JP2012526731A - チオフェン誘導体 - Google Patents

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Abstract

一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造方法並びにこれらの化合物を含有する薬物組成物を公開する。
Figure 2012526731

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とＲ８は本願明細書において定義される。）

Description

本発明は有機化学及び医薬化学分野に関するものである。
ＴＮＦαは主に単核食細胞が免疫刺激物質に応答するときに放出されるサイトカインである。ＴＮＦαは細胞の分化、凝集、増殖とタンパク質の分解などのほとんどの過程を促進できる。ＴＮＦαは、低いレベルの場合、伝染物、腫瘍と組織損傷を防止する保護作用を有する。しかし、ＴＮＦαの放出量は多すぎると、疾病を誘発する。例えばＴＮＦαが哺乳動物又は人に投与されると、炎症、発熱、心血管系作用、出血、血液凝固及び急性感染症とショック状態に似ている急性反応を誘発または悪化させる。動物体又は人体においてＴＮＦαが過量又は製御不能に放出される場合、内毒素血及び／又は毒素性ショック症候群、悪液質、成人呼吸窮迫症候群、癌（例えば固形腫瘍と血腫）、心臓病（例えば鬱血性心不全）、ウイルス感染、遺伝性疾患、炎症性疾患、免疫疾患又は自己免疫疾患のような疾患があることを提示する。
癌は特に破壊性がある疾病であり、血液においてＴＮＦαレベルの向上は癌の罹患又は拡散のおそれがあることを提示する。一般的に、癌細胞は健康体の循環系に生存することができなく、理由のひとつとして、血管内壁は腫瘍細胞の浸出の障壁となる。研究では、ＥＬＡＭ-１により、結腸癌細胞がサイトカインによる処理の内皮に付着することが判明された。
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）も、これらに限定されないが、例えば喘息、炎症及び他の障害など数多くの疾病と障害に対して効果がある。炎症の場合、白血球におけるｃＡＭＰ濃度の向上は白血球の活化を抑制すると共に、ＴＮＦαとＮＦ-κＢ等を含む炎症制御因子が放出される。ｃＡＭＰレベルの向上は気道平滑筋の弛緩にもつながる。
ｃＡＭＰ不活性化の主な細胞メカニズムとしては、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれるアイソザイムによりｃＡＭＰが破壊される。ＰＤＥには１１ 種類のファミリーが知られている。今まで、ＰＤＥ４酵素を抑制することが、炎症性メディエータの放出や気道平滑筋の弛緩への抑制に特に効果的であると確認されている。したがって、ＰＤＥ４酵素はすでに薬物標的の一つとして注目を浴びている。ＰＤＥ４酵素を阻害してｃＡＭＰレベルを向上させることで、ＴＮＦαレベルを調節し、例えば、敗血性ショック、敗血症、エンドトキシンショック、出血性ショック、敗血症候群、局所虚血再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植拒絶反応、腫瘍、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ日和見感染症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、その他の炎症性疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化、全身性エリテマトーデス、癩性結節性紅斑、放射線障害、高濃度酸素誘発性肺障害などの炎症、感染症、免疫性疾病又はその他悪性疾病を治療することが図れる。
従来のＰＤＥ４酵素阻害剤は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎とアトピー性皮膚炎等を含む複数種の炎症性疾患に対して臨床効果を有する。動物モデルで、関節炎と敗血症等を含むその他の多くの疾患に対しても効果を有するが、ＰＤＥ４酵素を特異的に阻害することができなく、悪心、嘔吐等の副作用を有するので、それらの臨床応用が限られる。従って、ＰＤＥ４酵素特異的阻害剤は医薬の副作用を減らし、医薬の抗炎作用を維持することが期待できる。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体或いは互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を表し、また、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
また、本発明は、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
また、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物とを含む医薬組合物に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
また、本発明は、治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物をＰＤＥ４酵素と接触させることを含むＰＤＥ４酵素の活性を低下させる方法に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
また、本発明は、前記方法を必要とする個体に、治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物を投与することを含む、ＰＤＥ４酵素による疾病又は疾病状態を治療する方法に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
以下の説明において、各実施形態を全面的に理解できるように、ある具体的な内容を詳細に記載する。しかしながら、当業者は、これらの具体的な内容の一つ又は複数を利用せずに、他の手段や部材や材料等を使用しても実施の形態を実現できると理解すべきである。
本願において、特別な説明がない限り、明細書全体及び特許請求の範囲においては、「含有（ｃｏｍpｒｉｓｅ）」及びその英語変形体、例えば「含有（ｃｏｍpｒｉｓｅｓ）」と「含有（ｃｏｍpｒｉｓｉｎｇ）」という用語は開放的、包含的を意味し、即ち、「含有するが、これに限定されない」と解釈すべきである。
明細書全体において、記載されている「一実施形態」又は「実施形態」又は「他の実施形態」又は「ある実施形態」とは、少なくとも一つの実施形態には当該実施形態に関する具体的な参考要素、構成又は特徴を含むことを意味する。従って、明細書全体の異なるところに記載されている“一実施形態”又は“実施形態”又は“他の実施形態”又は“ある実施形態”という表現は、すべて同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構成又は特徴は、一つまたは複数の実施形態において適宜に組み合わせることができる。
別途で明確な記載がない限り、本願明細書及び特許請求の範囲において用いる単数の冠詞である「一」（「ａ」、「ａｎ」と「ｔhｅ」という英語に対応する）には、複数の対象を含むと理解すべきである。従って、例えば「触媒」を含む反応について、一種類の触媒、又は二種類又は多種類の触媒を含む。さらに、「又は」という文言は、別途で明確な記載がない限り、通常に「及び／又は」という意味で用いると理解すべきである。
（定義）
本明細書に定義されるある化学基は、表される化学基における炭素原子の総数を表明する省略記号により示される。例えば、Ｃ７-Ｃ１２アルキル基とは、以下のように定義される、炭素原子数７〜１２のアルキル基を示し、Ｃ４-Ｃ１２シクロアルキル基アルキル基とは、以下のように定義される、炭素原子数４〜１２のシクロアルキル基アルキル基を示す。省略記号における炭素原子数は、前記基の置換基に存在しうる炭素を含まない。
従って、相反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載されている下記の用語は以下の意味を有する。
「ヒドロキシ基」は-ＯＨ基を示す。
「シアノ基」は-ＣＮ基を示す。
「ニトロ基」は-ＮＯ２基を示す。
本願に使用する「アルキル基」という用語とは脂肪族炭化水素基である。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、それがアルケン部分又はアルキン部分のいずれを含まないことを意味する。アルキル部分は「不飽和アルキル」部分であってもよく、それは少なくとも一つのアルケン部分又はアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分とは、２〜８個の炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素二重結合からなる基であり、且つ単結合により分子の他の部分に結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基であり、例えばアセチレニル基、プロペン-１-イル基、ブテン-１-イル基、ペンテン-１-イル基、ペンタン-１,４-ジエン基等が挙げられる。また、「アルキン」部分とは、２〜８個炭素原子と少なくとも一つの炭素-炭素三重結合とからなる基であり、且つ単結合により分子の他の部分に結合する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖基である。アルキル基部分は、飽和にせよ不飽和にせよ、分枝鎖や直鎖であってもよい。
アルキル基は１〜２０個の炭素原子（本願明細書において、例えば、「１〜２０」という数値範囲とは、特定の範囲に該当するすべての整数であり、例えば「１〜２０」は前記アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、乃至２０個の炭素原子を含むことを意味する。無論、本定義には数値範囲を特定しない「アルキル基」という用語を包括する）を有してもよい。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキル基であってもよい。アルキル基は１〜５個の炭素原子の低級アルキル基であってもよい。本願化合物におけるアルキル基が「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」又は類似の表現に指定されることができる。具体例として、「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」とは、アルキル基鎖には１〜４個の炭素原子が存在し、即ち、アルキル基鎖はメチル基、エチル基、プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ-ブチル基、ｓｅｃ-ブチル基又はｔ−ブチル基から選ばれる。
アルキル基は任意に置換されてもよく、即ち置換してもしなくてもよい。置換される場合、置換基は単独且つ独立にシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族ヘテロシクロ基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ-カルバモイル基、Ｎ-カルバモイル基、Ｏ-チオカルバモイル基、Ｎ-チオカルバモイル基、Ｃ-アミド基、Ｎ-アミド基、Ｓ-スルフィナミド基、Ｎ-スルフィナミド基、Ｃ-カルボキシル基、Ｏ-カルボキシル基、イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）、チオシアナト基、イソチオシアナト（ｉｓｏｔhｉｏｃｙａｎａｔｏ）、ニトロ基、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、-ＮＲ’Ｒ’’又は単-とジ-置換アミノを含むアミノ基、及び保護される誘導体から選ばれる一個又は複数個の基である。アルキル基は、通常、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ-プロピル基、ブチル基、ｉ-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、アセチレニル基、プロピニル基、ブチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。置換基が「任意に置換される」のように表現される場合、置換基は上述した置換基から選ばれる一つにより置換されることができる。
「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」とは、１〜４個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ１-Ｃ４アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ１-Ｃ６アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ１-Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ１-Ｃ１２アルキル基」とは、１〜１２個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ１-Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ２-Ｃ６アルキル基」とは、２〜６個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ２-Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ３-Ｃ６アルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ３-Ｃ６アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ３-Ｃ１２アルキル基」とは、３〜１２個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ３-Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ６-Ｃ１２アルキル基」とは、６〜１２個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ６-Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
「Ｃ７-Ｃ１２アルキル基」とは、７〜１２個の炭素原子を有する上述のように定義されるアルキル基である。Ｃ７-Ｃ１２アルキル基は、アルキル基について定義されるように、任意に置換されることができる。
本願明細書における「アルコキシ基」とは一般式-ＯＲで表される基であり、式中、Ｒは上記のように定義されるアルキル基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１-メチルエトキシ基（ｉ-プロポキシ基）、ｎ−ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。
本願明細書における「アルキルチオ基」とは、一般式-ＳＲで表される基であり、式中、Ｒは上記のように定義されるアルキル基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、１-メチルエチルチオ基（ｉ-プロピルチオ基）、ｎ-ブチルチオ基、ｉ-ブチルチオメルカプト基、ｓｅｃ-ブチルチオ基、ｔ-ブチルチオ基等が挙げられる。
本願明細書における「アルキレン」とは、炭素と水素のみからなり、且つ１〜８個の炭素原子を有し、分子の他の部分と残基を結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖であり、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ｎ−ブチレン基、アセチレン基、プロピニレン基、ｎ−ブチニレン基が挙げられる。アルキレン基の鎖は、鎖に存在している一つの炭素又は鎖に存在している任意の二個の炭素により分子の他の部分と残基に結合する。
