ES2907008T3

ES2907008T3 - Compuestos de heteroarilo sustituidos con fosfinóxido alquilamida como moduladores de respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFN alfa

Info

Publication number: ES2907008T3
Application number: ES17822919T
Authority: ES
Inventors: Michael G Yang; Zili Xiao; John V Duncia; David S Weinstein
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-12-13
Filing date: 2017-12-12
Publication date: 2022-04-21
Anticipated expiration: 2037-12-12
Also published as: TW201827423A; CN110267964B; EP3555111B1; AR110351A1; US10294256B2; WO2018111787A1; US20180162889A1; JP2020502268A; EP3555111A1; JP7046092B2; MA48602A; KR20190091536A; CN110267964A; KR102602558B1

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: X es -N- o -CH-; Y es -N- o -CH-; R1 es CD3, C1-3 alquilo o C3-6 cicloalquilo; R2 es CO-C3-6 cicloalquilo, C5-8 arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituidos con 0-4 R2a; R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halo C1-6 alquilo, hidroxi C1-6 alquilo, C5-8 arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, dichos arilo o heterociclilo sustituidos con 0-2 Ra; Ra es hidrógeno, halógeno o C1-4 alquilo; R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)2; o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de heteroarilo sustituidos con fosfinóxido alquilamida como moduladores de respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFNa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa que actúan en Tyk-2 para generar la inhibición de la transducción de señal. En la presente se proporcionan compuestos, composiciones que comprenden estos compuestos y usos de los mismos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las citocinas heterodiméricas interleucina IL-12 e IL-23, que comparten una unidad p40 en común, son producidas por células activadas que presentan antígenos y son esenciales para la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que tienen funciones clave en la autoinmunidad. IL-23 está compuesta por una subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa mediante un receptor heterodimérico compuesto por IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de linfocitos Th17 que producen citocinas proinflamatorias, tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales en la mediación de la patobiología de varias enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 que comparte con IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa mediante un receptor heterodimérico compuesto por IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de linfocitos Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que tiene una función fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión de MHC, el intercambio de clase de linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra por el descubrimiento de que los ratones con deficiencia de p40, p19 o IL-23R están protegidos contra enfermedades en los modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus y psoriasis, entre otras (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).

En las enfermedades en seres humanos, se midió la elevada expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y se identificaron linfocitos Th17 en las lesiones activas en el cerebro de pacientes con MS y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). También se demostró que los niveles de mARN de p19, p40 y p35 en pacientes con SLE activo son considerablemente superiores en comparación con los niveles en pacientes con SLE inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).

Además, los estudios de asociación del genoma completo han identificado varios locus asociados a enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas que codifican factores que funcionan en las vías de IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Metaanalysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).

De hecho, se ha demostrado que el tratamiento anti-p40, que inhibe IL-12 e IL-23, así como los tratamientos anti-p19 específicos de IL-23 son eficaces para el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades que incluyen psoriasis, enfermedad de Crohn y artritis psoriásica (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se prevé que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan beneficios terapéuticos en los trastornos autoinmunitarios humanos.

El grupo de interferones tipo I (IFN), que incluye los miembros de IFNa y también IFNp, IFNs, IFNk e IFNw, actúa mediante un receptor de IFNa/p heterodímero (IFNAR). Los IFN tipo I tienen múltiples efectos en los sistemas inmunitarios innatos y adaptivos, que incluyen la activación de las respuestas inmunitarias celulares y humorales, así como la mejora de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).

En pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE), se ha demostrado en la mayoría de ellos una enfermedad autoinmunitaria potencialmente mortal, un mayor nivel de interferón (IFN)-a en suero (interferón tipo I) o una mayor expresión de genes regulados por IFN tipo I (la denominada característica IFNa) en las células mononucleares de la sangre periférica y en los órganos infectados (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles séricos de IFNa se corresponden con la actividad y gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A. A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se observa una función directa de IFNa en la patobiología del lupus ya que la administración de IFNa a pacientes con neoplasias malignas o enfermedades virales puede inducir un síndrome lúpico. Además, la eliminación de IFNAR en los ratones propensos al lupus proporciona una elevada protección contra la autoinmunidad, la gravedad de las enfermedades y la mortalidad (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma completo han identificado locus asociados al lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón tipo I, lo que incluye IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, hay indicios de que la activación anómala de las vías mediadas por el interferón tipo I es importante en la patobiología de otras enfermedades autoinmunitarias, tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Báve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, se prevé que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón tipo I tengan beneficios terapéuticos en los trastornos autoinmunitarios humanos.

