素2に関連する疾患、および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡から選択されるものである方法である。あるいは、好ましい治療方法は、前記疾患が、虚血性再灌流傷害(脳卒中から生じる脳虚血再灌流障害および心筋梗塞から生じる心虚血再灌流傷害を含む)から選択されるものである方法である。別の好ましい治療方法は、前記疾患が、多発性骨髄腫である方法である。
用語「IL-23-、IL-12-、および/またはIFNα関連疾患」または「IL-23-、IL-12-、および/またはIFNα関連疾患もしくは障害」が本明細書で用いられる場合、各々には、長々と繰り返されるような上記で同定される疾患の全て、ならびにIL-23、IL-12、および/またはIFNαによって影響されるいずれか他の疾患が含まれるものとされる。
よって、本発明は、このような疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Iの化合物またはその塩の少なくとも1つを、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法を提供する。「治療上有効量」は、IL-23、IL-12および/またはIFNα機能を阻害し、ならびに/あるいは疾患を治療するために単独でまたは組み合わせて投与される際に有効である本発明の化合物の量を含むものとされる。
IL-23-、IL-12、および/またはIFNα関連疾患の治療方法には、式Iの化合物を単独で、または相互に組み合わせて、ならびに/あるいはこのような疾患を治療するために有用な他の適する治療剤と組み合わせて投与することが含まれうる。よって、「治療上有効量」はまた、IL-23、IL-12、および/またはIFNα機能を阻害し、および/またはIL-23、IL-12、および/またはIFNαに関連する疾患を治療するために有効である本化合物の組み合わせの量を含むものとされる。
このような他の治療剤の例として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、酸化窒素、および他の免疫抑制剤;核移行阻害剤、例えば、デオキシスパガリン(DSG);非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、およびロフェコキシブ;ステロイド、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン;抗ウイルス薬、例えば、アバカビル;抗増殖薬、例えば、メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標));抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン;細胞傷害性薬剤、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド;TNF-α阻害剤、例えば、テニダップ、抗TNF抗体、または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはこれらの誘導体が挙げられる。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Reference(PDR)で示される量または当業者によって決定されるような量で用いられてもよい。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。本発明はまた、上記に記載されるような、Tyk2介在シグナル伝達を阻害することによってIL-23-、IL-12-、またはIFNα関連疾患(IL-23-、IL-12-、および/またはIFNα介在疾患)を治療することができる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記に記載されるような他の治療剤を含有していてもよく、例えば、従来の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに医薬製剤分野における周知技術等の技術による所望の投与様式に適切なタイプの医薬上の添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等)を用いることによって製剤化されていてもよい。
よって、本発明には、1つまたはそれ以上の式Iの化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物がさらに含まれる。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤の動物(特に、哺乳類)への送達のために当該技術分野で一般的に許容されている媒体を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者の十分な範囲内の多くの因子により製剤化される。これらとして、下記に限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプと性質;薬剤を含有する組成物が投与されるべき対象;組成物の意図される投与経路;ならびに目的とする治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに様々な様々な固形および半固形製剤が含まれる。このような担体には、活性薬剤に加えて多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、このようなさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、その活性薬剤、結合剤等の安定性のために含まれる。適する医薬的に許容される担体の記載およびそれらの選択に関する因子は、様々な容易に利用可能な文献、例えば、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)中で見出される。
式Iの化合物は、治療されるべき条件に適する手法によって投与されてもよく、その条件は、部位特異的な治療または送達されるべき薬剤の質に対する必要によりうる。局所的な投与は、一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身治療は、癌または前癌状態に好ましいが、他の送達様式も考慮される。例えば、前記化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤(シロップを含む)の形態において経口で;例えば、溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏剤の形態において局所的に;舌下で;バッカルに;例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射または注入技術により(例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として)非経口で;例えば、吸入スプレーにより経鼻で;例えば、クリームまたは軟膏剤の形態において局所的に;例えば、座薬の形態において直腸に;あるいはリポソームで投与されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む用量単位製剤が投与されてもよい。前記化合物は、即時放出または持続放出に適する形態で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適する医薬組成物、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプ等の装置で行われてもよい。
局所的投与のための典型的な組成物には、局所担体、例えば、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化された鉱油)が含まれる。
経口投与のための典型的な組成物には、例えば、増量のための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および甘味料または香料(例えば、当該技術分野で公知の薬剤)を含みうる懸濁液;ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖、ならびに/あるいは他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤(例えば、当該技術分野で公知の薬剤)を含みうる即放錠が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、成形され、圧縮され、または凍結乾燥された錠剤を用いて、舌下および/またはバッカル投与により経口投与されてもよい。典型的な組成物には、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および/またはシクロデキストリンが含まれうる。このような製剤には、高分子量の賦形剤、例えば、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG);粘膜への接着を補助する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(SCMC)、および/または無水マレイン酸コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標));ならびに放出を制御するための薬剤、例えば、ポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL934(登録商標))が含まれてもよい。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適する保存剤、吸収および/またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、ならびに/あるいは他の可溶化剤または分散剤(例えば、当該技術分野で公知の薬剤)を含有しうる溶液が含まれる。
非経口投与のための典型的な組成物には、例えば、適した非毒性の非経口に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、あるいは他の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤(合成モノもしくはジグリセリドおよび脂肪酸(オレイン酸を含む)を含む)を含有しうる注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
直腸投与のための典型的な組成物には、例えば、通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液体になり、および/または溶解して、その薬物を放出する適した刺激性の少ない賦形剤(例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール等)を含有しうる座薬が含まれる。
本発明の化合物の治療上有効量としては、当業者によって決定されてもよく、1日あたりの活性化合物の約0.05~1000mg/kg;1~1000mg/kg;1~50mg/kg;5~250mg/kg;250~1000mg/kg体重の哺乳類のための典型的な用量が含まれ、単回用量で、または各分割用量、例えば、1日あたり1~4回の形態で投与されてもよい。特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変動しうるものであり、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、対象の種、年齢、体重、総体的健康、性別、および食事、投与様式および時期、排せつ速度、薬物の組み合わせ、ならびに具体的な状態の重症度を含む様々な因子によるものであることが理解される。治療に好ましい対象には、動物、最も好ましくは、哺乳類、例えば、ヒト、ならびに愛玩動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ等が含まれる。よって、用語「患者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、IL-23、IL-12、および/またはIFNαが介在する機能の調節によって影響を受ける全ての対象、最も好ましくは、哺乳類が含まれるものとされる。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが下記に記載される。これらのスキームは例示であって、本明細書に記載の化合物を製造するために用いられうる可能な技術を限定することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者によって明らかである。また、合成における様々なステップは、所望の化合物または化合物を得るために別の順番で行われてもよい。一般的なスキームに記載の方法によって製造される本発明の化合物の例は、下記で説明される製造と実施例の項目で記載される。
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の製造で用いられる中間体は、下記の実施例に示される手順およびこれに関連する手順を用いて製造することができる。これらの実施例で用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例で製造される実際の化合物は、限定されることが意図されるものではなく、式(I)の化合物を製造することができる方法を示すことが意図されるものである。これらの実施例で用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載の手順で製造されていない場合、一般に、市販品として入手可能であるか、または化学文献で報告されているか、あるいは化学文献に記載の手順を用いて製造されうる。
示される実施例において、用語「乾燥させ、濃縮し」は、一般に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム上において有機溶媒中の溶液を乾燥させ、次いで濾過し、該濾液から溶媒を(一般に、製造される物質の安定性に適する減圧および温度において)留去することを意味する。カラムクロマトグラフィーは、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて予め充填したシリカゲルカートリッジで行う(示される溶媒または溶媒混合液で溶出)。化学名は、ChemDraw Ultra,バージョン9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定した。下記の略語を用いる:
略語
Figure 2023098942000028