本願明細書における「アリール基」とは、完全に非局在化しているπ電子系を有する炭素環（全炭素）又は二つ或いは複数個の縮合環（２個の隣り合った炭素原子を共有する環）である。アリール基の具体例として、これらに限定されないが、フルオレニル基、フェニル基及ナフチル基が含まれる。アリール基は例えば５〜１２個の炭素原子を有することができる。本願のアリール基は置換されても置換されなくてもよい。置換される場合、水素原子は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族ヘテロシクロ基、 ヒドロキシ基、保護される ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ-カルバモイル基、Ｎ-カルバモイル基、Ｏ-チオカルバモイル基、Ｎ-チオカルバモイル基、Ｃ-アミド基、Ｎ-アミド基、Ｓ-スルフィナミド基、Ｎ-スルフィナミド基、Ｃ-カルボキシル基、保護されるＣ-カルボキシル基、Ｏ-カルボキシル基、イソシアナト、チオシアナト基、イソチオシアナト、ニトロ基、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、- ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’とＲ’’は本願明細書において定義されるアルキル基である）又は保護されるアミノから独立に選ばれる一つ又は複数個の置換基により置換される。
本願明細書における「ハロゲン」という用語とは臭素、塩素、フッ素又はヨウ素である。
「シクロアルキル基」とは炭素と水素原子のみからなり、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有し、且つ飽和又は不飽和で、且つ単結合で分子の他の部分に結合する安定の非芳香族単環式又は二環式アルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロデシル等が挙げられる。明細書において明記がない限り、「シクロアルキル基」という用語とは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族ヘテロシクロ基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ-カルバモイル基、Ｎ-カルバモイル基、Ｏ-チオカルバモイル基、Ｎ-チオカルバモイル基、Ｃ-アミド基、Ｎ-アミド基、Ｓ-スルフィナミド基、Ｎ-スルフィナミド基、Ｃ-カルボキシル基、Ｏ-カルボキシル基、イソシアナト、チオシアナト基、イソチオシアナト、ニトロ基、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、-ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’とＲ’’が本願明細書において定義されるアルキル基）又は単-とジ-置換のアミノを含むアミノ、及びそれらの保護される誘導体から選ばれる一つ又は複数個の置換基により任意に置換される、上述のように定義されるシクロアルキル基を含むことを意味する。
「Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有する上述のように定義されるシクロアルキル基である。Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル基は、上述のシクロアルキル基の定義のように任意に置換されることができる。
「Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基」とは、３〜１０個の炭素原子を有する上述のように定義されるシクロアルキル基である。Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基は、上述シクロアルキル基の定義のように任意に置換されることができる。
「Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル基」とは、３〜１２個の炭素原子を有する上述のように定義されるシクロアルキル基である。Ｃ３-Ｃ１２シクロアルキル基は、上述シクロアルキル基の定義のように任意に置換されることができる。
本願明細書における「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子と、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子とからなる安定した３〜１２員の非芳香族環状基である。このようなヘテロシクロ基の具体例としては、ジオキソラニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、２-オキソピペラジニル基、２-オキソピペリジニル基、２-オキソピロリジニル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４-ピペリドニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、トリアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニル基、１-オキソ-チオモルホリニル基と１,１-ジオキソ-チオモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。明細書において明記がない限り、「ヘテロシクリル基」という用語とは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族ヘテロシクロ基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロゲン化、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ-カルバモイル基、Ｎ-カルバモイル基、Ｏ-チオカルバモイル基、Ｎ-チオカルバモイル基、Ｃ-アミド基、Ｎ-アミド基、Ｓ-スルフィナミド基、Ｎ-スルフィナミド基、Ｃ-カルボキシル基、Ｏ-カルボキシル基、イソシアナト、チオシアナト基、イソチオシアナト、ニトロ基、シリル基、トリハロゲン化メタンメスルホニル基、-ＮＲ’Ｒ’’ （Ｒ’とＲ’’が本願において定義されるアルキル基）又は単-とジ-置換のアミノを含むアミノ基、及びそれらの保護される誘導体から選ばれる一つ又は複数個の置換基により任意に置換される、上述のように定義されるシクロアルキル基を含むことを意味する。
「プロドラッグ」とは、生理的条件で又は溶媒により分解させて本願の生物活性化合物へ転換できる化合物である。従って、「プロドラッグ」という用語とは、薬理的に許容される本願化合物の代謝前駆体である。プロドラッグを必要とする個体へ投与される場合、プロドラッグは無活性であるが、体内でプロドラッグが本願の活性化合物へ転換できる。プロドラッグは通常に体内で例えば血液で加水分解して急速に転換して本願の母体化合物を得る。プロドラッグ化合物は通常に哺乳動物のような有機体において溶解度、組織適合性又は徐放の利点を与える（Ｂuｎｄｇａｒｄ, Ｈ., Ｄｅｓｉｇｎ ｏf Ｐｒｏｄｒuｇｓ（プロドラッグの設計）（１９８５）, pp. ７-９, ２１-２４ （Ｅｌｓｅvｉｅｒ, Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
Ｈｉｇuｃhｉ, Ｔ.,ｅｔ ａｌ, “Ｐｒｏ-ｄｒuｇｓ ａｓ Ｎｏvｅｌ Ｄｅｌｉvｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ,” Ａ.Ｃ.Ｓ. Ｓｙｍpｏｓｉuｍ Ｓｅｒｉｅｓ, Ｖｏｌ. １４とＢｉｏｒｅvｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒuｇ Ｄｅｓｉｇｎ, ｅｄ. Ｅｄwａｒｄ Ｂ. Ｒｏｃhｅ, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐhａｒｍａｃｅuｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ, １９８７においては、プロドラッグに関する検討がなされている。本願明細書において、二つの文献の内容が参考として引用される。
「プロドラッグ」という用語とは、当該プロドラッグが哺乳動物個体へ投与される場合、体内において本願活性化合物を放出することができる任意の共有結合の担体を含むことを意味する。このような方式により本願化合物に存在している官能基を修飾して本願化合物のプロドラッグを製造することで、通常の操作又は体内では、修飾基が断裂して本願の母体化合物を形成できる。プロドラッグは本願化合物を含み、そのうち、 ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基は任意の基と結合し、哺乳動物個体へ本願化合物のプロドラッグを投与する場合、前記結合している基は断裂し、それぞれ遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基又は遊離のメルカプト基を形成する。プロドラッグの具体例としては、例えば、本願化合物におけるアルコール又はアミン官能基の酢酸塩、蟻酸塩と安息香酸塩の誘導体等が取り上げられるが、これらに限定されない。
「任意の」又は「任意に」とは以下に詳述する状況が出現する可能性も出現しない可能性もあるとともに、当該表現は前記事件又は状況が発生する場合も発生しない場合も含まれる。例えば、「任意に置換されるアリール基」とは、アリール基が置換される可能性もあるし、置換されない可能性もあり、そして、当該表現は置換アリール基と未置換アリール基とを含むことを意味する。
「薬学的に許容される担体」とは、既にＦＤＡにより許容され、人又は動物に投与できる、アジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等、医薬組合物を組成する場合副作用がない各形態の担体を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容される酸付加塩」と「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」を含むことを意味する。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離アルカリの生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記酸付加塩は生物学又はその他の面において適合し、且つ無機酸又は有機酸を用いて形成するものである。前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。前記有機酸は、例えば、酢酸、２,２-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、ベンゼンカルボン酸、４-アセトアミドベンゼンカルボン酸、カンファン酸、カンファー-１０-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-１,２-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２-水酸エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ガラクツロン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチル-１,５-ジスルホン酸、ナフチル-２-スルホン酸、１-ヒドロキシ-２-ナフチル蟻酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容されるアルカリ付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と性質を維持する塩であり、前記アルカリ加成塩は生物学又はその他の面において好適である。遊離酸に無機アルカリ又は有機アルカリを添加してそれらの塩を製造する。無機アルカリから誘導する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等が含まれるが、これらに限定されない。無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩であることが好ましい。有機アルカリから誘導する塩は、第１級、第２級と第３級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、シクロアミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えば、アンモニア、ｉ-プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンジルアミン、フェネチルジアミン、エチルジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。有機アルカリは、ｉ-プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンとカフェインであることが特に好ましい。
結晶は通常に本願化合物の溶媒和物を生じる。本明細書に用いられるように、「溶媒和物」という用語は、一つ又は複数個の溶媒分子を有する一つ又は複数個の本願化合物分子を含む集合体を意味する。溶媒は水であってもよく、この場合、前記溶媒和物は水和物である。又は、溶媒は有機溶媒であってもよい。従って、本願化合物は、１水和物、２水和物、１／２水和物、１．５水和物、３水和物、４水和物等のような水和物の形態で存在しており、且つ対応の溶媒化形態で存在している。本願化合物は本物の溶媒和物であってもよいが、他の場合、本願化合物は不定の水のみを保有することができ、又は当該化合物は水とある不定の溶媒との混合物である。
「結晶多形」とは同一の化学式を有するが、異なる構造を有する組成成分である。
「医薬組合物」とは、本願化合物と、通常、生物活性化合物を人等の哺乳動物へ輸送する本分野において許容される媒体とから製造される製剤である。このような媒体は薬理的に許容されるすべての担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
「治療有效量」とは、本願化合物が哺乳動物、好ましくは人へ投与される場合、哺乳動物、好ましくは人のＰＤＥ４酵素による疾病又は疾病状態を有効に治療する（以下のように定義される）ことができる本願化合物の量を意味する。「治療有效量」を構成する本願化合物の量は、化合物、疾病状態及びその重症度、治療される哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者は自己の知識及び本願明細書により慣例に基づいて本願化合物の量を確定できる。
本明細書に用いられる「治療する」又は「治療」は、関連疾病又は障害を罹患する哺乳動物、好ましく人の関連疾患又は疾病状態を治療することを意味する。更に、次のような場合も含まれる。すなわち、
（ｉ）疾患又は疾病状態が哺乳動物に生じることを予防し、特に当該哺乳動物は前記疾病状態になりやすいが、まだこのような疾病状態になることが診断されていない場合。
（ｉｉ）疾患又は疾病状態を抑制し、即ちその発生を阻害する場合。又は
（ｉｉｉ）疾患又は疾病状態を緩和し、即ち、疾病又は疾病状態を解消させる場合。
本明細書に用いられるように、「疾患」と「疾病状態」という用語は互いに交換して使用することができ、又は異なることもでき、特別の疾患又は疾病状態は既知の致病因子を有しない可能性がある（病因学的に解釈することができないため）ので、それを疾患と見なさなく、所望しない疾病状態又は障害と見なし、ただし臨床医者は既に多少の特定の症状を鑑定した。
本願化合物又はその薬学的に許容される塩は一つ又は複数個の不斉中心を有するので、鏡像異性体、非鏡像異性体、及びその他の立体異性体を生じることができ、絶対立体化学により、（Ｒ）-又は（Ｓ）-、又はアミノ酸の（Ｄ）-又は（Ｌ）-と定義することができる。本願はすべて可能な異性体、及びそのラセミ体と光学的に純品を含む。キラルシントン（ｃhｉｒａｌ ｓｙｎｔhｏｎ）又はキラル試剤を用いて（+）と（-）、（Ｒ）-と（Ｓ）-、又は（Ｄ）-と（Ｌ）-光学異性体を製造し、又は通常の技術、例えばキラルカラムのＨＰＬＣにより分割する。本明細書に記載されている前記化合物がアルケン二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に説明が無い限り、化合物がＥとＺ幾何異性体を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性体を含むことを意味する。