La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de la quinasa Janus (JAK) de tirosina quinasas no receptoras, y se ha demostrado que es esencial para la regulación de la cascada de transducción de señal corriente abajo de los receptores de IL-12, IL-23 e interferones tipo I en ambos ratones (Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th 1 and IL-23/Th17 Axes In vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo” PLoS One, 7:e39141 (2012)) como en seres humanos (Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 media la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que genera la dimerización de proteínas STAT y la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones con deficiencia de Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo cual demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en los trastornos autoinmunitarios y relacionados (Ishizaki, M. et al., “ Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).

En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos contra la esclerosis múltiple y, posiblemente, otros trastornos autoinmunitarios (Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain, 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma completo han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas a los trastornos autoinmunitarios, tales como enfermedad de Crohn, psoriasis, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, lo cual también demuestra la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).

En vista de las enfermedades que se pueden beneficiar mediante el tratamiento que incluye la modulación de citocinas y/o interferones, los nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, y los métodos para usar estos compuestos pueden proporcionar beneficios terapéuticos considerables a una amplia variedad de pacientes que lo necesitan.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, lo cuales son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk2.

La presente invención también proporciona procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk-2. La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias.

Una forma de realización de la invención incluye enfermedades o trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. A los fines de la presente invención, una enfermedad o un trastorno inflamatorio y autoinmunitario incluye cualquier enfermedad que tiene un componente inflamatorio o autoinmunitario.

Otra forma de realización de la presente invención incluye enfermedades metabólicas, que incluye diabetes tipo 2 y ateroesclerosis.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para usar en el tratamiento. Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula

en donde:

X es -N- o -CH-;

Y es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

R2 es CO-C³-⁶cicloalquilo, C⁵-⁸arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituidos con 0-4 R2a;

R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, C¹-⁶alquilo, C¹-⁶alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halo C¹-⁶alquilo, hidroxi C¹-⁶alquilo, C⁵-⁸arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho arilo o heterociclilo se sustituye con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

En un segundo aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula II,

en donde:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, C¹-⁶alquilo, C¹-⁶alcoxi, C³-⁶cicloalquilo, halo C¹-⁶alquilo, hidroxi C¹-⁶alquilo, C⁵-⁸arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en donde dicho arilo o heterociclilo se sustituye con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula

en donde:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula

en donde:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un quinto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos como se describió anteriormente, en donde R1 es CD³o C¹-³alquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un sexto aspecto de la invención, se proporcionan compuestos como se describió anteriormente, en donde R1 es CD³;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un séptimo aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula

en donde:

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En un octavo aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de la Fórmula

en donde:

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismolos farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos dentro del alcance del primer aspecto, o una sal, un tautómero o un estereoisómero de aquel farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.

En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula I y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que actúan en Tyk-2 para generar la inhibición de la transducción de señal, que comprenden compuestos de la Fórmula I, o sales de estos farmacéuticamente aceptables, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula I para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que comprende administrar a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de.

La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Graves, lupus eritematoso discoide, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, sepsis, choque séptico, Shigellosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), dermatomiositis, polimiositis, uveitis, síndrome de Guillain-Barré, inflamación pulmonar autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad ocular inflamatoria autoinmunitaria y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, en donde la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.

Además, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una afección, en donde la afección se selecciona de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (MS), rechazo al trasplante, diabetes tipo 1, nefritis membranosa, enfermedad intestinal inflamatoria, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad por aglutininas frías y calientes, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad modulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.

La presente invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I en combinación con otros agentes terapéuticos para su uso en el tratamiento de enfermedades.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para usar en el tratamiento.

En otra forma de realización, los compuestos de la Fórmula I se seleccionan de los compuestos ejemplificados o de las combinaciones de los compuestos ejemplificados o de otras formas de realización de la presente.

La presente invención abarca todas las combinaciones de los aspectos y/o formas de realización preferidos de la invención expuestas en la presente. Cabe destacar que todas las formas de realización de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra forma de realización, a fin de describir formas de realización más preferidas adicionales. Además, cabe destacar que cada elemento individual de las formas de realización preferidas es su propia forma de realización preferida independiente. Asimismo, cualquier elemento de una forma de realización tiene como fin que se lo combine con cualquier otro elemento de cualquiera de las formas de realización para describir una forma de realización adicional.

Definiciones

A continuación se indican las definiciones de los términos que se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial provista para un grupo o término en la presente se aplica a ese grupo o término en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, en forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique los contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En el estado de la técnica, se sabe cómo preparar formas ópticamente activas, por ejemplo, mediante la resolución de formas racémicas o mediante la síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Se prevén todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición, en cada caso, es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por ello, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-2 R3, entonces, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos grupos R3, y R3 en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R3. Además, las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si las combinaciones producen compuestos estables.

Cuando existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de la presente invención. Por ello, se considera que todos los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).

De acuerdo con una convención usada en el estado de la técnica,

se usa en fórmulas estructurales en la presente para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.