Figure 2023098942000029
製造
下記に記載の製造は、本発明の式Iの化合物の製造のために、商業的供給源から得ず、用いた試薬の合成のためである。表およびスキームにおける全てのキラル化合物は、特に断りがなければ、ラセミ体である。
逆相プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)は、YMC S5 ODSカラム(20x100、20x250、または30x250ミリメートル(「mm」))を用いて島津8A液体クロマトグラフで行った。グラジエント溶離は、0.1% トリフルオロ酢酸(「TFA」)の存在下でメタノール(「MeOH」)/水混合液を用いて行った。
実施例の特徴付けで用いたHPLC分析方法
HPLC分析は、下記方法を用いて島津LC10AS液体クロマトグラフにおいて行った:
方法A(特に示されていなければ、全ての場合で用いた):
0~100% 溶媒Bで4分(「min」)、100% Bで1分(「min」)保持する直線グラジエント
220ナノメーター(「nm」)の紫外線(「UV」)で視覚化
カラム:YMC S5 ODS Ballistic 4.6x50mm
流速:4ミリリットル(「mL」)/分
溶媒 A:0.2% リン酸、90% 水、10% メタノール
溶媒 B:0.2% リン酸、90% メタノール、10% 水
方法B:
カラム:PHENOMENEX(登録商標)Luna C18(2)、4.6x50mmx5μm
移動相:(A)10:90のメタノール:水;(B)90:10のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント範囲:0-100% B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI
検出器3:ELSD
方法C:
カラム:Waters SunFire C18、4.6x50mmx5μm
移動相:(A)10:90のメタノール:水;(B)90:10のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント範囲:0-100% B
グラジエント時間:4分
流速:4mL/分
分析時間:5分
検出:
検出器1:220nmのUV
検出器2:MS(ESI
検出器3:ELSD
方法D:
カラム:Acquity BEH C18、2.1x50mmx1.7μm
移動相:(A)水;(B)アセトニトリル
緩衝液:0.05% TFA
グラジエント範囲:2-98% B(1分);98% B(0.5分);98-2% B(0.6分)
流動時間:1.7分
流速:0.8mL/分
分析時間:1.7分
検出:
検出器1:254nmのUV
検出器2:MS(ESI
方法E:
カラム:Waters XBridge C18、2.1x50mmx1.7μm
移動相:(A)5:95のアセトニトリル:水、(B)95:5のメタノール:水
緩衝液:0.1% TFA
グラジエント:0-100% B
グラジエント時間:3分
流動時間:3.75分
流速:1mL/分
分析時間:3.75分
検出:
検出器1:254nmのUV
検出器2:MS(ESI
中間体1
Figure 2023098942000030
ステップ1
ジメチル 3-オキソペンタンジオエート(3.77g,21.65mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.02mL,21.65mmol)を加えた。0℃に冷却し、4-アセトアミドベンゼンスルホニル アジド(5.2g,21.65mmol)を、前記反応物に~5分かけて少しずつゆっくり加えた。加え終わる頃に、黄色がかった沈殿物が形成した。該混合物を室温で~1時間攪拌し、次いで、濾過して、沈殿した固形物を取り除いた。濾過ケーキを、該固形物から黄色が完全に洗い流されるまでさらなる量のACNで慎重にすすぎ、白色の固形物および濁った黄色の濾液を得た。該生成物を含む濾液を減圧中で濃縮して黄色の固形物を得て、ヘキサン/EtO(~150mL)の1:1混合液中でスラリーにし、該懸濁液を再度濾過した。該固形物をさらなる量の1:1のヘキサン/EtOで慎重にすすぎ、得られた黄色の濁った濾液を濃縮して、4.59gの黄色の油状物(ジメチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエートを含む粗生成混合物として少量の固形物を含む)を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
ステップ2
ジエチルエーテル(250mL)中の粗生成物ジメチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエート(20.92g,104mmol)の混合物に、室温でPhP(27.3g,104mmol)を加え、生じた混合物を室温で1日間攪拌した。該不均一な反応混合物を濃縮してエーテルを除去し、得られた固形物をAcOH(240mL)および水(24mL)中に入れ、4時間還流した。該反応物を冷却し、減圧中で濃縮して、淡黄色の半固形物を得て、トルエンで2回共蒸着させて(2x50mL)、残ったAcOHを除去した。次いで、生じた固形物を75mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液および75mLの水中でスラリーにし、該混合物をDCMで抽出して(4x200mL)、不純物を除去した。該水層を濾過して、清澄な黄色の溶液を得て、氷浴内で冷却し、6N HCl溶液の滴下により慎重に酸性にした。所望のpHになったら(~1-2)、濃いクリーム色の沈殿物が形成した。該混合物を0℃で~5分間攪拌し、次いで該混合物を真空濾過により収集し、氷冷水で慎重にすすいだ。該固形物を漏斗で一部空気乾燥させ、次にまだ湿っている固形物をrbフラスコに移し、週末に減圧下で乾燥させて、メチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレートを得た(11.76g,69.1mmol,収率66.5%)。
ステップ3
POCl(110mL,1180mmol)中のメチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレート(11.7g,68.8mmol)のスラリーを3時間加熱還流し、その時に該混合物はほぼ均一な暗い褐色溶液となった。反応混合液を室温に冷まし、終夜静置し、減圧中で濃縮した。生じた暗褐色の残渣をDCM(~300mL)中に溶解し、フラスコを回しながら~500mLの砕いた氷にゆっくり注ぎ入れた。加え終えたら、水を該混合物が攪拌可能となるまでゆっくり加え(~200mL)、該混合物を室温に温めながら~3時間攪拌した。生じた層を分離し、水層をさらなる量のDCMで抽出した(3x100mL)。抽出物を併せて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、静かに注ぎ、減圧濃縮して、白色の固形物を純粋な生成物であるメチル 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボキシレートとして得た(9.16g,44.2mmol,収率64.3%)。生成物をさらに精製することなくそのまま使用した。
MS (M+1) m/z: 206.9 (MH+). LC保持時間 0.80分 [A].
ステップ4
0℃でTHF(60mL)中のメチル 4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボキシレート(5.5g,26.6mmol)の溶液に、水酸化リチウム(39.9mL,39.9mmol)の1M溶液を攪拌しながら加えた。生じた混合物を0℃で40分間攪拌し続けた。該THFを除去し、該水層を1.5NのHClで酸性にして、白色の固形物を得た。該混合物を濾過し、固形濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸を得た(5g,25.9mmol,収率98%)。
MS (M+1) m/z: 193 (MH+). LC保持時間 0.19分 [D].
ステップ5
4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸(0.734g,3.80mmol)および3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(0.68g,4.85mmol)のTHF(20mL)溶液に、LIHMDS(9.51mL,9.51mmol)を0℃でゆっくり加えた。反応液を0℃で15分間攪拌し、次いで室温に2時間温めた。該反応物を水(~5mL)でクエンチし、HCl(1N,15mL)で酸性にした。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、橙色の固形物として6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸を得た(0.712g,2.40mmol,収率63.1%)。
MS (M+1) m/z: 297.0 (MH+). LC保持時間 0.86分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H).
ステップ6
1-プロパンホスホン酸無水物(0.409mL,0.700mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.1385g,0.467mmol)およびTEA(0.130mL,0.933mmol)のDMF(1.9mL)溶液に加えた。2分後、懸濁液が形成された。反応液を室温で1時間攪拌し、メチルアミン(0.439g,4.67mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させて、生成物である6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.112g,0.362mmol,収率78%,中間体1)。
MS (M+1) m/z: 311.1 (MH+). LC保持 0.92分 [E].
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.30 (m, 1H), 9.49 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.30 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.16 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H).
中間体2
Figure 2023098942000031
ステップ1
ジエチル 2-ジアゾ-3-オキソペンタンジオエート(180g,789mmol)をジエチルエーテル(1800mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(207g,789mmol)を加え、終夜攪拌し続けた。ジエチルエーテルを減圧下で留去し、淡い橙色の生成物を酢酸(180mL)および水(1800mL)に溶解した。該清澄な溶液を110℃に加熱し、3時間維持した。該出発物質は消費された。酢酸を減圧下で除去した。得られた厚い生成物を、結晶化のために約0℃の冷たい部屋に1日置いた。DCMを加え、該スラリーを攪拌し、濾過した。該濾過ケーキをDCMで洗浄し、所望の生成物としてエチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレートを収集した(80g,434mmol,収率55.1%)。
MS (M+1) m/z: 185.1 (MH+). LC保持時間 0.51分 [A].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.45 - 6.22 (m, 1H), 4.65 - 4.40 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H).
ステップ2
5000mLのrbフラスコにおいて、エチル 4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボキシレート(200g,1086mmol)を、THF(2000mL)、メタノール(1000mL)および水(800mL)に溶解した。LiOH(137g,3258mmol)を室温でゆっくり加え、室温で3~4時間攪拌した。該出発物質は消費された。該溶媒を50℃で減圧下にて留去して、黄色の固形物を得た。該固形物を0℃においてHCl水溶液(400ml)(1:1比)で酸性にし、室温で30~40分間攪拌した。該固形物を濾過し、水で洗浄した。次いで、これを減圧下で1~2時間乾燥させた。該固形物を300mLのメタノール:DCM(2:8)に入れ、室温で20~25分間攪拌した。該混合物を濾過し、該固形物をメタノールで洗浄し、減圧下で1時間間乾燥させた。所望の生成物を黄色の固形物として4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボン酸を得た(153g,951mmol,収率88%)。
MS (M+1) m/z: 156.9 (MH+). LC保持時間 0.31分 [A].
1H NMR (400 MHz, 酸化ジュウテリウム) δ 6.00 - 5.34 (m, 1H), 4.75 (s, 7H)
ステップ3
POCl(200ml)中の4,6-ジヒドロキシピリダジン-3-カルボン酸,HCl(15g,78mmol)およびN,N-ジエチルアニリン(12.39mL,78mmol)の懸濁液を、乾燥チューブにおいて110℃で1時間攪拌した。該反応は1時間で完了した。POClを減圧下で留去し、DCEで3回共蒸着させた。該粗中間体の酸クロリド化合物を200mLのTHF中に溶解した。D3-メチルアミンHCl塩(2.75g,38.9mmol)を固形物として加えた。該反応物を0℃に冷却した。DIPEA(13.61mL,78mmol)を2回加えた。該氷浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。45分後、反応は完了した。THFを減圧下で留去した。該粗生成物をDCM中で懸濁し、次いでセライト上で蒸発させた。この固形物質を、330gのシリカゲルカラムに通してヘキサン中の0~100% EtOAcで溶出した。該反応により、4,6-ジクロロ-N-[D3]-メチルピリダジン-3-カルボキサミドを生じた(6.1g,29.2mmol,収率74.9%)。
MS (M+1) m/z: 209.1 (MH+). LC保持時間 0.64分 [B].
13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 161.7, 158.43 - 156.22 (m, 1C), 149.8, 139.8, 130.7, 26.5
ステップ4
室温でTHF(10mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミドおよび3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(0.205g,1.464mmol)の溶液に、THF(3.59mL,3.59mmol)中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドを5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチした。該混合物を1NのHCl溶液でpH9~10に調整し、水(80mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、50℃で減圧下において乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.297g,0.950mmol,収率66.2%,中間体2)。
MS (M+1) m/z: 313.1 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A].
中間体3
Figure 2023098942000032
ステップ1
0℃で窒素下においてジクロロメタン(250mL)中の4,6-ジクロロニコチン酸(24.00g,125mmol)の不均一な白色溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL,12.91mmol)を加えた。次いで、二塩化オキサリル(14mL,162mmol)を12分かけて加えた。15分後、氷水浴を取り外し、該反応物を室温で攪拌した。1時間後、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL,12.91mmol)をまだ不均一な白色溶液に加えた。合計2.5時間後、該反応物は、>95%の所望生成物への変換を示した。さらに30分後、該反応物を減圧中で濃縮した。DCM(100mL)を加え、該溶液を減圧中で濃縮した。さらなる量のDCM(100mL)を加え、該溶液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、次のステップに使用した。該試料をエタノールでクエンチした。検出された生成物は
Figure 2023098942000033
である。MS (M+1) m/z: 220.08 (MH+). LC保持時間 0.95分 [B].
ステップ2
0℃で窒素下においてDCM(250mL)中の4,6-ジクロロニコチノイルクロリド(26.3g,125mmol)およびメタン-d3-アミン,HCl塩(11.46g,163mmol)の溶液に、DIPEA(65.5mL,375mmol)を注入した。20分後、該氷水浴を取り外し、反応物を室温で攪拌した。反応液を終夜攪拌し、完了した。反応混合液を0.5NのHCl水溶液(50mL)で洗浄した。該層を分離し、該水層をDCMで抽出した(2x150mL)。有機層を合わせて、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。生成物を含む反応混合液を、シリカゲルクロマトグラフィー(1.5kgのシリカGoldカラム)で精製した(ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出)。生成物を60%の酢酸エチルで収集した。22.83gのわずかに黄色の固形物を得て、EtOAc(40mL)でトリチュレートし、EtOAc(20mL)ですすいで、4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(21.93g,105mmol,収率84%)を白色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z: 208.1 (MH+). LC保持時間 0.58分 [B].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 - 8.63 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 6.35 - 6.08 (m, 1H).
実施例1
Figure 2023098942000034
ステップ1
ジオキサン(5mL)およびN-メチル-2-ピロリジノン(1mL)中の中間体2(0.1028g,0.329mmol,6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.0845g,0.754mmol)、キサントホス(0.0345g,0.060mmol)、炭酸セシウム(0.2481g,0.761mmol)、およびPddba(0.0483g,0.053mmol)の溶液を、150℃で1時間マイクロ波照射した。完了した反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。DMSO(1mL)および水(20mL)、続いて飽和NaHCOを該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物を、ISCOの4gカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCM(4cv,0%;40cv,0-5%)で溶出)。適当なフラクション(2-3%の溶離液)を収集し、減圧中で濃縮して、生成物である6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.035g,0.078mmol,収率23.85%)を淡黄色の固形物として得た。
MS (M+1) m/z: 389.2 (MH+). LC保持時間 0.94分 [B].
ステップ2
酢酸(0.3mL)中の反応物の6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.035g,0.090mmol)の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0311g,0.094mmol)を加えてスラリーを得た。30%の過酸化水素(0.2mL,1.958mmol)を加えて均一にした。1.5時間後、水(2mL)を該反応物に加え、酢酸エチルで抽出した(3x15mL)。有機層を合わせて、飽和重亜硫酸ナトリウム(5mL)および水(5mL)で順次洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。残渣をDMSO(0.5mL)およびMeOH(1.5mL)で希釈し、自動分取HPLCにかけた。適当なフラクションを収集し;NaHCO(固形)を加え、該フラクションを乾燥しないように減圧中で濃縮した。反応混合液をDCMで抽出し(3x)、該有機層を合わせて、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、生成物である6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.00435g,10.35μmol,収率11.48%)。
MS (M+1) m/z: 421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 11.92 (m, 1H), 10.54 - 10.32 (m, 1H), 9.67 - 9.32 (m, 1H), 9.26 - 9.05 (m, 1H), 8.87 - 8.58 (m, 1H), 8.42 - 8.19 (m, 2H), 7.88 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 1H).
Figure 2023098942000035
下記の実施例化合物は、実施例1の生成物と同様の方法で製造した。
表1
Figure 2023098942000036