「立体異性体」とは、同じ結合により結合する同じ原子からなるが、交換することができず、異なる立体構造を有する化合物である。本願には、各種の立体異性体及びそれらの混合物が含まれる。
「互変異性体」とは、電子が分子における一つ原子から同じ分子における他の原子へ移動する。本願には、すべての前記化合物の互変異性体が含まれる。
本願は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７が一緒なって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、Ｃ１-Ｃ８アルキル基はＣ１-Ｃ４アルキル基又はＣ１-Ｃ６アルキル基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基はＣ１-Ｃ４アルコキシ基又はＣ１-Ｃ６アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｃ１-Ｃ８アルキルチオ基はＣ１-Ｃ４アルキルチオ基又はＣ１-Ｃ６アルキルチオ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基はＣ３-Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、ニトロ基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ又は、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ及びＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨからなる群から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ３はＣ１-Ｃ８アルキル基又はＣ１-Ｃ８アルコキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ３はＣ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ３はメチル基、エチル基及びプロピル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、ハロゲン置換のＣ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキルチオ基、シアノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリールオキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれＣ１-Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン置換のＣ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリールオキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ４とＲ５はそれぞれメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はベンジルオキシ基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ８は水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、ハロゲン置換のＣ１-Ｃ８アルキル基、（Ｃ１-Ｃ８アルキル基置換のアミノ）置換のＣ１-Ｃ８アルキル基又はＣ３-Ｃ１２ヘテロシクリル基置換のＣ１-Ｃ８アルキル基から選ばれる。
ある実施形態において、Ｒ８は水素、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ピペリジニルメチル基又はモルホリニルメチル基から選ばれる。
ある実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、次のものから選ばれる。すなわち、
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
（Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
Ｎ-（５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
Ｎ-（５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｓ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｒ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｓ）-５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｓ）-５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-メチルアミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
２-クロロ-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）メタンスルホンアミド、
（Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
（Ｒ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
（Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
（Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
（Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
（Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）プロピオンアミド、
２-（ジメチルアミノ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
２-（ジエチルアミノ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
２-（ピペリジル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、又は
２-（モルホリニル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド。
本願は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関し、前記方法は一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３はヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、任意に置換されるアリール（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７が一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法において、第３級アミンを触媒として添加する。
本願に用いられる好適の触媒の具体例として、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、４-ピロリジニルピリジン及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法において、脱水剤を添加することができる。
本願に用いられる好適な脱水剤の具体例は、ＤＣＣ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＣＤＩ、ＤＩＣ、アゾジ蟻酸ジエチル、アゾジ蟻酸ジｉ-プロピル、アゾジ蟻酸ジベンジル、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法において、活性化剤を添加することができる。
本願に用いられる好適な活性化剤の具体例は、Ｎ- ヒドロキシ基琥珀酸イミド、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＢＯＰ、Ｃｌ-ＨＯＢｔ、ＤＥＰＢＴ、ＨＡＴU、ＨＢＴU、ＨＣＴU、ＨＯＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、ＴＡＴU、ＴＢＴU、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法は有機溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な有機溶媒の具体例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｉ-プロピルエーテル、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、-１０°Ｃ〜２００°Ｃで、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、-１０°Ｃ〜１５０°Ｃで、一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を脱水して一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物を得る。
Figure 2012526731
本願に用いられる好適な脱水剤の具体例は、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を脱水して一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物を得る反応は有機溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な有機溶媒の具体例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｉ-プロピルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メチルエチルケトン、メチルエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルプロピルエーテル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸、トリフルオロ酢酸及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物から酸又はアルカリにより一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
Figure 2012526731
本願に用いられる好適なアルカリの具体例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本願に用いられる好適な酸の具体例は、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物から酸又はアルカリにより一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を得る反応は溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な溶媒の具体例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｉ-プロピルエーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メチルエチルケトン、メチルエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルプロピルエーテル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸、トリフルオロ酢酸、水及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、０°Ｃ〜２００°Ｃで、一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を酸又はアルカリにより一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、５０°Ｃ〜２００°Ｃで一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を酸又はアルカリにより一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、８０°Ｃ〜１８０°Ｃで一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を酸又はアルカリにより一般式（Ａ-ＩＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、一般式（Ａ-Ｉ）で表される化合物とシアン化物とを反応させて一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を得る、
Figure 2012526731
本願に用いられる好適なシアン化物の具体例は、シアン化第1銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムとシアン化水銀が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-Ｉ）で表される化合物とシアン化物とを反応させて一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を得る反応は有機溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な有機溶媒の具体例は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセタミド、Ｎ-メチルピロリジノン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、５０°Ｃ〜２５０°Ｃで一般式（Ａ-Ｉ）で表される化合物とシアン化物とを反応させて一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、１００°Ｃ〜２５０°Ｃで一般式（Ａ-Ｉ）で表される化合物とシアン化物とを反応させて一般式（Ａ-ＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＶＩ）で表される化合物から脱保護剤の作用下で一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
Figure 2012526731