Un guion “-” que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se fija mediante el átomo de carbono.

La expresión "opcionalmente sustituido", en referencia a una porción particular del compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido), se refiere a una porción que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca "alquilo" y "alquilo sustituido", como se definen más adelante. Las personas del oficio de nivel medio comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que estos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrón de sustitución que sean estéricamente imprácticos, no viables desde el punto de vista de la síntesis y/o intrínsecamente inestables. Como se usa en la presente, la expresión "al menos una entidad química" se usa de manera indistinta con la expresión "un compuesto".

Como se usan en la presente, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, "C¹-¹⁰alquilo" (o alquileno), pretende incluir grupos C¹, C², C³, C⁴, C⁵, C6, C⁷, C8, C⁹y C¹⁰alquilo. Además, por ejemplo, "C¹--C⁶alquilo" indica que el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos, de modo que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.

Los términos "alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C²-⁶alquenilo" (o alquenileno) incluye grupos C², C³, C4, C⁵y C6 alquenilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.

Los términos "alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "C²-⁶alquinilo" (o alquinileno) incluye grupos C², C³, C4, C⁵y C6 alquinilo; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Las personas del oficio de nivel medio comprenderán que, cuando se usa la designación "CO²" en la presente, esta se refiere al grupo

Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta combinación define, con mayor especificidad, al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por ello, el término aril(C0-4)alquilo incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente de arilo y también incluye un arilo unido directamente a otro grupo, es decir, aril(Cü)alquilo. El término, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos se sustituyen con 1 a 3 sustituyentes, como se definieron anteriormente para los grupo alquilo sustituido. El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, como se define en la presente. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-C¹-⁶alquilo, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos.

Cabe destacar que las selecciones para todos los grupos, que incluyen, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, las realizará una persona del oficio de nivel medio para obtener compuestos estables.

El término “sustituido”, como se usa en la presente, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designados se reemplazan por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se indican en la estructura nuclear. Por ejemplo, cabe destacar que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear es la porción alquilo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable se refieren a un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza, y la posterior formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en la presente no contengan un grupo N-halo, S(O)²H o S(O)H.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. C³-⁷cicloalquilo incluye grupos C³, C⁴, C⁵, C6 y C⁷cicloalquilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. Como se usan en la presente, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" significan cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, o cualquier anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros; cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término “arilo” se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales se puede sustituir.

En consecuencia, en los compuestos de la Fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillos:

y similares, que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos disponibles de los anillos.

Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un grupo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, bi- y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF³.

Por ello, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

(fluorenilo) y similares, que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno disponibles. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos “heterocido”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar de manera indistinta y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros sustituidos y no sustituidos, en donde al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), y el anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos, y siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados. El grupo heterociclo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible. Como se usan en la presente, los términos “heterociclo”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define más adelante.

Además de los grupos heteroarilo que se describen a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos de ejemplo incluyen quinuclidinilo. Otros grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen

y

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros o bicíclicos de 9 o 10 miembros, aromáticos sustituidos y no sustituidos, y a grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos; el anillo que contiene heteroátomos tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero los otros anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Cuando la valencia lo permita, si ese otro anillo es cicloalquilo o heterociclo, también se sustituye opcionalmente con =O (oxo).

Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En los compuestos de la Fórmula I, los grupos heteroarilo preferidos incluyen

A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) específicamente, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente, de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de los que se enumeraron anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según corresponda.

Los términos "carbociclilo" o "carbocíclico" se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en donde todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por ello, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, en general, 5 o 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede ser sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de los que se indicaron anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término “heteroátomos” incluye oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o a un grupo, el anillo o grupo puede ser completa o parcialmente insaturado.

A lo largo de la memoria descriptiva, la persona del oficio de nivel medio puede elegir grupos y sustituyentes de estos para obtener porciones y compuestos estables, y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermediarios útiles para obtener compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" indica sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos orgánicos y/o inorgánicos. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la Fórmula I contiene una porción básica, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación y, por ello, están contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la Fórmula I se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización.

Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en la presente), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales álcali, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, zinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales similares farmacéuticamente aceptables con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.

Como se usa en la presente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que derivan de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya descripción se incorpora en la presente por referencia.

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea mezclados o en forma pura o prácticamente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos por la rotación limitada alrededor de uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de los compuestos de acuerdo con la invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. En particular, incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos de los métodos convencionales, tales como, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por las personas del oficio de nivel medio o mediante procesos análogos a los que se describen en la presente, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado.