Figure 2023098942000037

Figure 2023098942000038

Figure 2023098942000039

Figure 2023098942000040

Figure 2023098942000041
実施例69
Figure 2023098942000042
ステップ1
ジオキサン(1.0mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(20mg,0.064mmol,中間体2)、N-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)アセトアミド(15.84mg,0.096mmol)、Pd(dba)(5.86mg,6.39μmol)、キサントホス(7.40mg,0.013mmol)、およびCsCO(41.7mg,0.128mmol)の混合物を、窒素で5分間パージした。該反応物を、予め加熱した130℃の加熱ブロックに2時間静置して、中間体スルフィド化合物(M+H=442)を得た。該溶媒を濃縮し、該物質をAcOH(2mL)中に再度溶解した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(6.33mg,0.019mmol)および過酸化水素(98μl,3.20mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム(505mg,3.20mmol)を加え、該反応混合物を10分間攪拌した。該溶媒を留去して、6-((5-(アセトアミドメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3mg,5.7μmol,収率8.92%,純度90%)。
MS (M+1) m/z: 421.1 (MH+). LC保持時間 0.61分 [B].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 12.02 (m, 1H), 10.36 - 10.25 (m, 1H), 9.57 - 9.43 (m, 1H), 9.18 - 9.05 (m, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 4.21 (br s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 3H).
Figure 2023098942000043
下記の実施例は、実施例69の生成物と同様の方法で製造した。
表2
Figure 2023098942000044