本願に用いられる好適な脱保護剤の具体例は、テトラブチルフッ素化アンモニウム、テトラエチルフッ素化アンモニウム、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-ＶＩ）で表される化合物から脱保護剤の作用下で一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る反応は溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な溶媒の具体例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｉ-プロピルエーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸、トリフルオロ酢酸、メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、水及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、-２０°Ｃ〜２００°Ｃで一般式（Ａ-ＶＩ）で表される化合物から脱保護剤の作用下で一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、０°Ｃ〜２００°Ｃで一般式（Ａ-ＶＩ）で表される化合物から脱保護剤の作用下で一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、強塩基により一般式（Ａ-Ｖ）で表される化合物とＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３及び（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭとを反応させて一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
Figure 2012526731
式中、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３におけるＲ３で表される基は一般式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ３で表される基と同一であり、（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭにおけるＲ１４、Ｒ１５又はＲ１６はそれぞれアルキル基又はフェニル基から選ばれ、Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウムから選ばれる。
本願に用いられる好適な強塩基の具体例は、アルキルリチウム、アルキルナトリウム、アルキルカリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムアルコキシド、アルキルアミノナトリウム、アルキルアミノリチウムとアルキルアミノカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、本願に用いられる好適な強塩基の具体例は、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ジメチルアミノリチウム、ジエチルアミノリチウム、ジプロピルアミノリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本願に用いられる好適な（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭの具体例は、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ジトリプロピルシリルアミノリチウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノリチウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノリチウム、ジトリメチルシリルアミノナトリウム、ジトリエチルシリルアミノナトリウム、ジトリプロピルシリルアミノナトリウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノナトリウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジトリメチルシリルアミノカリウム、ジトリエチルシリルアミノカリウム、ジトリプロピルシリルアミノカリウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノカリウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノカリウムとジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ａ-Ｖ）で表される化合物が強塩基によりＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３と（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭと反応して一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る反応は触媒により進行する。
本願に用いられる好適な触媒の具体例は、フッ素化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本願に用いられる好適なフッ素化剤の具体例は、トリフルオロ化ホウ素が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、-１００°Ｃ〜１００°Ｃで一般式（Ａ-Ｖ）で表される化合物が強塩基によりＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３と（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭと反応して一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、-１００°Ｃ〜５０°Ｃで一般式（Ａ-Ｖ）で表される化合物が強塩基によりＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３と（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭと反応して一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
本願は一般式（Ｂ-ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法に関し、前記方法は一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚで表される化合物とを反応させて一般式（Ｂ-ＩＩＩ）で表される化合物を得ることが含まれる。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキルチオ基、シアノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリールオキシ基、及びＣ５-Ｃ１２アリール基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、アリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって１,４-ブチリデン基、１,５-ペンチリデン基、１,６-ヘキシリデン基又はＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれる、
Ｒ８は水素及びＣ１-Ｃ８アルキル基又はハロゲン置換のＣ１-Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ１１-Ｙにおいて、Ｒ１１はＣ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８又はＳ（Ｏ）２Ｒ８から選ばれ、Ｙはハロゲン、ＯＭｓ又はＯＴｓから選ばれ、
（Ｒ１２）２Ｙ において、Ｒ１２はＣ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、ＹはＯであり、
Ｙ-Ｒ１３-Ｚ において、Ｒ１３は１,４-ブチリデン基、１,５-ペンチリデン基、１,６-ヘキシリデン基又はＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２から選ばれ、ＹとＺはそれぞれハロゲン、ＯＭｓ又はＯＴｓから選ばれ、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８を示す。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚで表される化合物を反応させて一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を得る反応には塩基性試剤を添加する。
本願に用いられる好適な塩基性試剤の具体例は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ジｉ-プロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、Ｎ-メチルピロリジン、Ｎ-エチルピロリジン、４-ジメチルアミノピリジン、４-ピロリジニルピリジン、２-メチルピリジン、３-メチルピリジン、４-メチルピリジン、２,６-ジメチルピリジン、２,４,６-トリメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭ、アミノナトリウム、アミノリチウム、アミノカリウム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭにおけるＲ１４、Ｒ１５又はＲ１６はそれぞれＣ１−８アルキル基又はフェニル基から選ばれ、Ｍはナトリウム、カリウム又はリチウムから選ばれる。
本願に用いられる好適な（Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｓｉ）２ＮＭの具体例は、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ジトリプロピルシリルアミノリチウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノリチウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノリチウム、ジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノリチウム、ジトリメチルシリルアミノナトリウム、ジトリエチルシリルアミノナトリウム、ジトリプロピルシリルアミノナトリウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノナトリウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノナトリウム、ジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノナトリウム、ジトリメチルシリルアミノカリウム、ジトリエチルシリルアミノカリウム、ジトリプロピルシリルアミノカリウム、ジトリｉ-プロピルシリルアミノカリウム、ジ（ジメチルエチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルプロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルｉ-プロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルフェニルシリル）アミノカリウム、ジ（ジメチルベンジルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルメチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルプロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルｉ-プロピルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルフェニルシリル）アミノカリウム、ジ（ジエチルベンジルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルメチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルエチルシリル）アミノカリウム、ジ（ジｉ-プロピルフェニルシリル）アミノカリウムとジ（ジｉ-プロピルベンジルシリル）アミノカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚ化合物とを反応させて一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を得る反応は溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な溶媒の具体例は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ｉ-プロピルエステル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、蟻酸ｉ-プロピルエステル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ｉ-プロピルエステル、メチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｉ-プロピルエーテル、エチルｉ-プロピルエーテル、ｉ-プロピルエーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、石油エーテル、水及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、-２０°Ｃ〜２００°Ｃで一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚで表される化合物を反応させて一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、-１０°Ｃ〜１００°Ｃで一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚで表される化合物を反応させて一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を得る。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は、ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基及びＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１-Ｃ８アルキルチオ基、シアノ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基、Ｃ３-Ｃ１０シクロアルキル基オキシ基、Ｃ５-Ｃ１２アリール基、Ｃ５-Ｃ１２アリールオキシ基、及びＣ５-Ｃ１２アリール（Ｃ１-Ｃ８アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、アリール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８又はＳＯ２Ｒ８から選ばれ、又はＲ６とＲ７は一緒になって１,４-ブチリデン基、１,５-ペンチリデン基、１,６-ヘキシリデン基及びＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及びＣ１-Ｃ８アルキル基又はハロゲン置換のＣ１-Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する反応は還元剤により進行する。
本願に用いられる好適な還元剤の具体例は、鉄粉、亜ジチオン酸ナトリウム、亜鉛粉と水素ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する反応は触媒で進行する。
本願に用いられる好適な触媒の具体例は、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム又はイリジウム等の重金属及びそれらの酸化物又は塩、塩酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する反応は、塩酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金、塩化パラジウム、塩化白金、ラネーニッケル又はそれらの混合物のような触媒により進行する。
ある実施形態において、一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する反応は溶媒で進行する。