El término "profármaco" indica un compuesto que, luego de la administración a un sujeto, se somete a una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para obtener un compuesto de la Fórmula I y/o una sal y/o un solvato de aquel. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la Fórmula I) es un profármaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la Fórmula I por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran por vía oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral se puede usar cuando el éster per se sea activo, o en los casos en los que la hidrólisis se produzca en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la Fórmula I incluyen C¹⁶alquilbencilo, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, C¹⁶alcanoiloxi-C¹⁶alquilo, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, C¹⁶alcoxicarboniloxi-C¹⁶alquilo, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, en el campo técnico de la penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en el estado de la técnica.

En el estado de la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para obtener ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992), cada uno de los cuales se incorpora en la presente por referencia.

Los compuestos de la Fórmula I y sus sales pueden existir en forma tautomérica, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.

Además, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la Fórmula I también se encuentran en el alcance de la presente invención. En general, los métodos de solvatación son conocidos en el estado de la técnica.

Utilidad

Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y por IFNa, lo que incluye la transcripción génica. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, respuestas estimuladas por IL-12.

En consecuencia, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la modulación de la función de IL-23 o IFNa, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa que actúan en Tyk2 para mediar la transducción de señal. Estas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en donde los mecanismos patógenos son mediados por estas citocinas.

Como se usan en la presente, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o demorar la aparición de la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando este mamífero tiene una predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr la reducción total o parcial de los síntomas o de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23-, IL-12 e IFNa, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23-, IL-12- o IFNa que incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, que incluyen diabetes tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos, tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica; trastornos angiogénicos, tales como tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones traumáticas, enfermedades oncológicas y enfermedades virales, tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH, y retinitis por CMV y SIDA, respectivamente.

Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, entre otras, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreática; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo al aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infecciones, caquexia secundaria a las infecciones, formación de queloides, formación de cicatrices tisulares, colitis ulcerosa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesiones traumáticas; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia en apoplejía y ataques cardíacos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por revascularización cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 y pénfigo vulgar. Las formas de realización preferidas son aquellas en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo al aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. De manera alternativa, las formas de realización preferidas son aquellas en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia-revascularización, que incluye lesión por isquemia-revascularización cerebral derivada de apoplejía, y lesión por isquemia-revascularización cardíaca derivada de infarto de miocardio. Otra forma de realización preferida es aquella en donde la afección es mieloma múltiple.

Cuando las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 y/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociados a IL-23, IL-12 y/o IFNa" se usan en la presente, cada una pretende abarcar todas las afecciones antes identificadas como si se repitieran en su totalidad, así como cualquier otra afección que sea afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

La presente invención proporciona menos un compuesto de la Fórmula I o una sal de este para su uso en el tratamiento de dichas afecciones. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o para tratar enfermedades.

Las formas de realización de la invención para el tratamiento de afecciones asociadas a IL-23-, IL-12- y/o IFNa pueden comprender administrar los compuestos de la Fórmula I solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esas afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados, que es eficaz para inhibir la función de IL-23, ⁱL-12 y/o IFNa y/o para tratar enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Los ejemplos de estos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calphostin, fármacos antiinflamatorios supresores de citocina (CSAID), Interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como prednisona o dexametasona; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); agentes contra la malaria, tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos, tales como azathiprine y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-D, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de estos.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference (p Dr ) o según lo determine una persona del oficio de nivel medio. En las formas de realización de la presente invención, dichos otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, durante o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk2, incluidas las enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa, como se describieron anteriormente.

FORMULACIONES/COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos, como se describió anteriormente, y se pueden formular, por ejemplo, mediante el uso de vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con las técnicas conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

En consecuencia, la presente invención también incluye composiciones que comprenden uno o más compuestos de la Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a medios generalmente aceptados en el estado de la técnica para suministrar agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Las descripciones de vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.a edición (1985), que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se trata, lo cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o de la cantidad de fármaco que debe administrarse. En general, si bien se contemplan otros modos de administración, se prefiere la administración tópica para las enfermedades cutáneas y el tratamiento sistemático para las afecciones cancerígenas o precancerígenas. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma oral, por ejemplo, en forma comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas, que incluyen jarabes; en forma tópica, por ejemplo, en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; en forma sublingual; en forma bucal; en forma parenteral, por ejemplo, mediante técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); en forma nasal, por ejemplo, mediante atomizador para inhalaciones; en forma tópica, por ejemplo, en forma de crema o pomada; en forma rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; o en forma liposómica. Se pueden administrar formulaciones de dosis unitarias que contienen diluyentes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida se pueden lograr con composiciones farmacéuticas adecuadas o, en particular, en el caso de la liberación extendida, con dispositivos, tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones de ejemplo para la administración tópica incluyen un vehículo tópico, tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones de ejemplo para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para generar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y endulzantes o agentes saborizantes, tales como los que se conocen en el estado de la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los que se conocen en el estado de la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma oral mediante la administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, por medio de comprimidos moldeados, comprimidos prensados o comprimidos liofilizados. Las composiciones de ejemplo pueden incluir diluyentes de rápida disolución, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Estas formulaciones también pueden incluir excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente auxiliar de la adhesión mucosa, tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación, tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También se pueden agregar lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones de ejemplo para la administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes, tales como los que se conocen en el estado de la técnica.