Figure 2023098942000045

Figure 2023098942000046

Figure 2023098942000047

Figure 2023098942000048

Figure 2023098942000049

Figure 2023098942000050

Figure 2023098942000051
実施例159
Figure 2023098942000052
ステップ1
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.581mL,0.581mmol,THF中で1M)を、室温でTHF(5mL)中の3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-アミン(0.05g,0.290mmol)および4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.073g,0.348mmol)の溶液に素早く加えた。加え終えたら、該反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合液を1N HClおよびMeOHでクエンチし、減圧濃縮した。該生成物を、ISCOを用いたシリカゲル上のクロマトグラフに付した(0-10%MeOH/DCMで溶出)。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧濃縮して、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(40mg,0.116mmol,収率40%)。
MS (M+1) m/z: 345.08 (MH+). LC保持時間 0.71分 [A].
ステップ2
1,4-ジオキサン(2mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.025g,0.073mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(6.79mg,0.080mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.664mg,0.725μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.420mg,0.725μmol)、および炭酸セシウム(0.071g,0.218mmol)の攪拌混合物を、130℃の密封した管内で1時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、濾過し、該濾液を濃縮した。残渣を1mLのDMF中に溶解し、分取HPLCで精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4mg,10.17μmol,収率10.4%)。
MS (M+1) m/z: 394.08 (MH+). LC保持時間 0.64分 [A].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 - 9.36 (m, 1H), 9.31 - 9.08 (m, 1H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 8.37 - 8.07 (m, 1H), 7.52 - 7.20 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 0.94 - 0.73 (m, 4H).
Figure 2023098942000053
下記の実施例化合物は、実施例159の生成物と同様の方法で製造した。
表3
Figure 2023098942000054
実施例163
Figure 2023098942000055
ステップ1
1,4-ジオキサン(6mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.320mmol,中間体2)、アセトアミド(41.5mg,0.703mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(43.9mg,0.048mmol)、キサントホス(27.7mg,0.048mmol)、および炭酸セシウム(229mg,0.703mmol)の混合物を、マイクロ波条件下において150℃で1時間加熱した。該混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣に、DMSO(5mL)、続いて水(55mL)および飽和NaHCO溶液(3mL)を加えた。該不溶性物質を濾過により回収し、ISCOによりさらに精製して(24gのシリカゲル、固形物ローディング、0-5% MeOH/ジクロロメタン)、所望の生成物である6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(21mg,0.063mmol,収率19.58%)。
MS (M+1) m/z: 336.1 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B].
ステップ2
酢酸(1.5ml)中の6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(21mg,0.063mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(21.69mg,0.066mmol)、続いて30% 過酸化水素(0.192mL,1.878mmol)を加えた。該溶液を室温で終夜攪拌した。該出発物質スルフィド化合物は消費されたが、該スルホキシド化合物が主な生成物であった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物(21.69mg,0.066mmol)および30% 過酸化水素(0.192mL,1.878mmol)を加えた。該混合物を50℃で1時間加熱した。該生成物を過剰に酸化させて、N-オキシド化合物を生成させた。該混合物を水(15mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(3x30mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させた。分取HPLCにより白色の固形物として単離した生成物2-((6-アセトアミド-3-(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)ピリジン 1-オキシド化合物を得た(12mg,0.031mmol,収率50.0%)。
MS (M+1) m/z: 384.08 (MH+). LC保持時間 0.59分 [A].
ステップ3
THF(3mL)およびエタノール(1mL)中の2-((6-アセトアミド-3-(トリジュウテロメチルカルバモイル)ピリダジン-4-イル)アミノ)-3-(メチルスルホニル)ピリジン 1-オキシド化合物(12mg,0.031mmol)の溶液に、10% Pd/C(24.98mg,0.023mmol)、続いてシクロヘキセン(0.101mL,1.002mmol)を加えた。該混合物を、密封した管内で80℃に16時間加熱した。該固形層を濾過により除去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をISCOにかけて(12gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/ジクロロメタン)、所望の生成物である6-アセトアミド-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(2.7mg,7.13μmol,収率22.78%)。
MS (M+1) m/z: 368.08 (MH+). LC保持時間 0.57分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.06 (m, 1H), 11.19 - 11.02 (m, 1H), 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.26 - 9.12 (m, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (s, 3H), 2.19 - 2.15 (s, 3H).
Figure 2023098942000056
下記の実施例化合物は、実施例163の生成物と同様の方法で製造した。
表4
Figure 2023098942000057
実施例166
Figure 2023098942000058
ステップ1
THF(7mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.320mmol,中間体2)、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(68.3mg,0.703mmol)、および4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物(91mg,0.480mmol)の混合物を、密封した管内で100℃に36時間加熱した。該混合物を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をDMSO(1.2mL)およびMeOH(4.8mL)で希釈し、3つに分け、分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、1.5N KHPO溶液でpH10まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x35mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(49mg,0.131mmol,収率41.0%)。
ステップ2
室温で酢酸(3mL)中のN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(49mg,0.131mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(54.1mg,0.164mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.227mL,3.94mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(25mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(3x45mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をDMSO(1mL)およびMeOH(3mL)中に溶解し、2つに分け、分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを合わせて、減圧濃縮し、1N KHPO溶液でpH10~11まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、所望の生成物であるN-トリジュウテロメチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た(28mg,0.068mmol,収率52.1%)。
MS (M+1) m/z: 406.1 (MH+). LC保持時間 0.56分 [A].
Figure 2023098942000059
下記の実施例化合物は、実施例166の生成物と同様の方法で製造した。
表5
Figure 2023098942000060
実施例169
Figure 2023098942000061
ステップ1
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(50mg,0.160mmol,中間体2)、5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-アミン(31.4mg,0.208mmol)、キサントホス(13.87mg,0.024mmol)、Pd(dba)(10.98mg,0.012mmol)、およびCsCO(78mg,0.240mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、130℃で3時間攪拌した。冷ました後、該固形物を濾過により収集し、そのまま次の反応に使用した。
MS (M+1) m/z: 428.35 (MH+). LC保持時間 0.90分 [C].
ステップ2
6-((5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(13mg,0.030mmol)を1mLのDCMと混合し、プロパン-2-オン(1.766mg,0.030mmol)を加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.82mg,0.061mmol)およびTEA(8.48μl,0.061mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO(10mL)および食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。生じた残渣を、AcOH(1mL)、タングステン酸ナトリウム二水和物(3.01mg,9.12μmol)、次いで過酸化水素(0.155mL,1.520mmol)と混合した。該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム(961mg,1.520mmol)を加え、次いで10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、所望の生成物である6-((5-(2-(イソプロピルアミノ)プロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを生成した(3.8mg,7.5μmol,収率24.66%)。
MS (M+1) m/z: 502 (MH+). LC保持時間 1.3分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 - 9.44 (m, 1H), 9.23 - 9.06 (m, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 0.93 - 0.76 (m, 6H).
Figure 2023098942000062
下記の実施例化合物は、実施例169の生成物と同様の方法で製造した。
表6
Figure 2023098942000063
実施例171
Figure 2023098942000064
ステップ1
0.054Mの無水酢酸/THF(6.30mL,0.340mmol)中の6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0627g,0.136mmol,実施例13)およびDMAP(0.0183g,0.150mmol)の不均一溶液を、密封した管内で80℃に加熱した。反応液を2日間攪拌した。該反応物を室温に冷ました。無水酢酸(0.020mL,0.212mmol,1.56当量)を加え、再度加熱した。反応液をさらに1日攪拌し、出発物質は消費された。該反応物を室温に冷まし、DMAPおよびEtOHを加えた。さらに1日再度加熱し、該反応物を室温に冷ました。該反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。シリカゲル(~0.4g)を該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCOの24gカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/酢酸エチルで溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を含む残渣を得た。この残渣をMeOHでトリチュレートし、減圧下で終夜乾燥させて、2-(6-((6-((メチル-d3)カルバモイル)-5-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル アセテートを白色の固形物として得た(0.01025g,0.019mmol,収率14.23%)。
MS (M+1) m/z: 503.2 (MH+). LC保持時間 0.67分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 12.04 (m, 1H), 10.40 - 10.29 (m, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.23 - 9.08 (m, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 6H).
実施例172
Figure 2023098942000065
ステップ1
室温でDCM(11mL)中の6-((5-ホルミルピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(130mg,0.326mmol)の懸濁液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)(0.28mL,2.119mmol)を滴下して加えた。該混合物を45℃で16時間加熱した。室温に冷まし、該反応物を水(20mL)で慎重にクエンチした。生じた混合物を固形NaCOでpH9~10まで塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させた。ISCO(40gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% メタノール/ジクロロメタン)により白色の固形物として単離した所望生成物6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(47mg,0.112mmol,収率34.3%)。
MS (M+1) m/z: 421.08 (MH+). LC保持時間 0.74分 [B].
ステップ2
室温で酢酸(4mL)中の6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(47mg,0.112mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(46.1mg,0.140mmol)を一度に加え、次いで30% 過酸化水素(0.343mL,3.35mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(30mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(3x45mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させた。ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/DCM)により白色の固形物として単離した所望生成物6-((5-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(20mg,0.044mmol,収率39.1%)。
MS (M+1) m/z: 453.08 (MH+). LC保持時間 0.63分 [A].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 10.72 - 10.61 (m, 1H), 9.66 - 9.54 (m, 1H), 9.26 - 9.16 (m, 1H), 8.79 - 8.64 (m, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 6.81 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 3H).
実施例173
Figure 2023098942000066
ステップ1
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.096mmol,中間体2)、6-メチルピラジン-2-アミン(31.4mg,0.288mmol)、キサントホス(8.32mg,0.014mmol)、Pd(dba)(6.59mg,7.19μmol)、およびCsCO(125mg,0.384mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。前記残渣をMeOH(1mL)、アセトン(1mL)、および水(0.5mL)と混合した。オキソン(177mg,0.288mmol)を加え、該混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合液を乾燥するまで濃縮し、次いでDMSO中に溶解させ、分取HPLCで精製した。該反応によりN-(メチル-d3)-6-((6-メチルピラジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3.4mg,7.74μmol,収率8%)。
MS (M+1) m/z: 418.1 (MH+). LC保持時間 0.95分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 12.00 (m, 1H), 10.74 - 10.47 (m, 1H), 9.68 - 9.55 (m, 1H), 9.27 - 9.10 (m, 1H), 8.77 - 8.61 (m, 2H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 3H).
実施例174
Figure 2023098942000067
ステップ1
6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.5304g,1.696mmol,中間体2)、および(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(2.1068g,12.60mmol)を145℃で融解した。蒸気は88℃まで見られた。1.5時間後、EtOAc(150mL)および1M KHPO水溶液(40mL)を加えた。層の分離後、有機層を1M KHPO溶液(40mL)および食塩水(40mL)で順次洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 120gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCM(0%,cv2;0-5%,cv12)で溶出)。適当なフラクション(1.6-2.2%)を収集し、減圧中で濃縮して、6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た(0.7215g,1.627mmol,収率96%)。