本願に用いられる好適な溶媒の具体例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｉ-プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１,２-ジクロロエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、酢酸ｉ-プロピルエステル、アセトン、メチルエチルケトン、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゼン、トルエン、水及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、-２０°Ｃ〜２５０°Ｃで一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する。
ある実施形態において、０°Ｃ〜１５０°Ｃで一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する。
ある実施形態において、１〜１００気圧で一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物を製造する。
ある実施形態において、１〜２０気圧で一般式（Ｂ-Ｉ）で表される化合物から一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物製造する。
また、本願は、薬学的に許容される担体と、治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物とを含む医薬組合物に関する。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
本願の医薬組合物に用いられる薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の具体例は、ＦＤＡにより認可され、人類又は家禽に用いられるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、本願の医薬組合物はさらに少なくとも一種の他の活性成分が含まれる。
本願に用いられる好適な活性成分の具体例は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、フォラシン(folacin)、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα-２ａ、インターフェロンα-２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、本願の医薬組合物は、非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与又は経口投与の錠剤、溶液剤、顆粒剤、パッチ剤、軟膏剤、カプセル剤、エーロゾル剤又は坐剤に処方される。
また、本願は、ＰＤＥ４酵素活性を低下させる方法に関し、前記方法はＰＤＥ４酵素を治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物に接触させることを含む。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素を治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物に体外で接触させる。
また、本願は、ＰＤＥ４酵素による疾病又は疾病状態を治療する方法に関し、前記方法は、前記方法を必要する個体へ治療有效量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物を投与することを含む。
Figure 2012526731
式中、
Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン基）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基（アルキレン基）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキル基オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基、及び任意に置換されるアリール基（アルキレン基）オキシ基からなる群から選ばれ、
Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、前記疾患又は疾病状態は、炎症性疾患又は疾病状態、感染症又は疾病状態、免疫疾患又は疾病状態、及び癌疾患又は疾病状態からなる群から選ばれる。
ある実施形態において、前記疾患又は疾病状態の具体例は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、S状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ癌、黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショックショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植物抗宿主疾病の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば類関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化病、全身性エリテマトーデス、ハンセン病における癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症と微生物感染症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、本願に記載のＰＤＥ４酵素による微生物感染症と微生物感染症候群を治療する具体例は、細菌感染、真菌感染症、マラリア、マイコバクテリア感染とＨＩＶによる日和見感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素による疾患又は疾病状態を治療する方法を必要する個体へ単位剤量が０.１ｍｇ〜１０００ｍｇである一般式（Ｉ）で表される化合物を投与する。
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素による疾患又は疾病状態を治療する方法を必要する個体へ単位剤量が１ｍｇ〜１０００ｍｇである一般式（Ｉ）で表される化合物を投与する。
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素による疾患又は疾病状態を治療する方法は、さらに前記方法を必要する個体へ少なくとも一種その他の活性成分を投与することを含む。
本願に用いられる好適な活性成分の具体例は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキルエステル、ニトロソウレア、トリアゼン、フォラシン(folacin)、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα-２ａ、インターフェロンα-２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェノン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、ＰＤＥ４酵素による疾患又は疾病状態を治療する方法を必要する個体へ同時、併用、分別又は順次に前記一般式（Ｉ）で表される化合物と少なくとも一種その他の活性成分を投与する。
当業者は上記に公開される一般的な技術により本願化合物を製造できるが、便宜のため、本明細書には、本願化合物の合成技術をより詳しく説明する。また、合成に用いられるすべての試剤及び反応の条件は当業者に公知であり、且つ市販から入手することができる。
（略語）
ＣＤＩ：１,１’-カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ：４-（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１- ヒドロキシ基ベンゾトリアゾール
ＤＣＣ：Ｎ,Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＢＦＡ：テトラブチルフッ素化アンモニウム
ＥＤＣ・ＨＣｌ：１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ：９-フルオレニルメトキシカルボニル
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＭＥＭ：メトキシエトキシメチル
ＭＴＭ：メチルチオメチル
ＳＥＭ：２-（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＭＳＥ：２-（トリメチルシリル）エチル
ＤＩＣ：Ｎ,Ｎ’-ジｉ-プロピル基カルボジイミド
ＨＯＡｔ：１- ヒドロキシ基-７-アゾベンゾトリアゾール
ＢＯＰ：カストロ試薬（ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリ-（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）
Ｃｌ-ＨＯＢｔ：６-クロロ-１- ヒドロキシ基ベンゾトリアゾール
ＤＥＰＢＴ：３-（ジエトキシホスホノオキシ）-１,２,３-ベンゾトリアジン-４-オン
ＨＡＴU：ジ（ジメチルアミノ）メチリデン-トリアゾール[４,５-Ｂ]ピリジン-３-オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴU：ベンゾトリアゾール-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート
ＨＣＴU：６-クロロベンゾトリアゾール-１,１,３,３-テトラメチルウレアヘキサフルオロホスファート
ＨＯＯＢｔ：３- ヒドロキシ基-１,２,３-ベンゾトリアジン-４（３Ｈ）-オン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウム
ＴＡＴU：Ｏ-（７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウレアテトラフルオロボレート
ＴＢＴU：Ｏ-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウレアテトラフルオロボレート
ＯＭＳ：メタンスルホネート基
ＯＴＳ：パラトルエンスルホネート基。
以下は、実施例により本願化合物の合成を説明する。しかし、本発明は、これらの実施例に限定されない。
化合物１ａ: ４-メトキシ-３-エトキシベンズアルデヒド
機械的攪拌機と不活性ガス導入管とを備える５００ｍｌ三つ口フラスコに、３０.５ｇイソバニリン、５５.２ｇ炭酸カリウム、４９.９ｇエチルヨージド、１４０ｍｌ ＤＭＦを添加し、室温で一晩攪拌する。１４００ｍｌ水に注ぎ、酢酸エチルで一回あたり６００ｍｌで２回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、飽和Ｎａ２ＣＯ３で一回あたり２００ｍｌで３回洗浄し、２００ｍｌ水洗し、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、淡黄色固体が得られ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４の混合溶媒で重結晶し、白い針状結晶３２.９ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１８１ [Ｍ+１]+。
同様の方法で以下の化合物１ｂ-１ｄを合成する。
（化合物１ｂ: ４-エトキシ-３-メトキシベンズアルデヒド）
イソバニリンの代わりにバニリンを用いて、化合物１ａの製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１８１ [Ｍ+１]+。
（化合物１ｃ: ３,４-ジメトキシベンズアルデヒド）
エチルヨージドの代わりにヨウ素メタンを用いて、１ａの製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：１６７ [Ｍ+１]+。
（化合物１ｄ: ３-フェニルメトキシ-４-メトキシベンズアルデヒド）
エチルヨージドの代わりに塩化ベンジルを用いて例１ａの製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２４３ [Ｍ+１]+。
化合物２ａ: １-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-Ｎ-（トリメチルシリル）エチルアミン
磁気攪拌機と不活性ガス導入管とを備える５００ｍｌ三つ口フラスコに、３.７ｇジメチルスルホン、１６０ｍｌ ＴＨＦを添加し、-７８°Ｃまでに冷却し、２２ｍｌｎ−ブチルリチウム（２.２Ｍ ｎ−ヘキサン溶液）を滴下し、滴下した後、-７８°Ｃを保持して３０分攪拌し、Ａが得られる。磁気攪拌機と不活性ガス導入管とを備える２５０ｍｌ三つ口フラスコに、７.１ｇ化合物１ａを添加し、氷塩浴で冷却し、４３ｍｌヘキサメチルジシラザンリチウム（１.０６Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下し、滴下した後、１５分攪拌し、１０ｍｌトリフルオロ化ホウ素ジエチルエーテル溶液を滴下し、滴下した後、５分攪拌し、Ｂが得られる。ＢをＡに移入し、移入した後、室温までに徐々に昇温し（約１.５時間）、２００ｍｌ １.６Ｎ K２ＣＯ３溶液を加えて反応を消滅し、３０分攪拌した後分液し、水層をさらに酢酸エチルで一回あたり２００ｍｌで３回抽出し、すべての有機層を合わせて、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、淡黄色泡沫状固体１０ｇが得られる。
同樣の方法で以下の化合物２ｂ-２ｄを合成する。
化合物２ｂ: １-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-Ｎ-（トリメチルシリル）エチルアミン
化合物２ｃ: １-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-Ｎ-（トリメチルシリル）エチルアミン
化合物２ｄ: １-（３-フェニルメトキシ-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-Ｎ-（トリメチルシリル）エチルアミン。
化合物３ａ: １-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン
磁気攪拌機を備える５００ｍｌ一つ口フラスコに、１０ｇ化合物２ａ、１００ｍｌジエチルエーテル、１００ｍｌ ４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で３０分攪拌し、分液し、有機層を４Ｎ ＨＣｌで一回あたり１００ｍｌで３回抽出し、水層を合わせて、氷浴下に４Ｎ Ｎａ ヒドロキシ基でpＨ=１２を調節し、酢酸エチルで一回あたり２００ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせて、２００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラムにより精製した後、白い固体１.５ｇが得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ６.９３〜６.８４ （ｍ, ３Ｈ）、４.６０ （ｄ, １Ｈ, J=８Ｈｚ）、４.１２ （q, ２Ｈ, J=４Ｈｚ）、３.８７ （ｓ, ３Ｈ）、３.３７〜３.２１ （ｍ, ２Ｈ）, ２.９２ （ｓ, ３Ｈ）、１.８６ （ｓ, ２Ｈ）、１.４８ （ｔ, ３Ｈ, J=４Ｈｚ）、ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７４ [Ｍ+１]+、キラルＨＰＬＣ （ｉ-プロパノール／ｎ−ヘキサン／ジエチルアミン＝３５／６５／０.１、ｃhｉｒａｌｃｅｌO ＯJ-Ｈカラム、２５０×４.６ ｍｍ、１.０ ｍＬ／ｍｉｎ、@２３４ ｎｍ）：１５.２ ｍｉｎ （Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ, ４９.８%）, １７.３ ｍｉｎ （Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ, ５０.２%）。