Las composiciones de ejemplo para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o solventes adecuados no tóxicos aceptables para la administración parenteral, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio u otros agentes dispersantes, humectantes o de suspensión adecuados, que incluyen monoglicéridos y diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.

Las composiciones de ejemplo para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ambiente, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por una persona del oficio de nivel medio e incluye cantidades de dosis de ejemplo para un mamífero de alrededor de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5 -250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que se pueden administrar en una sola dosis o en la forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se comprenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variar y dependerán de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia, especies de mamíferos, tales como seres humanos, y animales domésticos, tales como perros, gatos, caballo y similares. Por ello, cuando se usa el término “paciente” en la presente, este incluye todos los sujetos, con mayor preferencia, especies de mamíferos, afectados por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.

Métodos de preparación

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante varios métodos disponibles para las personas con conocimiento de química orgánica. Los esquemas de síntesis general para preparar compuestos de la presente invención se describen más adelante. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que puede usar la persona del oficio de nivel medio para preparar los compuestos descritos en la presente. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio. Además, las diversas etapas de las síntesis se pueden realizar en una secuencia alterna para obtener el o los compuestos deseados. Los ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados con los métodos descritos en los esquemas generales se proporcionan en la sección de preparaciones y ejemplos que se indica más adelante. La preparación de los ejemplos homoquirales se puede llevar a cabo mediante las técnicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Por ejemplo, los compuestos homoquirales se pueden preparar mediante la separación de los productos racémicos con HPLC preparativa de fase quiral. De manera alternativa, los compuestos de ejemplo se pueden preparar mediante métodos conocidos para obtener productos enriquecidos enantioméricamente.

Las reacciones y las técnicas descritas en la presente sección se llevaron a cabo en solventes adecuados para los reactivos y materiales utilizados, y son adecuadas para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos a continuación, se debe tener en cuenta que todas las condiciones de reacción propuestas, incluso la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de preparación, se eligen por ser condiciones estándares para esa reacción, que debe reconocer fácilmente una persona del oficio de nivel medio. La persona del oficio de nivel medio de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para las personas del oficio de nivel medio y, por ello, se deben usar métodos alternativos. En ocasiones, esto requerirá cierto criterio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un cronograma particular del proceso en lugar de otro, a fin de obtener el compuesto deseado de la invención. Otra consideración importante en la planificación de cualquier vía de síntesis en esta área es la elección prudente del grupo protector que se usa para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una explicación con autoridad que describe muchas alternativas para el médico experto es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, Wiley and Sons (1999)).

Los sustituyentes usados en los esquemas no corresponden necesariamente a aquellos usados en las reivindicaciones.

Los compuestos de ejemplo de la invención se pueden preparar utilizando el intermediario A, el cual se puede preparar como se describe en WO 2014074661. La condensación de A con (2-aminofenil)dimetilfosfinóxido utilizando una base fuerte, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS) proporciona el intermediario B (X = CH). El acoplamiento cruzado catalizado por paladio con aminas o carboxamidas primarias proporciona los compuestos C (X = CH) de ejemplo. De manera alternativa, A se puede tratar con el intermediario D en presencia de una base adecuada, tal como LHMDS para obtener B (X = N). El acoplamiento subsecuente con aminas o aminas en presencia de una fuente catalítica de paladio proporciona los compuestos C (X = N) de ejemplo. El intermediario D se puede preparar mediante acoplamiento cruzado catalizado por paladio de 2-amino-3-yodopiridina con dimetilfosfinóxido.

Ejemplos

La preparación de los compuestos de la Fórmula (I), y los intermediarios usados para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), se puede realizar usando los procedimientos que se muestran en los siguientes Ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usadas en estos ejemplos, y los compuestos propiamente dichos preparados en estos ejemplos, no son limitativos, sino que tienen como fin demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de la Fórmula (I). Los materiales de inicio y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en la presente, en general, están disponibles en el comercio o se informan en la literatura química, o se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la literatura química.