MS (M+1) m/z: 444.2 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
ステップ2
窒素下において0℃でジクロロメタン(20mL)中の6-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.7215g,1.627mmol)の均一な黄色溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL,260mmol)を滴下して加えた。10分後、該氷水浴を取り外し、該反応物を室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、DCM(100mL)および1.5M KHPO溶液(25mL)で希釈した。層の分離後、該水層をDCMで抽出した(4x100mL)。有機層を合わせて、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した(0.68g)。THFを加え、次いで不均一な溶液を濾過し、該濾液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 120gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-75% MeOH/CHClで溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た(0.2534g,0.864mmol,収率53.1%)。
MS (M+1) m/z: 294.0 (MH+). LC保持時間 0.60分 [A].
ステップ3
ジクロロメタン(2.0mL)中の6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.042g,0.143mmol)の不均一な溶液に、ピリジン(0.05mL,0.618mmol)を加えた。続いて、DCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド溶液(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加えて均一とした。1時間後、該反応物に、さらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加えた。数時間攪拌し続け、次いでさらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニルクロリド(0.17M,1.0mL,0.17mmol)を加え、終夜攪拌し続けた。さらなる量のDCM中の2,2-ジクロロシクロプロパンカルボニル(0.47M,0.61mL,0.29mmol)を加え、変換後、~50%であることが測定された。該反応管を50℃で加熱し、さらに変換しなかった。該反応物を室温に冷まし、DCM(40mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。有機層を水(5mL)および食塩水(5mL)で順次さらに洗浄した。NaSOで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 12gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-10% MeOH/CHClで溶出)。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮して、不純物を含む所望生成物を得て(~50%の純度,52.8mg)、後の反応にそのまま使用した。
ステップ4
酢酸(1.5mL)中の6-(2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0528g,0.123mmol)の均一な黄色溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0561g,0.170mmol)、続いて30% 過酸化水素(0.4mL,3.92mmol)を加えた。1.5時間後、水(25mL)を加え、該反応物を氷水浴内に浸した。NaCO(固形)を、pHがリトマス紙により塩基性となるまで加えた。これをDCMで抽出した(4x50mL)。有機層を合わせて、次いで1N HCl溶液(30mL)、飽和NaHCO溶液(30mL)、および食塩水(30mL)で順次洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該粗生成物を、ISCO 12gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-5% MeOH/DCMで溶出(0%,cv2;0-10%,cv20))。適当なフラクションを収集し、減圧中で濃縮し、デシケーターオーブン内にて50℃で乾燥させて、6-(2,2-ジクロロシクロプロパン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.00691g,0.015mmol,収率12.2%)。
MS (M+1) m/z: 462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 12.08 (m, 1H), 11.91 - 11.77 (m, 1H), 9.59 - 9.46 (m, 1H), 9.35 - 9.20 (m, 1H), 8.75 - 8.52 (m, 1H), 8.37 - 8.19 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H).
実施例175および176
Figure 2023098942000068
ステップ1および2
上記に示される手順に従って、実施例174を製造した。
ステップ3
DMF(2mL)中の6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(97mg,0.331mmol)、(±)-トランス-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(76mg,0.496mmol)、BOP(205mg,0.463mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.202mL,1.157mmol)の混合物を、60℃で2時間加熱した。所望生成物が検出されたが、出発物質の大半が残った。該混合物を60℃で終夜加熱し続けたが、変化が見られなかった。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(3x15mL)および食塩水(15mL)で洗浄し、無水MgSOで乾燥させた。該生成物である(±)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドをベージュ色の固形物として単離した(23.6mg,0.055mmol,収率16.62%)。MS (M+1) m/z: 430.2 (MH+). LC保持時間 0.90分 [A]. 該出発物質である6-アミノ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(60mg,0.205mmol,収率61.9%)がベージュ色の固形物として一部回収された。
ステップ4
室温で酢酸(4mL)中の(±)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(23.6mg,0.055mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(22.66mg,0.069mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.168mL,1.649mmol)を滴下して加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(4x30mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させた。表題化合物であるN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(10mg,0.022mmol,収率39.4%)を、ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/ジクロロメタン)により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z: 462.1 (MH+). LC保持時間 0.79分 [A].
上記で得られたラセミ体試料(10mg)をキラル分離に付して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1S,2S)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(4.52mg,9.31μmol,収率86%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 12.09 (m, 1H), 11.73 - 11.63 (m, 1H), 9.53 - 9.47 (m, 1H), 9.32 - 9.20 (m, 1H), 8.65 - 8.54 (m, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 2H)、およびN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((1R,2R)-2-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(4.36mg,8.98μmol,収率83%)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 12.08 (m, 1H), 11.73 - 11.58 (m, 1H), 9.57 - 9.44 (m, 1H), 9.33 - 9.18 (m, 1H), 8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)を白色の固形物として得た。2種類のエナンチオマーの絶対立体化学は無作為に割り当てた。
実施例177
Figure 2023098942000069
ステップ1
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-クロロ-N-トリジュウテロメチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(150mg,0.480mmol)、3,3-ジフルオロシクロブタンカルボキサミド(87mg,0.647mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(65.9mg,0.072mmol)、キサントホス(41.6mg,0.072mmol)、および炭酸セシウム(281mg,0.863mmol)の混合物を、マイクロ波下において145℃で1時間加熱した。反応混合液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を酢酸エチル(20mL)でさらに希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣に、水(50mL)、続いて飽和NaHCO溶液(5mL)を加えた。不溶性物質を吸引濾過により収集し、ISCOによりさらに精製して(40gのシリカゲル,固形物ローディング,0~4% MeOH/DCM)、所望の生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドをベージュ色の固形物として得た(57mg,0.139mmol,収率28.9%)。
MS (M+1) m/z: 412.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [A].
ステップ2
室温で酢酸(20mL)中の6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(57mg,0.139mmol)の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(57.1mg,0.173mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.425mL,4.16mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該出発物質が全てスルホキシド化合物に変換したが、所望のスルホン化合物ではなかった。さらなる量のタングステン酸ナトリウム二水和物(57.1mg,0.173mmol)および30% 過酸化水素(0.213mL,2.08mmol)を加えた。該不均一な混合物を室温でさらに1時間攪拌した。該混合物を水(40mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(4x50mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。該生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(15mg,0.035mmol,収率25.3%)を、ISCO(24gのシリカゲル,固形物ローディング,0-5% MeOH/DCM)により白色の固形物として単離した。
MS (M+1) m/z: 428.2 (MH+). LC保持時間 0.7分 [A].
ステップ3
室温で酢酸(3ml)中の6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(15mg,0.035mmol)の懸濁液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(14.47mg,0.044mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.108mL,1.053mmol)を加えた。該溶液を室温で1.5時間攪拌した。該混合物を水(20mL)で希釈し、固形NaCOで塩基性にし、DCMで抽出した(3x40mL)。抽出物を合わせて、無水NaSOで乾燥させ、乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をDMSO(1.2mL)中に溶解し、分取HPLCにより精製した。所望生成物である6-(3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミド)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(5.8mg,0.013mmol,収率36.2%)を得た。
MS (M+1) m/z: 444.0 (MH+). LC保持時間 1.39分 [QC-ACN-TFA-XB].
実施例178
Figure 2023098942000070
ステップ1
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(114mg,0.544mmol)および6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(86mg,0.544mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.359mL,1.359mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、該沈殿生成物である6-クロロ-4-((6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(145mg,0.438mmol,収率81%)。
MS (M+1) m/z: 331.25 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 - 12.53 (m, 1H), 9.62 - 9.42 (m, 1H), 9.04 - 8.85 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 1H).
ステップ2
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-4-((6-フルオロ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.091mmol)、2,6-ジメチルピリミジン-4-アミン(16.75mg,0.136mmol)、キサントホス(7.87mg,0.014mmol)、Pd(dba)(6.23mg,6.80μmol)、およびCsCO(59.1mg,0.181mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、続いて130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5ml)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮した。生じた残渣を次のステップに使用した。残渣をAcOH(1mL)と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物(8.97mg,0.027mmol)を加えた。過酸化水素(278μL,2.72mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム(430mg,2.72mmol)を加え、該反応物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、該生成物である6-((2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ)-4-((6-フルオロ-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(6.8mg,0.014mmol,収率15.85%)。
MS (M+1) m/z: 449.9 (MH+). LC保持時間 1.11分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 - 10.68 (m, 1H), 9.48 - 9.34 (m, 1H), 9.32 - 9.15 (m, 1H), 8.52 - 8.35 (m, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 3.39 (br s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 6H).
Figure 2023098942000071
下記の実施例化合物は、実施例178の生成物と同様の方法で製造した。
表7
Figure 2023098942000072
実施例183
Figure 2023098942000073
ステップ1
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(144mg,0.687mmol)および6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(106mg,0.687mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.718mL,1.718mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により薄い固形物として収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(160mg,0.490mmol,収率71.2%)。
MS (M+1) m/z: 327.3 (MH+). LC保持時間 1.27分 [C].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 - 12.25 (m, 1H), 9.49 - 9.36 (m, 1H), 9.29 - 9.14 (m, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 6H)
ステップ2
ジオキサン(1.5mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(30mg,0.092mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(17.23mg,0.138mmol)、キサントホス(7.97mg,0.014mmol)、Pd(dba)(6.30mg,6.88μmol)、およびCsCO(59.8mg,0.184mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5ml)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。生じた残渣をAcOH(1mL)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(9.08mg,0.028mmol)と混合した。過酸化水素(281μl,2.75mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム(435mg,2.75mmol)を加え、該混合物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、該生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((6-メチル-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.2mg,9.10μmol,収率9.92%)。
MS (M+1) m/z: 447.8 (MH+). LC保持時間 1.01分 [QC-ACN-TFA-XB].
Figure 2023098942000074
下記の実施例化合物は、実施例183の生成物と同様の方法で製造した。
表8
Figure 2023098942000075