同様の方法で以下の化合物３ｂ-３ｄを合成する。
化合物３ｂ: １-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７４ [Ｍ+１]+
化合物３ｃ: １-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン ＭＳ （ｍ／ｚ）：２６０ [Ｍ+１]+
化合物３ｄ: １-（３-フェニルメトキシ-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン ＭＳ （ｍ／ｚ）：３３６ [Ｍ+１]+。
化合物４ａ: （Ｓ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン・Ｎ-アセチル-Ｌ-バリン塩
磁気攪拌機、還流冷却器と不活性ガス導入管とを有する１００ｍｌ一つ口フラスコに、６.９２０ｇ化合物３ａ、２.４１８ｇＮ-アセチルＬ-バリン、５０ｍｌ無水メタノールを添加し、油浴下に１時間還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体が得られ、その固体にさらに無水メタノール２５ｍｌを加入して１時間還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体６.７５２ｇが得られる。
化合物４ｂ: （Ｓ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）-エチルアミン
磁気攪拌機を備える２５０ｍｌ一つ口フラスコに、６.７５２ｇ化合物４ａ、１５０ｍｌジクロロメタンと１５０ｍｌ水を添加し、氷浴下に５% Ｎａ ヒドロキシ基水溶液を滴下し、pＨ=１１を調節し、分液し、水層をさらに１５０ｍｌジクロロメタンで１回抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、白い固体２.８５５ｇが得られる（９９.０% ｅｅ）。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７４ [Ｍ+１]+、キラルＨＰＬＣ （ｉ-プロパノール／ｎ−ヘキサン／ジエチルアミン＝３５／６５／０.１、ｃhｉｒａｌｃｅｌO ＯJ-Ｈカラム、２５０×４.６ ｍｍ、１.０ ｍＬ／ｍｉｎ、@２３４ ｎｍ）：１５.２ ｍｉｎ （Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ, ０.５%）, １７.３ ｍｉｎ （Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ, ９９.５%）。
化合物４ｃ: （Ｒ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン・Ｎ-アセチル-Ｄ-ロイシン塩
磁気攪拌機、還流冷却器と不活性ガス導入管とを有する１００ｍｌ一つ口フラスコに、１.３６５ｇ化合物３ａ、０.５１９ｇＮ-アセチル基Ｄ-ロイシン、１０ｍｌ無水メタノールを添加し、油浴下に１時間還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体１.２９０ｇが得られ、その固体に無水メタノール１０ｍｌをさらに添加して１時間還流し、室温で３時間攪拌し、吸引ろ過し、白い固体１.０４２ｇが得られる。
化合物４ｄ: （Ｒ）-１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチルアミン
磁気攪拌機を有する２５０ｍｌ一つ口フラスコに、化合物４ｃ、５０ｍｌジクロロメタンと５０水を添加し、氷浴下に５% Ｎａ ヒドロキシ基水溶液を滴下し、ＰＨ=１１に調節し、分液し、水層をさらに５０ｍｌジクロロメタンで１回抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、５０ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、白い固体０.６２２ｇが得られる（９９.０% ｅｅ）。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２７４ [Ｍ+１]+、キラルＨＰＬＣ （ｉ-プロパノール／ｎ−ヘキサン／ジエチルアミン＝３５／６５／０.１、ｃhｉｒａｌｃｅｌO ＯJ-Ｈカラム、２５０×４.６ ｍｍ、１.０ ｍＬ／ｍｉｎ、@２３４ ｎｍ）：１５.２ ｍｉｎ （Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ, ９９.５%）, １７.３ ｍｉｎ （Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ, ０.５%）。
化合物５: ３,４-ジシアノチオフェン
機械的攪拌機、還流冷却器と不活性ガス導入管を備える２０００ｍｌ三つ口フラスコに、９６.８ｇ３,４-ジブロモチオフェン、１０４ｇシアン化第１級と１００ｍｌ乾燥のＤＭＦを添加し、４時間加熱還流し後、室温までに冷却し、４００ｇＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを７００ｍｌ １.７Ｎ塩酸に溶解した溶液を反応液に添加し、６０-７０°Ｃに保持して３０分反応し、十分に冷却した後、５００ｍｌ ＤＣＭを添加する。得られた反応混合物を３００ｍｌずつ分けて、ＤＣＭ（３００ｍｌ×２）で抽出し、すべてのＤＣＭ層を合わせる。抽出液を６００ｍｌずつ分けて、５０ｍｌ×２６Ｎの塩酸、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び飽和食塩水溶液で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し黄色固体が得られ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１の混合溶媒で洗浄し、ろ過し、白い固体２１ｇが得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ８.０７ （ｓ, ２Ｈ）。
化合物６: チオフェン-３,４-ジカルボン酸
電磁攪拌機と還流冷却器とを備える５００ｍｌ丸底フラスコにおいて、１５.９７８ｇ化合物５、４３.９９７ｇK ヒドロキシ基及１７４ｍｌエチレングリコールを添加し、４時間還流する。冷却した後、反応混合物に３５０ｍｌ水を添加し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し、ジエチルエーテル層を捨て、氷浴冷却下に、白い沈殿が出るまでに水層に過量の濃塩酸を添加し、ろ過した後、固体をジエチルエーテル（約２０００ｍｌ）に溶解し、ろ液をジエチルエーテル（３００ｍｌ×３）で抽出し、すべてのジエチルエーテル層を合わせて、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、白い固体１５ｇが得られ、水で重結晶する。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ-ｄ６）：δ １０.３５（ｂｒｓ, ２Ｈ）、８.１７ （ｓ, ２Ｈ）、ＭＳ （ｍ／ｚ）：１７１ [Ｍ-１]+。
化合物７: チオフェン[３,４-ｃ]フラン-１,３-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管を備える２５０ｍｌ丸底フラスコにおいて、１５ｇ化合物６と１２０ｍｌ無水酢酸を添加し、３時間還流し、溶媒を蒸発し、褐色固体１３ｇが得られる。
化合物８: ２-ニトロチオフェン-３,４-ジカルボン酸
電磁攪拌機と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、４０ｍｌ発煙硝酸（含量９５%）を添加し、氷浴下に０〜５°Ｃまでに冷却し、１ｇずつ合計１０ｇ化合物７を添加した後、同じ温度で３０分反応する（黄色固体として析出した）。反応混合物を８０ｇ氷・水混合液に入れ、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、すべての酢酸エチル層を合わせて、５０ｍｌ×２水及び飽和食塩水溶液で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、黄色固体１０ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：２１６ [Ｍ-１]+。
化合物９: ４-ニトロチオフェン[３,４-ｃ]フラン-１, ３-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、１０ｇ化合物８と１００ｍｌ無水酢酸を添加し、３時間還流し、溶媒を蒸発し、褐色固体９ｇが得られる。
（実施例１）
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
電磁攪拌機と乾燥管とを備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、１.９９ｇ化合物９、２.７３ｇ化合物３ａ、１００ｍｌ ＴＨＦを入れ、室温で一晩攪拌する。１.９４４ｇ ＣＤＩを添加し、油浴下に２時間還流する。室温までに置いて、２００ｍｌ酢酸エチルと１５０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を１００ｍｌ ０.５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラムで精製した後、淡黄色固体３.５４１ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４５３ [Ｍ-１]+。
（実施例２）
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管を備える２５０ｍｌ丸底フラスコに、２.２７ｇ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトンと１００ｍｌ ＴＨＦを添加し、加熱還流し、１.４ｇ還元鉄粉を添加し、２時間還流する。吸引ろ過し、ろ液を蒸発し、２００ｍｌ酢酸エチルと１５０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を１００ｍｌ水で洗浄し、１００ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラムにより精製した後、黄褐色固体１.６８ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４２５ [Ｍ+１]+。
（実施例３）
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
方法一：電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、０.１ｇ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトンと０.００５ｇＤＭＡＰ、１０ｍｌ無水酢酸を添加し、６０度に加熱し、６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラムにより精製した後白い固体０.０２ｇが得られる。
方法二：電磁攪拌機、還流冷却器と乾燥管を備える５０ｍｌ丸底フラスコに、０.１ｇ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトンと５ｍｌピリジンを添加し、氷浴下に０.２ｍｌ塩化アセチルを添加し、室温で１時間攪拌する。溶媒を蒸発し、５０ｍｌ酢酸エチルと２０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を２０ｍｌ ２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、２０ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、カラムクロマトグラムにより精製した後、白い泡沫状固体０.０８ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４６５ [Ｍ-１]+。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ９.１２ （ｓ, １Ｈ）、７.３３ （ｓ, １Ｈ）、７.０８ （ｓ, １Ｈ）、７.０７ （ｓ, １Ｈ）、６.８３ （ｄ, １Ｈ, J=６Ｈｚ）、５.８２ （ｄｄ, １Ｈ, J=３Ｈｚ, J=７Ｈｚ）、４.５６ （ｄｄ, １Ｈ, J=５Ｈｚ, J=１１Ｈｚ）、４.１２ （q, ２Ｈ, J=３Ｈｚ）、３.８６ （ｓ, ３Ｈ）、３.７６ （ｄｄ, １Ｈ, J=５Ｈｚ, J=１１Ｈｚ）、２.８８ （ｓ, ３Ｈ）、２.２９ （ｓ, ３Ｈ）、１.４７ （ｔ, ３Ｈ, J=５Ｈｚ ）。
（実施例４）
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
電磁攪拌機と乾燥管とを備える５０ｍｌ丸底フラスコに、０.０７７ｇ化合物７、０.１３７ｇ化合物３ａ、１０ｍｌ ＴＨＦを添加し、室温で一晩攪拌する。０.１２２ｇＣＤＩを添加し、油浴下に２時間還流する。室温まで置いて、１００ｍｌ酢酸エチルと５０ｍｌ水を添加し、抽出し、分液し、有機層を２０ｍｌ ０.５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、２０ｍｌ飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、白い固体０.１２１ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１０ [Ｍ+１]+。
（実施例５）
（Ｓ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物４ｂを用いて、実施例４の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１０ [Ｍ+１]+。
（実施例６）
（Ｒ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物４ｄを用いて、実施例４の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１０ [Ｍ+１]+。
（実施例７）
５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｂを用いて、実施例４の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１０ [Ｍ+１]+。
（実施例８）
５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｃを用いて、実施例４の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：３９６ [Ｍ+１]+。
（実施例９）
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｄを用いて、実施例４の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４７２ [Ｍ+１]+。
（実施例１０）
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｄを用いて、実施例１の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５１５ [Ｍ-１]+。
（実施例１１）
５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
実施例１の目的化合物の代わりに実施例１０の目的化合物を用いて、実施２の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４８７ [Ｍ+１]+。