En los Ejemplos, la frase "se secó y se concentró", en general, se refiere al secado de una solución en un solvente orgánico, ya sea en sulfato de sodio o sulfato de magnesio, y la posterior filtración y eliminación del solvente del filtrado (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se prepara). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía de presión media Isco (Teledyne Corporation), que se eluyó con el solvente o la mezcla de solventes indicados. La cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) preparativa se llevó a cabo usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C¹⁸, Waters Xbridge C¹⁸, P^hEN^oM^eN^eX® Axia C¹⁸, YMC S5 ODS o similares) de un tamaño adecuado a la cantidad de material que se separa, en general, que se eluyó con un gradiente de concentración en aumento de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene 0,05 % o 0,1 % de ácido trifluoroacético o 10 mM de acetato de amonio, a una velocidad de elución adecuada al tamaño de columna y la separación que se desea lograr. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usaron las siguientes abreviaturas:

Condiciones y métodos de HPLC preparativa:

El material crudo se purificó mediante LC/MS preparativa en las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con 0,1 % de ácido trifluoroacético; gradiente: 5-45% de B durante 20 minutos, luego un mantenimiento de 4 minutos a 100 % de B; flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga.

Condiciones del método de HPLC analítica:

Se realizó HPLC analítica en cromatógrafos de líquidos Shimadzu LC10AS: columna, waters Acquity BEH C18, 1,7 |jm 2,0 x 50 mm; gradiente de elución 0-100 % tiempo de gradiente 1,5 min y tiempo de análisis 2 min (solvente A, 90 % de agua /10 % de MeOH /0,1 % de TFA; solvente B, 90 % de MeOH /10 % de agua /0,1 % de TFA); velocidad de flujo, 1 ml/min; 220 nm como longitud de onda de detección.

Preparación 1

A una solución de (2-aminofenil)dimetilfosfinóxido (0,5 g, 2,96 mmol) y A (0,606 g, 2,90 mmol; preparada como se describió en WO 2014/074661) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (7,24 ml, 7,24 mmol) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se ajustó con una solución de HCl 1 N a un pH 9-10, y se diluyó adicionalmente con agua (40 ml). El producto precipitante, B (0,65 g, 1,902 mmol, 65,6 % de rendimiento) se recolectó y se secó al vacío. El material se usó en el estado en el que se encontraba para la siguiente reacción. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,80 - 10,57 (m, 1H), 9,14 (br s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,62 -7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,66 (s, 3H). Tiempo de retención de LC 0,86 min. MS (E+) m/z: 342 (MH+).

Preparación del Ejemplo 1:

A una solución de MY: A A0F8C-061 (25 mg, 0,073 mmol) en dioxano (1,0 ml), se agregaron 4-ciclopropilpiridin-2-amina (12,76 mg, 0,095 mmol), Pd2(dba)3 (6,70 mg, 7,32 jmol), Xantphos (8,47 mg, 0,015 mmol), Cs2CO3 (31,0 mg, 0,095 mmol) y se roció con nitrógeno durante 5 min. La reacción se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 130 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO, se filtró y purificó utilizando HPLC preparativa para obtener 11,5 mg del Ejemplo 1 (36 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 10,61 -10,53 (m, 1H), 9,93 - 9,86 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,46 -7,38 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 6,63 - 6,53 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,72 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,07 - 1,00 (m, 2H), 0,75 - 0,68 (m, 2H). Tiempo de retención de LC 0,88 min. MS (E+) m/z: 440 (MH+).

Se utilizó un procedimiento similar al descrito en la síntesis del Ejemplo 1 para preparar los siguientes ejemplos que se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de HPLC analítica es ectrometría de masa de la serie C.

Preparación 2

Etapa 1:

A una solución de 3-yodopiridin-2-amina (600 mg, 2,73 mmol), dimetilfosfinóxido (255 mg, 3,27 mmol) en 5 ml de 1,4-dioxano, se agregó K³PO⁴(637 mg, 3,00 mmol), diacetoxipaladio (61,2 mg, 0,273 mmol) y Xantphos (189 mg, 0,327 mmol), la mezcla se purgó con N²y se agitó a 130 °C durante 16, la LC-MS indicó el producto deseado. La mezcla se hizo pasar a través de una columna Isco que se eluyó con MeOH/DCM (0-15 %, tiempo de gradiente = 20 min) para obtener el compuesto D en 56 % de rendimiento (260 mg, 1,528 mmol). 1H NMR (499 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,19 (dt, J=4,7, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J=13,8, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J=7,3, 5,1, 1,9 Hz, 1H), 6,15 (br. s., 2H), 1,79 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). Tiempo de retención de LC 0,13 min. MS (E+) m/z: 171,35 (MH+). Etapa 2:

A una solución de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (A, 307 mg, 1,469 mmol; preparada como se describió en WO 2014/074661) y (2-aminopiridin-3-il)dimetilfosfinóxido (d , 250 mg, 1,469 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C, se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (3,67 ml, 3,67 mmol) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (2 ml). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó con columna isco (24 g, MeOH/DCM = 0 - 15 %, tiempo de gradiente = 20 min) para obtener el compuesto E (se recuperó el fosfinóxido). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó 11,75 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 - 8,54 (m, 1H), 8,14 (ddd, J=13,1, 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=6,5, 4,8 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). Tiempo de retención de LC 0,83 min. MS (E+) m/z: 343 (Mh+).