Figure 2023098942000076
実施例199
Figure 2023098942000077
ステップ1
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(491mg,2.350mmol)および6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(400mg,2.35mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(5.87mL,5.87mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1N HCl(1.5mL)でクエンチし、水を加えた(20mL)。該混合物をDCMで抽出し(3x20mL)、該有機層を合わせて、NaSOで乾燥させ、減圧濃縮して、該生成物である6-クロロ-4-((6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(600mg,1.75mmol,収率74.5%)。該生成物をそのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z: 343.3 (MH+). LC保持時間 1.19分 [C].
ステップ2
ジオキサン(0.7mL)中の6-クロロ-4-((6-メトキシ-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(35mg,0.102mmol)、プロピオンアミド(11.19mg,0.153mmol)、キサントホス(8.86mg,0.015mmol)、Pd(dba)(7.01mg,7.66μmol)、およびCsCO(66.5mg,0.204mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、次いで130℃で3時間攪拌した。該混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、残渣を次のステップに使用した。残渣をAcOH(1mL)と混合し、タングステン酸ナトリウム二水和物(10.10mg,0.031mmol)を加えた。過酸化水素(313μl,3.06mmol)を加え、該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物に、チオ硫酸ナトリウム(484mg,3.06mmol)を加え、これを10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、4-((6-メトキシ-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-プロピオンアミドピリダジン-3-カルボキサミドを得た(13.0mg,0.031mmol,収率30.95%)。
MS (M+1) m/z: 412.4 (M+H+). LC保持時間 1.26分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 - 11.98 (m, 1H), 11.23 - 11.02 (m, 1H), 9.44 - 9.29 (m, 1H), 9.24 - 9.12 (m, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H), 6.79 - 6.57 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.44 (q, 2H), 1.08 (s, 3H).
Figure 2023098942000078
下記の実施例化合物は、実施例199の生成物と同様の方法で製造した。
表9
Figure 2023098942000079
実施例207
Figure 2023098942000080
ステップ1
室温でTHF(10mL)中の4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(209mg,0.999mmol)および6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(180mg,0.999mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(2.496mL,2.496mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で1時間攪拌した。該反応物を水(5mL)でクエンチし、該混合物を1N HCl溶液でpH9~10に調整し、水(10mL)でさらに希釈した。吸引濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、沈殿した生成物である6-クロロ-4-((6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを薄い固形物として得た(260mg,0.737mmol,収率73.8%)。MS (M+1) m/z: 353.4 (MH+). LC保持時間 1.40分 [C]. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 - 12.22 (m, 1H), 9.44 - 9.31 (m, 1H), 9.16 - 9.00 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
ステップ2
ジオキサン(0.7mL)中の6-クロロ-4-((6-シクロプロピル-3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(100mg,0.283mmol)、2-(6-アミノ-4-クロロピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(63.5mg,0.340mmol)、キサントホス(24.60mg,0.043mmol)、Pd(dba)(19.46mg,0.021mmol)、およびCsCO(185mg,0.567mmol)の混合物を、窒素で2分間パージし、続いて130℃で3時間攪拌した。生じた混合物をMeOH/DCM(1:1,5mL)と混合し、濾過し、該濾液を濃縮し、該残渣を次のステップで使用した。生じた残渣をAcOH(1mL)、タングステン酸ナトリウム二水和物(28.0mg,0.085mmol)、および過酸化水素(289μl,2.83mmol)と混合した。室温で1時間後、チオ硫酸ナトリウム(672mg,4.25mmol)を加え、該混合物を10分間攪拌した。該混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、該生成物である4-((6-シクロプロピル-3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.3mg,0.015mmol,収率5.42%)。
MS (M+1) m/z: 535.4 (M+H+). LC保持時間 1.65分 [QC-ACN-AA-XB].
Figure 2023098942000081
下記の実施例化合物は、実施例207の生成物と同様の方法で製造した。
表10
Figure 2023098942000082
実施例209
Figure 2023098942000083
ステップ1
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(2.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.40mg,8.09μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(9.36mg,0.016mmol)、6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1002g,0.323mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(0.081g,0.647mmol)、およびリン酸三カリウム(0.404mL,0.809mmol)の懸濁液を、真空/Nサイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱し、次いで水で希釈し、濾過した。該固形物を水で洗浄し、減圧下で終夜乾燥させて、粗生成物6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.119g,0.299mmol,収率92%)。該粗生成物の14mgを分取HPLCで精製して、純粋な生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.5mg,0.021mmol,収率6.40%)。
MS (M+1) m/z: 399.3 (MH+). LC保持時間 1.487分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.20 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H).
ステップ2
室温で酢酸(15mL)中の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1g,0.251mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.159g,0.482mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.769mL,7.53mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。該反応物に、0.8mLの30% Hを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出し、該有機層を合わせて、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。生じた固形物を14mLのAcOH中に溶解し、続いてタングステン酸ナトリウム二水和物(0.124g)および0.8mLの30% 過酸化水素を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を分取HPLCにより精製して、該生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(8.6mg,0.020mmol,収率7.96%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 11.97 (m, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 1H), 9.13 - 9.02 (m, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 3H).
この反応はまた、副生成物の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-N-メチル-4-((3-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを生じた(6.6mg,0.016mmol,収率6.35%)。
MS (M+1) m/z: 415.2 (MH+). LC保持時間 0.89分 [QC-ACN-TFA-XB].
実施例210
Figure 2023098942000084
ステップ1
THF(2mL)中のトシル酸(0.091g,0.479mmol)、6-クロロ-N-メチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.099g,0.320mmol)、および1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.184g,1.895mmol)の懸濁液を、100℃で8時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHおよび水で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、粗生成物のN-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(0.1268g,0.342mmol,収率107%)。粗生成物の一部(23mg)を分取HPLCにより精製して、N-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(12.4mg,0.031mmol,収率9.85%)。
MS (M+1) m/z: 371.2 (MH+). LC保持時間 1.377分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 - 11.86 (m, 1H), 9.89 - 9.72 (m, 1H), 9.21 - 9.00 (m, 2H), 8.32 - 8.12 (m, 1H), 7.93 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 1H), 7.17 - 6.97 (m, 1H), 6.33 - 6.17 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 3H).
ステップ2
室温で酢酸(15mL)中のN-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.1158g,0.313mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.129g,0.391mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.958mL,9.38mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を氷水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム(5%)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取HPLCにより精製して、N-メチル-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(56mg,0.138mmol,収率44.1%)。
MS (M+1) m/z: 402.9 (MH+). LC保持時間 0.817分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.12 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (d, J=4.8 Hz, 3H).
実施例211
Figure 2023098942000085
ステップ1
1-プロパンホスホン酸無水物(0.698mL,1.196mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.2365g,0.797mmol)およびTEA(0.222mL,1.594mmol)のDMF(2.5mL)溶液に加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、エタンアミン塩酸塩(0.3383g,4.15mmol)およびTEA(0.2mL)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、該懸濁液を濾過し、水で洗浄した。該固形物を減圧下で終夜乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ISCO,12gのカラム)で精製し、0~50%のヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、所望の生成物である6-クロロ-N-エチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(102mg,0.315mmol,収率39.6%)。
MS (M+1) m/z: 324.0 (MH+). LC保持時間 0.97分 [A].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.59 - 12.44 (m, 1H), 9.33 - 9.27 (m, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 2.79 (m, 3H), 1.39 - 1.27 (m, 3H).
ステップ2
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(0.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.262mg,2.471μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(2.86mg,4.94μmol)、6-クロロ-N-エチル-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0320g,0.099mmol)、2-(6-アミノピリジン-3-イル)プロパン-2-オール(0.0182g,0.120mmol)、およびリン酸三カリウム(0.124mL,0.247mmol)の懸濁液を、真空/Nサイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物であるN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(41.3mg,0.094mmol,収率95%)。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
MS (M-1) m/z: 438.4 (MH+). LC保持時間 0.89分 [E].
ステップ3
室温で酢酸(3mL)中のN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0412g,0.094mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.039g,0.117mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.287mL,2.81mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間攪拌した。0.3mLの30% Hを加え、該反応物をさらに1時間攪拌した。これを3回以上繰り返した。反応混合液を氷水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。該DCM層をチオ硫酸ナトリウム(5%)で1回洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を分取HPLCで精製して、所望の生成物であるN-エチル-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(12.3mg,0.026mmol,収率27.8%)。
MS (M+1) m/z: 472.1 (MH+). LC保持時間 1.299分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 11.97 (m, 1H), 10.33 - 10.17 (m, 1H), 9.53 - 9.37 (m, 1H), 9.30 - 9.08 (m, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 6H), 1.21 - 1.13 (m, 3H).
Figure 2023098942000086
下記の実施例化合物は、実施例211の生成物と同様の方法で製造した。
表11
Figure 2023098942000087
実施例213
Figure 2023098942000088
ステップ1
1-プロパンホスホン酸無水物(0.416mL,0.712mmol)を、室温で6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.1408g,0.475mmol)およびTEA(0.132mL,0.949mmol)のDMF(2mL)溶液に加えた。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。該固形物をガム状の褐色固形物として収集した。該物質の残り(濾液)を合わせて、濃縮し、NHOHで終夜処理した。該ガム状の褐色固形物を1mLのDMSO中に懸濁し、NHOH(2mL)を加えた。該懸濁液を勢いよく攪拌した。1時間後、該混合物は、第一級アミド化合物への完全な変換を示した。これらの全てを合わせて、酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物である6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(97.4mg,0.329mmol,収率69.4%)を次のステップにそのまま使用した。
MS (M+1) m/z: 296.1 (MH+). LC保持時間 0.86分 [E].
ステップ2
1ドラムのバイアル内の1,4-ジオキサン(2.5mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.54mg,8.23μmol)、1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(9.53mg,0.016mmol)、6-クロロ-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0974g,0.329mmol)、6-メトキシピリダジン-3-アミン(0.082g,0.659mmol)、およびリン酸三カリウム(0.412mL,0.823mmol)の懸濁液を、真空/Nサイクルで3回処理した。反応混合液を80℃で3時間加熱した。加熱中、該反応混合物は清澄な溶液となった。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。
MS (M+1) m/z: 385.2 (MH+). LC保持時間 0.76分 [E].
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.09 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.33 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.55 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
ステップ3
室温で酢酸(3mL)中の6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0329g,0.086mmol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.035g,0.107mmol)を一度に加え、続いて30% 過酸化水素(0.262mL,2.57mmol)を加えた。該溶液を室温で20分間攪拌し、懸濁液を観察した。反応液を室温で3時間攪拌した。該反応物を水(50mL)で希釈し、NaCO粉末で塩基性にした。水層をDCMで3回抽出した。該DCM層を合わせて、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCで精製して、所望生成物である6-((6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(2.6mg,6.24μmol,収率7.30%)。
MS (M+1) m/z: 417.3 (MH+). LC保持時間 0.907分 [QC-ACN-TFA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 - 12.14 (m, 1H), 10.54 - 10.39 (m, 1H), 9.33 - 9.17 (m, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 3H).
Figure 2023098942000089
下記の実施例化合物は、実施例213の生成物と同様の方法で製造した。
表12
Figure 2023098942000090
実施例215
Figure 2023098942000091
ステップ1
室温でTHF(5mL)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(30mg,0.144mmol)および3-(メチルチオ)ピリジン-2-アミン(22.24mg,0.159mmol)の溶液に、THF中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.360mL,0.360mmol)を5分かけて加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。該反応物を1N HCl(1.5mL)でクエンチし、水を加えた(20mL)。該混合物をDCMで抽出し(3x20mL)、これらを合わせて、乾燥させ(NaSO)、減圧濃縮し、そのまま次のステップに使用した。
MS (M+1) m/z: 312.2 (MH+). LC保持時間 1.06分 [C].
ステップ2
密封したバイアル内のジオキサン(10ml)およびN-メチル-2-ピロリジノン(2.00mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(0.13g,0.412mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン(0.104g,0.928mmol)、キサントホス(0.046g,0.080mmol)、炭酸セシウム(0.352g,1.081mmol)、およびPddba(0.072g,0.079mmol)の溶液を、マイクロ波で150℃に1時間処理した。該反応が完了したら、該反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。DMSO(3mL)および水(45mL)、続いて飽和NaHCO(4mL)を該残渣に加えた。該沈殿物を収集し、 濾過し、水で洗浄して、粗生成物を橙色の固形物として得た。粗生成物(THFに易溶性)を、ISCO 40gのカラム(固形物ローディング)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0-10% MeOH/DCM(0%,1cv;0-5%,20cv;5-10%,8cv)で溶出)。適当なフラクション(5.0-7.5%溶離液)を収集し、減圧中で濃縮して、6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを淡黄色の固形物として得た(0.0367g,0.095mmol,収率22.97%)。
MS (M+1) m/z: 388.1 (MH+). LC保持時間 0.70分 [F].
ステップ3
6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(0.0367g,0.095mmol)に、酢酸(3mL)を加えて、不均一な溶液を得た。該溶液を少し温め、均一にした。室温に冷まし、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.0411g,0.125mmol)を加え、続いて50% 過酸化水素(0.2mL,3.47mmol)を加えた。1分以内に該溶液は不均一となった。0.5時間後、該出発物質は消費された。反応混合液をさらに1時間攪拌して、完全に酸化させた。水(25mL)を該反応物に加え、続いて、pHがリトマス紙により塩基性を示すまで炭酸ナトリウムを加えた。該混合物をDCMで抽出した(4x50mL)。有機層を合わせて、NaSOで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを該濾液に加え、減圧中で濃縮した。粗生成物を、ISCO 24gのカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(固形ローディング)で精製した(0-5% MeOH/DCM(0%,1cv;0-5%,15cv;5%,5cv)で溶出)。適当なフラクション(4.5~5.0%)を収集し、減圧中で濃縮して、所望の生成物を得た。MeOHを加え、トリチュレートした物質をMeOHで洗浄し、デシケーターオーブン内において55℃で乾燥させて、6-((5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを得た(0.012g,0.029mmol,収率30.3%)。
MS (M+1) m/z: 420.1 (MH+). LC保持時間 0.59分 [B].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 - 11.47 (m, 1H), 10.02 - 9.85 (m, 1H), 8.89 - 8.78 (m, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H).
Figure 2023098942000092
下記の実施例化合物は、実施例215の製造と同様の方法で製造した。
表13
Figure 2023098942000093