（実施例１２）
Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
実施例２の目的化合物の代わりに実施例１１の目的化合物を用いて、実施例３の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５２７ [Ｍ-１]+。
（実施例１３）
５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｃを用いて、実施例１の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４３９ [Ｍ-１]+。
（実施例１４）
５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
実施例１の目的化合物の代わりに実施例１３の目的化合物を用いて、実施例２の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４１１ [Ｍ+１]+。
（実施例１５）
５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物３ａの代わりに化合物３ｂを用いて実施例１の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４５３ [Ｍ-１]+。
（実施例１６）
５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
実施例１の目的化合物の代わりに実施例１５の目的化合物を用いて実施例２の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４２５ [Ｍ+１]+。
（実施例１７）
５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-メチルアミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
０.０８５ｇ実施例２の目的化合物を１０ｍｌアセトンに溶解し、０.５ｍｌヨウ素メタンを添加し、８０°Ｃまでに加熱し、６時間反応し、冷却した後、１００ｍｌ水を添加し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせて、３０ｍｌ水及び飽和食塩水で順次に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラムにより分離した後、固体０.０３３ｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４３９ [Ｍ+１]+。
（実施例１８）
２-クロロ-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
化合物である塩化アセチルの代わりに化合物である塩化クロロアセチルを用いて実施例３の方法二の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４９９ [Ｍ-１]+。
（実施例１９）
Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）メタンスルホンアミド
化合物である塩化アセチルの代わりに化合物である塩化メタンスルホニルを用いて実施例３の方法二の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５０１ [Ｍ-１]+。
（実施例２０）
（Ｓ）-１-ニトロ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物４ｂと化合物９を用いて実施例１の製造方法を繰り返して合成する。
（実施例２１）
（Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
実施例２０の目的化合物を用いて実施例２の方法を繰り返して製造する。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４２５ [Ｍ+１]+。
（実施例２２）
（Ｒ）-１-ニトロ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
化合物４ｄ与化合物９を用いて実施例１の方法を繰り返して製造する。
（実施例２３）
（Ｒ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン
実施例２２の目的化合物を用いて実施例２の方法を繰り返して製造する。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４２５ [Ｍ+１]+。
（実施例２４）
（Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
実施例２１で得られる目的化合物を用いて実施例３の方法を繰り返して合成する。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４６５ [Ｍ-１]+、キラルＨＰＬＣ （無水エタノール／ｎ−ヘキサン／ジエチルアミン＝４０／６０／０.１、ｃhｉｒａｌｃｅｌO ＯJ-Ｈカラム、２５０×４.６ ｍｍ、１.０ ｍＬ／ｍｉｎ、@２３０ ｎｍ）：９.８ ｍｉｎ （Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ, １.２%）, １３.８ ｍｉｎ （Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ, ９８.８%）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ９.２７ （ｓ, １Ｈ）、７.３０ （ｓ, １Ｈ）、７.０７ （ｓ, １Ｈ）、７.０５ （ｓ, １Ｈ）、６.８１ （ｄ, １Ｈ, J=６Ｈｚ）、５.８１ （ｄｄ, １Ｈ, J=３Ｈｚ, J=７Ｈｚ）、４.５４ （ｄｄ, １Ｈ, J=８Ｈｚ, J=１１Ｈｚ）、４.０８ （q, ２Ｈ, J=３Ｈｚ）、３.８４ （ｓ, ３Ｈ）、３.７３ （ｄｄ, １Ｈ, J=８Ｈｚ, J=１１Ｈｚ）、２.８６ （ｓ, ３Ｈ）、２.２７ （ｓ, ３Ｈ）、１.４５ （ｔ, ３Ｈ, J=５Ｈｚ ）。
（実施例２５）
（Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
実施例２３で得られる目的化合物を用いて実施例３の方法を繰り返して合成する。４６５ [Ｍ-１]+、キラルＨＰＬＣ （無水エタノール／ｎ−ヘキサン／ジエチルアミン＝４０／６０／０.１、ｃhｉｒａｌｃｅｌO ＯJ-Ｈカラム、２５０×４.６ ｍｍ、１.０ ｍＬ／ｍｉｎ、@２３０ ｎｍ）：９.８ ｍｉｎ （Ｒ-ｉｓｏｍｅｒ, ９９.５%）, １３.８ ｍｉｎ （Ｓ-ｉｓｏｍｅｒ, ０.５%）。
（実施例２６）
Ｎ-（５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
実施例１６の目的化合物を用いて実施例３の目的化合物の製造方法を繰り返して合成する。ＭＳ （ｍ／ｚ）：４６５ [Ｍ-１]+。
（実施例 ２７）
Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキシ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）プロピオンアミド
実施例１１の目的化合物とプロピオン酸クロライドを用いて実施例３の製造工程を繰り返して固体生成物が得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５４１ [Ｍ-１]+。
（実施例２８）
２-（ジメチルアミン）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
５０ｍｇ実施例１８の目的化合物を１０ｍｌテトラヒドロフランに溶解し、２Ｎジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０.３ｍｌを添加し、室温で一晩攪拌し、反応終了後、１００ｍｌ水を添加し、酢酸エチルで抽出し（４０ｍｌ×３）、有機相を合わせて、４０ｍｌ水と飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し溶媒を蒸発し、シリカゲルカラムクロマトグラムにより分離した後、固体４０ｍｇが得られる。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５１０ [Ｍ+１]+。
（実施例２９）
２-（ジエチルアミノ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
ジメチルアミンの代わりにジエチルアミノを用いて実施例２８の製造方法を繰り返して得る。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５３８ [Ｍ+１]+。
（実施例３０）
２-（ピペリジニル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
ジメチルアミンの代わりにピペリジンを用いて実施例２８製造方法を繰り返して得る。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５５０ [Ｍ+１]+。
（実施例３１）
２-（モルホリニル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド
ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いて実施例２８製造方法を繰り返して得る。ＭＳ （ｍ／ｚ）：５５２ [Ｍ+１]+。
（実施例３２） 薬理学的検討
１. ＬＰＳ刺激よる単球（ＰＢＭＣｓ）のＴＮＦαへの影響
体外でリポ多糖（ＬＰＳ）刺激した後、ヒト末梢血におけるＰＢＭＣｓのサイトカインＴＮＦα放出を検討した。本願の関する医薬活性成分がＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣｓのサイトカインＴＮＦα放出を抑制することを検討する方法は下記のとおりである。
ＰＢＭＣｓは少なくとも三名のドナー由来のヘパリン処理した血液から獲得する。少なくとも三名のドナー由来のヘパリン処理した血液を既知の方法で勾配分離してＰＢＭＣｓを獲得する。前記ＰＢＭＣｓを采取し、１６４０培地（１０%ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ-グルタミン、１００ｍＭメルカプトエタノール、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、５０U／ｍｌペニシリン）により三回洗浄する。前記ＰＢＭＣｓを２４ウェルプレートに入れ、１６４０培地により１×１０６細胞／ｍｌの濃度に調製する。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、必須濃度の試験物溶液を調製して、上述の細胞培養液に添加し、それをＣＯ２インキュベータ（５% ＣＯ２、９０%湿度）で１時間培養した後、ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）を０.１ μｇ／ｍｌまでに添加する（コントロールを除く）。
前記培地を引き続き２０時間培養した後、販売品とするＥＬＩＳＡキット（美国Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ）を用いて、基準法により、前記ＰＢＭＣｓ培地上清液におけるＴＮＦαの含量を測定する。活性成分を使用せずに処理したコントロールウェルの測定値と前記試験物を用いる試験ウェルの測定値から、ＴＮＦα抑制率を計算する。非線形回帰分析により、５０%ＴＮＦα放出抑制の濃度（ＩＣ５０値）を計算する。濃度ごとに二回測定し、平均値として、一部の測定結果を表１に示す。
Figure 2012526731
２. 化合物のＰＤＥ酵素阻害活性と選択的阻害活性
（１） ＰＤＥ４酵素阻害活性について、化合物がＰＤＥ４酵素によりｃＡＭＰを加水分解する活性を阻害する作用を検討する工程は以下のとおりである。
ヒト由来ＰＤＥ４Ａ１Ａ、ＰＤＥ４Ｂ１、ＰＤＥ４Ｄ２はＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商品番号はそれぞれ６００４０、６００４１、６００４３である）から購入した。酵素反応は１０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ（pＨ７.４）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２において行い、ｃＡＭＰの濃度が５μＭであり、３７°Ｃで１５-３０ｍｉｎ反応し、基質の消費量が２０%以内にあるようにコントロールし、同体積のアセトニトリルで反応を終了させ、ＨＰＬＣ-ＭＳにより基質ＡＭＰの生成量を検出する。化合物を加える実験組と化合物を加えない対照組とのＡＭＰ生成量を比較して、化合物のＰＤＥ４酵素阻害活性を得て、データを表２に示す。
（２） ＰＤＥ２阻害活性（ＰＤＥ酵素選択性）
ヒト由来ＰＤＥ２ＡはＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商品番号：６００２０）から購入した。酵素反応は１０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ（pＨ７.４）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２で行い、ｃＡＭＰの濃度が５μＭであり、３７°Ｃで３０ｍｉｎ反応させ、基質の消費量が２０%以内にあるようにコントロールし、同体積のアセトニトリルで反応を終了させ、ＨＰＬＣ-ＭＳにより基質ＡＭＰの生成量を測定する。化合物を加える実験組と化合物を加えない対照組とのＡＭＰ生成量を比較して、化合物のＰＤＥ２の阻害活性を得て、データを表２に示す。
Figure 2012526731
以上は、具体的な実施形態を使って本発明を詳しく説明したが、言うまでもなく、本発明は、上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物：
    Figure 2012526731
     （式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキルオキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基及び任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基からなる群から選ばれ、
    Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５−ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
    Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。）