Preparación del Ejemplo 9:

Una mezcla de E (15 mg, 0,044 mmol), ciclopropanocarboxamida (7,45 mg, 0,088 mmol), Xantphos (3,80 mg, 6,56 pmol), Pd2(dba)3 (3,01 mg, 3,28 pmol) y Cs2CO3 (28,5 mg, 0,88 mmol) en dioxano (0,7 ml) se roció con nitrógeno durante 2 min, y luego se agitó a 130 °C durante 3 h. El producto crudo se diluyó con DMSO y se filtró, después se purificó utilizando HPLC preparativa para obtener 5,5 mg (32 % de rendimiento) del Ejemplo 9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,40 - 11,30 (m, 1H), 9,32 - 9,22 (m, 1H), 9,17 - 9,00 (m, 1H), 8,51 - 8,42 (m, 1H), 8,20 - 8,06 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,20 - 1,08 (m, 1H), 0,90 - 0,77 (m, 4H). Tiempo de retención de LC 0,77 min. MS (E+) m/z: 392 (MH+).

Se utilizó un procedimiento similar al descrito en la síntesis del Ejemplo 9 para preparar los siguientes ejemplos como se muestra en la Tabla 2:

Tabla 2. Resultados^ de HPLC analítica es ectrometría de masa de la serie F.

continuación

continuación

T l D 1H MR l E ml 1-2

________________________ (continuación)_____________________________________ 1H NMR__________________________________________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,44 (s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 9,30 - 9,22 (m, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,54 - 8,44 (m, 1H), 8,17 - 8,01 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,22 (dd, J=7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,65 (br d, J=4,3 Hz, 1H), 1,84 (d, J=13,4 Hz, 6H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,06 (br dd, J=8,2, 2,1 Hz, 2H), 0,75 (dd, J=4,7, 2,0 Hz, 2H)__________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,53 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,67 - 8,51 (m, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 1H), 7,83 (br d, J=4,6 Hz, 2H), 7,24 (dd, J=7,0, 5,2 Hz, 1H), 1,85 (d, J=13,4 Hz, 6H)__________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8.61 - 8,47 (m, 1H), 8,26 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 8,18 - 8,05 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7.62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,02 - 6,88 (m, 1H), 1,85 (d, J=13,4 Hz, 6H)__________________________________________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,50 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,13 (br dd, J=12,8, 7,7 Hz, 1H), 7,72 (br d, J=2,8 Hz, 2H), 7,33 - 7,13 (m, 1H), 1,85 (br d, J=13,4 Hz, 6H)_______________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,49 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8.60 - 8,46 (m, 1H), 8,34 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,07 (m, 1H), 7,79 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=7,3, 5,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 1,85 (d, J=13,4 Hz, 6H), 1,45 (s, 6H)_____________________ _____________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,53 - 11,43 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 1H), 8,21 - 8,06 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 1,85 (d, J=13,4 Hz, 6H), 0,96 - 0,90 (m, 2H), 0,67 (br d, J=5,8 Hz, 2H)________________ '____________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,54 - 11,42 (m, 1H), 10,17 (br s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,63 - 8,44 (m, 1H), 8,14 (br dd, J=12,8, 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,14 (m, 2H), 6,81 (d, J=7,3 Hz,'1H), 2,36 (s, 3H), 1,85 (br d, J=13,4 Hz, 6H) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,52 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,53 - 8,48 (m, 1H), 8,13 (br dd, J=13,0, 7,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=7,3, 5,2 Hz, 1H), 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1.83 (d, J=13,4 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3^h) '___________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,51 (br s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 1H), 8,28 - 8,06 (m, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,23 (dd, J=7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,85 (d, J=13,5 Hz, 6H)______ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,59 - 11,31 (m, 1H), 10,13 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8,63 - 8,42 (m, 1H), 8,23 - 8,07 (m, 2H), 7,66 - 7,44 (m, 1H), 7,23 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=4,9 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (d, J=13,5 Hz, 6H)________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,59 - 11,42 (m, 1H), 10,46 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,05 (br s, 1H), 8,60 - 8,39 (m, 1H), 8,11 (br dd, J=13,1, 7,6 Hz, 1H), 7,87 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 7,47 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=7,3, 5,0 Hz, 1H), 6,65 (br d, J=6,5 Hz, 1H), 1.84 (d, J=13,4 Hz, 6H)_____________________________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,45 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8.58 - 8,43 (m, 1H), 8,13 (br dd, J=12,2, 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,3, 4,9 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,65 (s, 3h ), 1,84 (d, J=13,4 Hz, 6H)_________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,39 (br s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 9,12 - 8,95 (m, 2H), 8.59 - 8,43 (m, 1H), 8,13 (br dd, J=12,8, 7,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=7,0, 5,1 Hz, 1H), 7,06 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 6,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,82 (d, J=13,5 Hz, 6H)____________________________________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,55 - 11,47 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 9,20 - 9,13 (m, 1H), 9.11 - 9,06 (m, 1H), 8,58 - 8,51 (m, 1H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,68 -7.61 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 6H)_____________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,58 - 11,51 (m, 1H), 9,16 - 9,08 (m, 2H), 8,52 - 8,45 (m, 1H), 8,26 - 8,20 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 4H), 1,92 - 1,80 (m, 6H) _____________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,58 - 11,46 (m, 1H), 11,22 - 11,09 (m, 1H), 9,34 -9,19 (m, 1H), 9,13 - 9,00 (m, 1H), 8,51 - 8,44 (m, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,86 - 1,79 (m, 5H), 1,26 - 1,21 (m, 3H), 1,18 - 1,15 (m, 3H), 1,14 - 1,10 (m, 3H), 0,88 - 0,82 (m, 1H) ___________________________________ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 11,17 (br s, 1H), 9,30 - 9,24 (m, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,49 - 8,45 (m, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,85 -1,80 (m, 7H), 1,18 - 1,16 (m, 3H), 1,15 - 1,12 (m, 3H), 1,03 - 1,00 (m, 1H), 0,87 - 0,83 (m,