Figure 2023098942000094
実施例234
Figure 2023098942000095
ステップ1
製造3,実施例1のステップ1からの手順に従う
ステップ2
ジオキサン(1.0mL)中の6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(25mg,0.080mmol)、5-フェニルピリジン-2-アミン(17.74mg,0.104mmol)、Pd(dba)(7.34mg,8.02μmol)、キサントホス(9.28mg,0.016mmol)、CsCO(34.0mg,0.104mmol)の混合物を、窒素で5分間パージし、該反応物を、予め加熱した130℃の加熱ブロック内に2時間静置して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド(M+H=446)を得た。該溶液をAcOH(2mL)で希釈し、フィルターに通した。該溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(7.93mg,0.024mmol)、30% 過酸化水素(164μl,1.604mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。該混合物に、0℃でチオ硫酸ナトリウム(254mg,1.604mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。該固形物を濾過して除去し、該溶媒を減圧中で留去して、不純物を含む所望生成物を得た。反応混合液をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製して、N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-((5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミドを得た(3.5mg,7.33μmol,収率9.14%)。
MS (M+1) m/z: 478.2 (MH+). LC保持時間 1.72分 [QC-ACN-AA-XB].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 - 9.93 (m, 1H), 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 3H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H).
Figure 2023098942000096
下記の実施例化合物は、実施例234の生成物と同様の方法で製造した。
表14
Figure 2023098942000097
実施例245
Figure 2023098942000098
ステップ1
4-メトキシベンジルアミン(4.95mL,37.9mmol)、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(2.370g,7.58mmol)、およびフッ化カリウム(1.321g,22.74mmol)をDMSO(20ml)中で合わせて、120℃に6時間加熱した。次いで、該反応物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、塩基性緩衝溶液(1.5M KPO)、水、飽和塩化アンモニウム溶液、および食塩水で洗浄した。水層を、EtOAcで1回逆抽出し、有機層を合わせた。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。該生成物の6-((4-メトキシベンジル)アミノ-N-(メチル-d)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを、0~10%のDCM中のメタノールで溶出する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(2.78g,収率89%)。
MS (M+1) m/z: 414.3 (MH+). LC保持時間 0.75分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.11 - 12.04 (m, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H).
ステップ2
タングステン酸ナトリウム二水和物(0.831g,2.52mmol)を、室温で過酸化水素(水中で30%溶液,5.14mL,50.4mmol)および6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(1.041g,2.52mmol)のAcOH(20mL)懸濁液に加えた。室温で1時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にし、酢酸エチルで3回抽出した。該酢酸エチル層を合わせて、1.5M KHPO溶液で2回洗浄し、Na(5%溶液)で1回洗浄した。有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。該生成物の6-((4-メトキシベンジル)アミノ-N-(メチル-d)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを、0~10%のDCM中のメタノールで溶出した自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0.66g,59%)。MS (M+1) m/z: 446.1 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D].
ステップ3
TFA(4mL,51.9mmol)、6-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.4881g,1.096mmol)の混合物を60℃で2時間加熱した。該溶媒を真空により留去した。該祖生成物に、酢酸エチルを加え、有機層を1.5M KHPOおよび水で洗浄した。該酢酸エチル層を乾燥させ(NaSO)、濾過した。該濾過ケーキをDCMで洗浄して、生成物の喪失を最小にした。該溶媒を減圧中で留去し、該生成物を、自動クロマトグラフィーにより精製して(0~100%のヘキサン中の酢酸エチル、100%で保持し、次いで0~10%のDCM中のメタノールに変換して溶出)、該生成物の6-アミノ-N-(メチル-d)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを淡黄色の固形物として得た(0.14g,収率40%)。MS (M+1) m/z: 326.3 (MH+). LC保持時間 0.50分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.74 - 12.63 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 3H).
ステップ4
ジオキサン(0.3mL)中の3-(tert-ブチル)-6-クロロピリダジン(10.49mg,0.061mmol)、Pd(dba)(1.407mg,1.537μmol)、6-アミノ-N-(メチル-d)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(10mg,0.031mmol)、キサントホス(1.778mg,3.07μmol)、および炭酸セシウム(10.01mg,0.031mmol)の混合物を、真空/N充填サイクルで3回脱気し、次いで110℃で16時間加熱した。該反応物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相分取HPLCを用いて精製して、該生成物の6-((6-(tert-ブチル)ピリダジニル-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(3.8mg,収率26%)。MS (M+1) m/z: 460.3 (MH+). LC保持時間 1.17分 [E]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.61 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
実施例246
6-((6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000099
実施例245の製造は、3-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物を得た(4.5mg,収率36%)。MS (M+1) m/z: 470.0 (MH+). LC保持時間 1.21分 [E].
実施例247
6-((6-イソプロピルピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000100
実施例245の製造は、3-クロロ-6-イソプロピルピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物を得た(16.7mg,収率54%)。
MS (M+1) m/z: 446.3 (MH+). LC保持時間 1.05分 [E].
実施例248
6-((6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000101
ステップ1:6-クロロピリダジン-3-カルバルデヒド
Figure 2023098942000102
DIBAL-H(5.89mL,5.89mmol)を、0℃でメチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.5083g,2.95mmol)のTHF(29.5ml)溶液に加えた。反応液を0℃で30分間攪拌した。該反応物を、水(5mL)および1N HCl(5.89mL)を加えることにより0℃でクエンチした。反応混合液を室温まで温め、NaHCO(飽和水溶液)を加えた。粗生成物をDCMで3回抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、0~80%のヘキサン中の酢酸エチルを使用した自動フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、表題生成物を得た(0.22g,52%)。HPLC保持時間: 0.82分 [B]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H).
ステップ2:3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン
Figure 2023098942000103
DAST(0.147mL,1.115mmol)を、0℃で6-クロロピリダジン-3-カルバルデヒド(0.106g,0.744mmol)のDCM(5mL)溶液に加えた。反応液を16時間攪拌し、室温まで温めた。該反応物を0℃まで再度冷却し、水でクエンチした。該反応物をDCMで希釈し、NaHCO(飽和水溶液)で洗浄した。該DCM層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、そのまま使用した(0.12g,36%)。
MS (M+1) m/z: 165.1 (MH+). LC保持時間 0.62分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.10 - 6.78 (t, J=54.34Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.89 (s, 2F).
ステップ3
実施例245の製造は、3-クロロ-(6-ジフルオロメチル)ピリダジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の6-((6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(5.7mg,収率12%)。MS (M+1) m/z: 454.2 (MH+). LC保持時間 0.66分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.50 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.82 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H),6.88 (t, J=56.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -113.93 (s, 2F).
実施例249
6-((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000104
ステップ1:2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン
Figure 2023098942000105
トルエン(3mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(0.0766g,0.403mmol)、エタン-1,2-ジオール(0.2445g,3.94mmol)、および6-クロロニコチンアルデヒド(0.3174g,2.242mmol)の混合物を120℃で2時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、続いて水で洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過した。該生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(0~30%のヘキサン中の酢酸エチルで溶出)により精製した(0.26g,62%)。
MS (M+1) m/z: 185.9 (MH+). LC保持時間 0.70分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H).
ステップ2
実施例245の製造は、2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物の6-((5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.7mg,収率31%)。MS (M+1) m/z: 475.2 (MH+). LC保持時間 1.15分 [E].
実施例250
N-(メチル-d3)-6-((5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000106
ステップ1:2-クロロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン
Figure 2023098942000107
実施例249のステップ1の製造は、1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタン-1-オンを出発物質として用いて行い、表題生成物の2-クロロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンを得た(0.125g,45%)。MS (M+1) m/z: 200.0 (MH+). LC保持時間 0.79分 [D]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2, 0.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
ステップ2
実施例245の製造は、2-クロロ-5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-ピリジンを出発物質として用いて行い、表題化合物のN-(メチル-d3)-6-((5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(4.4mg,収率27%)。MS (M+1) m/z: 489.2 (MH+). LC保持時間 1.29分 [E]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 12.01 (m, 1H), 10.39 - 10.27 (m, 1H), 9.52 - 9.44 (m, 1H), 9.16 - 9.07 (m, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 3H) (3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
実施例251
N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000108
ステップ1:N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023098942000109
ジオキサン(2mL)中の1,1’-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセン(6.27mg,10.84μmol)、Pd(dba)(4.14mg,4.52μmol)、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(56.5mg,0.181mmol)、ピリダジン-3-アミン(25.8mg,0.271mmol)、およびリン酸三カリウム(水中で2M,0.226mL,0.452mmol)の混合物を、真空/N2重点サイクルを用いて3回脱気し、次いで110℃に1.5時間加熱した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより(0~10%のDCM中のメタノールで溶出)、所望生成物を得た(39.3mg,収率59%)。MS (M+1) m/z: 372.1 (MH+). LC保持時間 0.69分 [D].
ステップ2
タングステン酸ナトリウム二水和物(0.035g,0.106mmol)を、室温でAcOH(1mL)中の過酸化水素(水中で30%溶液,0.325mL,3.18mmol)およびN-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0394g,0.106mmol)の懸濁液に加えた。室温で6時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にし、DCMで3回抽出した。該DCM層を合わせて、Na(5%溶液)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、逆相分取HPLCを用いて精製して、表題化合物を得た(11mg,収率24%)。MS (M+1) m/z: 404.2 (MH+). LC保持時間 0.80分 [D]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 10.55 - 10.44 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.84 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.62 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H)(3Hは、DMSOピークの下に埋もれた).
中間体4および5のキラルアミド合成:
(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミドおよび(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド
Figure 2023098942000110
a)ジ-tert-ブチル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート/PPh/THF;
b)キラルSFC分離
c)LiOH/THF/HO/MeOH;
d)シュウ酸クロリド(終夜);NH/MeOH
ステップ1:ナフタレン-2-イルメチル スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシレート
Figure 2023098942000111
ジ-tert-ブチル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.407g,1.766mmol)を、0℃でスピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸(0.1650g,1.472mmol,Chembridge-BB)、ナフタレン-2-イルメタノール(0.279g,1.766mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.463g,1.766mmol)のTHF(5mL)溶液に加えた。加え終えたら、該反応物を室温まで温め、14時間攪拌した。該反応物をDCMで希釈し、シリカゲルを加えた。該揮発性有機溶媒を減圧中で蒸発させ、得られたシリカゲルをプレカラムに載せた。該生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0~5%のヘキサン中の酢酸エチルで溶出)(274mg,収率74%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 - 7.83 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 5.37 - 5.24 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.61 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 2H). HPLC保持時間 (方法A): tR = 3.69分.
ステップ2(pk1)および(pk2)
Figure 2023098942000112
0.403gのステップ1化合物は、上記に記載のキラルSFCにより分離した。単離された2つの異性体を溶出時に「pk1」および「pk2」と名付けた。pk1表題化合物を0.1917g(収率47%)とpk2表題化合物を0.1728g(収率43%)得た。立体化学的な割当は、対応するカルボン酸化合物の文献の値との比較に基づく(下記を参照)。
ナフタレン-2-イルメチル (S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシレート,pk1:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 - 7.82 (m, 4H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 5.31 (q, J=12.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.43 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.07 - 0.88 (m, 4H).SFC保持時間: tR = 2.21分. 旋光度(OR): 72.90 (20℃).
ナフタレン-2-イルメチル (R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシレート,pk2:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.83 (m, 4H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 5.31 (q, J=12.4 Hz, 2H), 2.07 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.43 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.07 - 0.87 (m, 4H).SFC保持時間: tR = 3.17分. OR: -76.09 (20℃).
ステップ3S:(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸
Figure 2023098942000113
THF(2mL)、水(0.5mL)およびMeOH(0.5mL)中の水酸化リチウム(0.066g,2.78mmol)およびナフタレン-2-イルメチル(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキシレート(0.1751g,0.694mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。該揮発性有機物を減圧下で留去し、残渣に水を加えた。該水溶液をDCMで4回洗浄し(捨てた)、次いで1N HCl(3.5mL)で酸性にした。水層からの粗生成物をDCMで3回抽出した。DCM層を合わせて、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮して、所望の表題化合物を得た(62.7mg,収率81%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.99 (dd, J=7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.48 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 4H).OR: 188.25 (20℃).
ステップ3R:(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸
Figure 2023098942000114
表題生成物をpk2からのステップ3Sと同一の方法で製造して、表題化合物の(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸を得た(60.0mg,収率83%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.99 (dd, J=7.6, 4.1 Hz, 1H), 1.58 (t, J=4.0 Hz, 1H), 1.47 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 4H).OR: -187.72 (20℃). 文献OR [σ]D 25 = -113.3°~-172.7°(光学純度に応じる)(K. B. Wiberg, C. Osterle, J. Org. Chem, 64, 7763-7767 (1999).
ステップ4S:(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド
Figure 2023098942000115
シュウ酸クロリド(0.054mL,0.612mmol)を、室温で(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸(0.0572g,0.510mmol)のDCM(3mL)溶液に加えた。反応液を16時間攪拌し、次いで揮発性有機物を減圧下で留去した。該粗酸クロリド化合物に、DCM(1.5mL)を加え、次いでアンモニア(MeOH中で7M,2.5mL,17.50mmol)溶液を0℃で該中間体化合物に加えた。反応液を、室温に温めながら終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で留去して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た(39.8mg,収率70%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.51 - 5.16 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 0.96 (s, 4H).
ステップ4R:(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド
Figure 2023098942000116
表題生成物を、出発物質として(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボン酸からステップ4Sと同一の方法で製造して、表題化合物を得た(53.5mg,収率98%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.51 - 5.22 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.96 (s, 4H).
実施例252および253の一般的なスキーム:
Figure 2023098942000117
a)Pd(dba)/キサントホス/CsCO/ジオキサン;b)タングステン酸ナトリウム二水和物/H/AcOH
実施例252
ステップ1
Figure 2023098942000118
ジオキサン(3mL)中の炭酸セシウム(149mg,0.457mmol)、キサントホス(14.43mg,0.025mmol)、Pd(dba)(11.42mg,0.012mmol)、6-クロロ-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(65mg,0.208mmol)、および(R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド(50.8mg,0.457mmol)の混合物を、真空/N2充填サイクルを用いて3回脱気した。該反応物を110℃で16時間加熱した。該反応物を水およびDCMで希釈した。該DCM層を分離し、水で2回以上洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。自動フラッシュクロマトグラフィーによる精製により(0~10%のDCM中のメタノールで溶出)、表題化合物の(R)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(54mg,収率67%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.15 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.36 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.72 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (br dd, J=7.0, 5.1 Hz, 1H),2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.58 - 1.10 (m, 6H), 1.08 - 0.93 (m, 5H).
LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O2S1, 388.1]; LC/MS保持時間(方法D): tR = 0.80分.
ステップ2
Figure 2023098942000119
AcOH(1mL)中の過酸化水素(水中で30%溶液,0.258mL,2.52mmol)および(R)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.0489g,0.126mmol)の懸濁液に、室温でタングステン酸ナトリウム二水和物(0.042g,0.126mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、該反応物を水で希釈し、NaCO粉末で塩基性にし、DCMで3回抽出した。該DCM層を合わせて、Na(5%溶液)で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、逆相分取HPLCを用いて精製して、表題化合物の(R)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドを無色の固形物として得た(16.2mg,31%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.63 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H),2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 1H). (3H メチルスルホンは、DMSOピークの下に埋もれた). LCMS (ESI) m/e 420.0 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O4S, 420.1]; LC/MS保持時間(方法E): tR = 1.38分; OR: -205.39 (20℃).
実施例253
ステップ1
Figure 2023098942000120
(S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミドを用いて実施例252(ステップ1)の製造に従い、表題化合物の(S)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドを得た(55mg,収率72%)。LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O2S1, 388.1]; LC/MS保持時間(方法D): tR = 0.80分.
ステップ2
Figure 2023098942000121
実施例252の製造に従い、表題化合物の(S)-N-(メチル-d3)-4-((3-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-6-(スピロ[2.2]ペンタン-1-カルボキサミド)ピリダジン-3-カルボキサミドを無色の固形物として得た(13.3mg,収率23%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.09 7 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.00 - 0.83 (m, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 1H). (3H メチルスルホンは、DMSOピークの下に埋もれた). LCMS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, 理論値 C18H18D3N6O4S, 420.1]; LC/MS保持時間(方法E): tR = 1.39分. OR: 160.12 (20℃).
Figure 2023098942000122
下記の実施例化合物は、実施例177のステップ2の生成物と同様の方法で製造した。
表15
Figure 2023098942000123
生物学的アッセイ
下記アッセイを用いて、本発明の化合物の活性を示す。
ヒト全血におけるIFNα誘発STATリン酸化
化合物による1時間のインキュベーション後、ヒト全血(EDTAまたはACD-Aを抗凝固薬として吸引)を、1000U/mLの組み換えヒトIFNαA/D(R&D Systems 11200-2)で15分間刺激した。該刺激は、Fix/Lyse緩衝液(BD558049)を加えることにより停止した。細胞をCD3FITC抗体(BD555916)で染色し、洗浄し、Perm III緩衝液(BD558050)を用いて氷上で透過処理した。次いで、細胞をAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD612599)で30分間染色し、FACS Canto IIで解析した。pSTAT5発現量は、CD3陽性集団における開放後の蛍光強度の中央値により定量化した。
ヒト全血阻害データにおけるIFNα誘発STATリン酸化
Figure 2023098942000124