  2. Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、メチル基、エチル基、ニトロ基、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ及びＣｌＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨからなる群から選ばれる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  3. Ｒ３はＣ１-Ｃ８アルキル基から選ばれ、好ましくはメチル基、エチル基及びプロピル基からなる群から選ばれる、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  4. Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立してＣ１-Ｃ８アルコキシ基、ハロゲン置換Ｃ１-Ｃ８アルコキシ基及びＣ５-Ｃ１２アリールオキシ基からなる群から選ばれ、好ましくはメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる、請求項１−３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  5. Ｒ８は水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１-Ｃ８アルキル基、（Ｃ１-Ｃ８アルキル置換アミノ）置換Ｃ１-Ｃ８アルキル基及びＣ３-Ｃ１２ヘテロシクロアルキル置換Ｃ１-Ｃ８アルキル基からなる群から選ばれ、好ましく水素、メチル基、エチル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ピペリジルメチル基及びモルホリニルメチル基からなる群から選ばれる、請求項１−４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  6. Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    １-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    （Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    Ｎ-（５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    Ｎ-（５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｓ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｒ）-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｓ）-５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｓ）-５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    ５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３,４-ジメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-ニトロ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-メトキシ-４-エトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-アミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-１-メチルアミノ-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    ２-クロロ-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）メタンスルホンアミド、
    （Ｓ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    （Ｒ）-１-アミノ-５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-５Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-４,６-ジケトン、
    Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    （Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    （Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    （Ｓ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    （Ｒ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-トリフルオロメトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    Ｎ-（５-（１-（３-フェニルメトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジオキソ-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）プロピオンアミド、
    ２-（ジメチルアミノ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    ２-（ジエチルアミノ）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    ２-（ピペリジル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、及び
    ２-（モルホリニル）-Ｎ-（５-（１-（３-エトキシ-４-メトキシフェニル）-２-（メチルスルホニル）エチル）-４,６-ジケトン-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-チオフェン[３,４-ｃ]ピロール-１-イル）アセタミド、
    からなる群から選ばれる、請求項１−５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
  7. 一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることを含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
    Figure 2012526731
     （式中、
    Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、 ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ３は ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキルオキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基及び任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基からなる群から選ばれ、
    Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
    Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。）
  8. 一般式（Ａ-ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ａ-ＶＩＩ）で表される化合物とを反応させて一般式（Ｉ）で表される化合物を得る方法において、触媒として第３級アミンを添加し、前記第３級アミンとしては、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、４-ピロリジニルピリジン及びそれらの混合物からなる群から選ばれることが好ましい、請求項７に記載の方法。
  9. 一般式（Ｂ-ＩＩ）で表される化合物と一般式Ｒ１１-Ｙ、（Ｒ１２）２Ｙ又はＹ-Ｒ１３-Ｚで表される化合物とを反応させて一般式（Ｂ-ＩＩＩ）で表される化合物を得ることを含む一般式（Ｂ-ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。
    Figure 2012526731
     （式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ３はヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基及び任意に置換されるＮＲ６Ｒ７からなる群から選ばれ、
    Ｒ４とＲ５はそれぞれ独立して水素、 ヒドロキシ基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアルコキシ基、任意に置換されるアルキルチオ基、シアノ基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される（アルキレン）シクロアルキル基、任意に置換されるシクロアルキル（アルキレン）オキシ基、任意に置換されるシクロアルキルオキシ基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるアリールオキシ基及び任意に置換されるアリール（アルキレン）オキシ基からなる群から選ばれ、
    Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立して水素、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるＣ（Ｏ）Ｒ８及び任意に置換されるＳＯ２Ｒ８からなる群から選ばれ、あるいはＲ６とＲ７とは一緒になって任意に置換される１,４-ブチリデン基、任意に置換される１,５-ペンチリデン基、任意に置換される１,６-ヘキシリデン基又は任意に置換されるＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２を示し、式中、ＸはＯ、Ｓ及びＮＲ８からなる群から選ばれ、
    Ｒ８は水素及び任意に置換されるアルキル基からなる群から選ばれる。）
  10. 薬学的に許容される担体と、治療有效量の請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬学的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物を含む医薬組合物。
  11. さらに、少なくとも一種の他の活性成分を含む、請求項１０に記載の医薬組合物。
  12. 前記活性成分は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、フォラシン(folacin)、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα-２ａ、インターフェロンα-２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の医薬組合物。
  13. 非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、バッカル投与、舌下投与又は経口投与の錠剤、液剤、顆粒剤、パッチ剤、軟膏剤、カプセル剤、エアロゾル剤又は坐剤に処方される請求項１０-１２のいずれか一項に記載の医薬組合物。
  14. ＰＤＥ４酵素を、治療有效量の請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物又は請求項１０-１３のいずれか一項に記載の医薬組合物に接触させることを含むＰＤＥ４酵素活性を低下する方法。
  15. 前記接触が体外（in vitro）で行われる、請求項１４に記載の方法。
  16. 治療を必要とする被験体へ治療有效量の請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物又は請求項１０-１３のいずれか一項に記載の医薬組合物を投与することを含むＰＤＥ４酵素による疾患又は疾病状態を治療する方法。
  17. 前記疾患又は疾病状態は、炎症性疾患又は疾病状態、感染症又は疾病状態、免疫疾患又は疾病状態、及び癌疾患又は疾病状態からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記疾患又は疾病状態は、頭部癌、甲状腺癌、頸部癌、眼癌、皮膚癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、乳癌、骨癌、白血病、骨髄腫、肺癌、結腸癌、S状結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腸癌、心臓癌、副腎癌、皮下組織癌、リンパ節癌、黒色腫、悪性神経膠腫、ＨＩＶ、肝炎、成人性呼吸促迫症候群、骨吸収亢進、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎、皮膚炎、炎症性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、膿血症、エンドトキシンショック、血行動態ショック、敗血症候群、虚血再灌流障害、髄膜炎、乾癬、線維症、悪液質、移植片対宿主病の移植拒絶反応、自己免疫疾患、リウマチ性脊椎炎、関節炎症状（例えば関節リウマチ又は骨関節炎）、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性結腸炎、腸炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ハンセン病中の癩性結節性紅斑（ＥＮＬ）、放射線障害、喘息、酸素誘発性肺障害、微生物感染症又は微生物感染症候群から選ばれる、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記治療を必要する個体へ一般式（Ｉ）で表される化合物の０.１ｍｇ-１０００ｍｇの単位用量を投与する、請求項１６-１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記治療を必要する個体へ治療有效量の請求項１-６のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、鏡像異性体又は互変異性体、又は立体異性体の混合物、その薬理的に許容される塩、その結晶多形、その溶媒和物、そのプロドラッグ又はその代謝物を投与する場合、さらに、前記治療を必要する個体へ少なくとも一種の他の活性成分を投与する、請求項１６-１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記活性成分は、ナイトロジェンマスタード、アジリジン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、トリアゼン、フォラシン(folacin)、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、癌ワクチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナスム、アジスロマイシン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン塩酸塩、メタンスルホン酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メタンスルホン酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、塩酸エピルビシン、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フロキシウリジン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ゲムシタビン、塩酸イダルビシン、イソホスファミド、インターロイキンＩＩ、インターフェロンα-２ａ、インターフェロンα-２ｂ、塩酸イリノテカン、レトロゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトロピン、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、血管新生阻害剤、カンプトテシン、ヘキサデカドロール、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、メロキシカム、コルチコステロイド及び副腎皮質ホルモン剤からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記方法を必要する個体へ、前記一般式（Ｉ）で表される化合物と、少なくとも一種の他の活性成分とを、同時、併用、分別又は順次に投与する請求項２１に記載の方法。
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