1H)__________________________________ '___________________________________ continuación

ENSAYOS BIOLOGICOS

Ensayo de desplazamiento de sonda (formato HTRF)

A una sonda etiquetada con 10 pl 26 nM de fluoresceína más 0,2 nM de anticuerpo anti-6xHis etiquetado con terbio (Medarex, etiquetado con Cisbio) en un amortiguador de ensayo (20 mM de Hepes, pH 7,5, 150 mM de NaCI, 10 mM de MgCI2, 2 mM de DTT, 50 pg/ml de BSA, y 0,015 % de Brij 35), se agregaron 10 pl de un dominio pseudoquinasa de Tyk2 etiquetada con His humano (His-TVMV-Tyk2, 575-869) a una concentración final de 0,5 nM. Luego de 1 h a temperatura ambiente, la señal de HTRF (relación de intensidades de fluorescencia con longitudes de onda de emisión para el aceptor de fluoresceína a 520 nm y el donante de terbio a 495 nm) se midió en un lector de placas Envision. El porcentaje de inhibición se calculó mediante la comparación de un control sin inhibidor y un control sin proteína. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración necesaria para inhibir 50 % de la señal de HTRF (EC50).

Secuencia de proteínas de Tyk2 etiquetada con His recombinante (575-869):

MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN

VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDTA

LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE

RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS

PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA

TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE

PTQRPSFRTI LRDLTRL. (SEQ ID NO: 1).

Datos de fiación

Ensayo de linfocitos T Kit225

Los linfocitos T Kit225 con un indicador de luciferasa dependiente de STAT integrado en forma estable se plantaron en RPMI (Gibco), que contenía 10 % de FBS (Gibco) inactivado por calor y 100 U/ml de PenStrep (Gibco). Los linfocitos luego se estimularon con 20 ng/ml de IL-23 recombinante humano o 200 U/ml de IFNa recombinante humano (PBL InterferonSource) durante 5-6 horas. La expresión de luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de inhibición se calcularon mediante la comparación con cavidades de control sin inhibidor para 0 % de inhibición y cavidades de control no estimuladas para 100 % de inhibición. Las curvas de respuesta de dosis se generaron para determinar la concentración necesaria para inhibir 50 % de la respuesta celular (IO⁵⁰) derivada del análisis de regresión no lineal. Datos de inhibición de linfocitos T Kit225

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la siguiente Fórmula I:

en la que:

X es -N- o -CH-;

Y es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, C¹-⁶alquilo, C¹-⁶alcoxi, C³-⁶cicloalquilo, halo C¹-⁶alquilo, hidroxi C¹-⁶alquilo, C⁵-⁸arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, dichos arilo o heterociclilo sustituidos con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula

en la que:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, C¹-⁶alquilo, C¹-⁶alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halo C¹-⁶alquilo, hidroxi C¹-⁶alquilo, C⁵-⁸arilo o un heterociclilo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, dichos arilo o heterociclilo sustituidos con 0-2 Ra;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de la Fórmula

en la que:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la Fórmula

en la que:

X es -N- o -CH-;

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde:

R1 es CD³o C¹-³alquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde:

R1 es CD3;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula

en la que:

R1 es CÜ3, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula

en la que:

R1 es CD³, C¹-³alquilo o C³-⁶cicloalquilo;

Ra es hidrógeno, halógeno o C¹-⁴alquilo;

R3 es P(O)-(C1-4 alquilo)²;

o un estereoisómero o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren o esclerodermia.