Figure 2023098942000125

Figure 2023098942000126

Figure 2023098942000127

Figure 2023098942000128

Claims (15)

  1. 下記式I:
    Figure 2023098942000129

    [式中、
    Yは、NまたはCRであり;
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000130
    であり;
    Xは、非存在、O、またはNHであり;
    およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CHr-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  2. 式II
    Figure 2023098942000131
    II
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000132
    であり;
    Xは、非存在、O、またはNHであり;
    およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  3. 式III
    Figure 2023098942000133
    III
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000134
    であり;
    Xは、非存在、O、またはNHであり;
    およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CHr-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  4. Figure 2023098942000135
    II
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~4個のR2aで置換されたN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であり;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000136
    であり;
    Xは、Oであり;
    およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項2に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  5. Figure 2023098942000137
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000138
    であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシル、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、C3-6シクロアルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項4に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  6. Figure 2023098942000139
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000140
    であり;
    は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項5に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  7. Figure 2023098942000141
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2aであり;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、0~2個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC1-6アルコキシ、0~2個のRで置換されたC2-6アルケニル、または0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキルであり;
    は、
    Figure 2023098942000142
    であり;
    は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のR2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  8. Figure 2023098942000143
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、またはキノリンであって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000144
    であり;
    は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  9. Figure 2023098942000145
    III
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000146
    であり;
    Xは、Oであり;
    およびRは、独立して、水素、0~1個のRで置換されたC1-4アルキル、0~3個のRで置換された(CHr-フェニル、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH)-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-OC1-4ハロアルキル、OC1-4アルキル、CN、NO、またはOHであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH)-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項3に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。

  10. Figure 2023098942000147
    [式中、
    は、H、CD、またはC1-3アルキルであり;
    は、-C(O)R2a;あるいはC1-6アルキル、0~1個のR2aで置換された-(CH-3-14員炭素環、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5-14員ヘテロ環であって、各基は、0~4個のR2aで置換されており;
    2aは、各々独立して、水素、OH、ハロ、OCF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~1個のRで置換された-(CH-3-14員炭素環、または0~2個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、
    Figure 2023098942000148
    であり;
    Xは、Oであり;
    は、水素、ハロ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシル、またはC3-6シクロアルキルであり;
    11は、各々独立して、水素、0~3個のRで置換されたC1-4アルキル、CF、0~1個のRで置換されたC3-10シクロアルキル、0~3個のRで置換された(CH)-フェニル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    およびRa1は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CHF、CN、NO、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHOC(O)R、-(CHNR1111、-(CHC(O)NR1111、-(CHNRC(O)R、-(CHNRC(O)OR、-NRC(O)NR1111、-S(O)NR1111、-NRS(O)、-S(O)R、-S(O)、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRで置換されたC2-6アルケニル、0~3個のRで置換されたC2-6アルキニル、-(CH-3-14員炭素環、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    は、水素、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRで置換されたC3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換されたN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、0~3個のRで置換されたC1-6アルキル、0~3個のRで置換された(CH-C3-6シクロアルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、F、Cl、Br、OCF、CF、CN、NO、-OR、-(CHC(O)R、-NR、-NRC(O)OR、C1-6アルキル、または0~3個のRで置換された(CH-フェニルであり;
    は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、および0~3個のRで置換された(CH-フェニルから選択され;
    は、各々独立して、水素、ハロ、CN、NH、OH、C3-6シクロアルキル、CF、O(Cアルキル)、またはN、O、およびS(O)から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する-(CH-5-7員ヘテロ環であり;
    pは、0、1、または2であり;
    rは、0、1、2、3、または4である]
    で示される請求項9に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  11. 6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2-メトキシピリミジン-4-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[6-()メトキシピリダジン-3-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    メチル N-{2-[6-({5-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-[()メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ピリジン-3-イル]プロパン-2-イル}カルバメート;
    6-{[5-(1-シアノシクロプロピル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(5-シクロプロピルピラジン-2-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(6-メチルピリダジン-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[4-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[6-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    6-[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンアミド]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(2-シクロプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[6-フルオロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-{[5-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-6-({5-[()メトキシメチル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[6-(プロパン-2-イル)ピリダジン-3-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-tert-ブチルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-{[6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド
    である化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  12. 6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピル-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-[(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)アミノ]-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R,2R)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S,2S)-2-メチルシクロプロパンアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-{[5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1S)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;
    4-[(3-メタンスルホニルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチル-6-[(1R)-スピロ[2.2]ペンタン-1-アミド]ピリダジン-3-カルボキサミド;または
    6-{[4-クロロ-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-[(3-メタンスルホニル-6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-N-()メチルピリダジン-3-カルボキサミド
    である請求項11に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
  13. 1つまたはそれ以上の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. 疾患の治療方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を、このような治療を必要とする患者に投与することを特徴とし、前記疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、方法。
  15. 前記炎症性または自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群、または強皮症である、請求項14に記載の方法。
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