KR20170055549A - 화합물 - Google Patents

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고세트 아우구스투스 캠벨
아사 엘리자베스 글래드윈
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
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Abstract

본 발명은 벤조디아제핀 유도체의 염 형태, 특히 결정성 고체상 형태, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물{COMPOUND}
본 발명은 벤조디아제핀 유도체의 벤젠 술폰산(베실레이트) 염, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 다수의 질병 또는 질환을 치료하기 위한 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 벤젠 술폰산 염의 결정성 고체상 형태, 이의 제조를 위한 방법 및 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
특허 출원 WO2011/054553호 및 WO2011/054845호(둘 모두 GlaxoSmithKline LLC의 명칭)에는 BET 계열 브로모도메인 억제제로서의 화합물 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드가 개시되어 있으며, 이의 치료적 용도가 기재되어 있다. 이러한 화합물의 화학 구조는 하기 화학식 (I)에 의해 표현된다:
Figure pct00001
약학적 생성물로서의 화학식 (I)의 화합물의 개발을 위한 적합한 특성을 제공하는 화학식 (I)의 화합물의 형태를 확인하는 것이 필요하다. 특히, 하나 이상의 적합한 특성, 예를 들어, 흡습성, 안정성, 용해도 및 가공성을 제공하는 화학식 (I)의 화합물의 형태가 필요하다.
본 발명의 첫번째 양태에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 특히 이의 결정성 형태가 제공된다.
본 발명의 두번째 양태에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 예를 들어, 이의 결정성 형태의 제조를 위한 방법, 및 상기 방법에서 사용되는 중간체가 제공된다.
본 발명의 세번째 양태에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 네번째 양태에서, 요법, 특히 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염이 제공된다.
본 발명의 다섯번째 양태에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 여섯번째 양태에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 용도가 제공된다.
도 1: 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 결정성 고체상 형태에 대해 기록된 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제시한다.
도 2: 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 결정성 고체상 형태에 대해 기록된 13C 고체상 NMR(SSNMR) 스펙트럼을 제시한다.
본 발명은 첫번째 양태에서 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다. 벤젠 술폰산 염은 또한 베실레이트 염 또는 벤젠 술포네이트 염으로도 언급될 수 있음이 인지될 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 즉, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00002
화학식 (II)의 화합물은 통상적으로 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 몰 당량 당 약 0.90 내지 약 1.10 몰 당량의 벤젠 술폰산, 예를 들어, 약 0.95 내지 약 1.05 몰 당량의 벤젠 술폰산을 함유한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 염은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 몰 당량 당 약 1 몰 당량의 벤젠 술폰산을 함유한다. 상기 몰 비는 당업자가 이용 가능한 다양한 방법, 예를 들어, 1H NMR 또는 원소 분석에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 이의 임의의 적합한 무수 형태, 용매화(예를 들어, 수화) 형태 및/또는 다형성 형태로 존재할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명은 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 추가로 제공한다.
한 구체예에서, 결정성 무수 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공하며, 상기 XRPD 패턴은 2 쎄타 도 각으로 표현되고, 본원에 기재된 절차를 이용하여 구리 Kα-방사선을 사용하는 회절분석기로 획득된다.
한 구체예에서, 본 발명은 약 5.5, 7.4, 9.1, 10.0, 10.4, 13.3, 13.6, 14.9, 18.7, 20.4, 20.9, 22.8 및 23.1°(± 0.1°)로 구성된 군으로부터 선택되는 도 2θ로 표현되는 적어도 3개의 회절 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 5.5, 7.4, 9.1, 10.0, 10.4, 13.3, 13.6, 14.9, 18.7, 20.4, 20.9, 22.8 및 23.1°(± 0.1°)로 구성된 군으로부터 선택되는 도 2θ로 표현되는 적어도 10개의 회절 각 또는 적어도 9개의 회절 각 또는 적어도 8개의 회절 각 또는 적어도 7개의 회절 각 또는 적어도 6개의 회절 각 또는 적어도 5개의 회절 각 또는 적어도 4개의 회절 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 5.5, 10.0, 18.7, 20.4, 및 23.1°(± 0.1°)에서의 도 2θ로 표현되는 회절 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
XRPD 패턴은 이러한 XRPD 패턴이 특정된 값의 ± 0.1 도 2θ 내의 회절 각을 포함하는 경우 "약" 본원에 특정된 값의 회절 각(도 2θ로 표현됨)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 이용되는 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향, 및 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 획득하는 것과 관련된 다른 파라미터가 회절 패턴에서의 선의 외형, 강도 및 위치에서 일부 변동성을 야기시킬 수 있는 것이 당업자에게 널리 공지되어 있고 이해되어 있다. 본원에 제공된 "실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은" X-선 분말 회절 패턴은 도 1의 XRPD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 당업자에 의해 간주되는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도 1의 것과 동일할 수 있거나, 더욱 가능하게는 다소 상이할 수 있다. 상기 XRPD 패턴은 본원에 제공된 회절 패턴 중 어느 하나의 선 각각을 반드시 나타내지 않을 수 있고/있거나, 데이터를 획득하는 것과 관련된 조건에서의 차이로부터 발생하는 상기 선의 외형, 강도, 또는 위치 변동에서 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 당업자는 결정성 화합물의 샘플이 이들의 XRPD 패턴의 비교에 의해 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖거나, 상이한 형태를 갖는지 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 샘플의 XRPD 패턴과 도 1을 중첩시킬 수 있고, 당 분야의 전문 기술 및 지식을 이용하여 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 약 169.6, 167.5, 165.6, 160.1, 159.4, 157.1, 155.9, 154.3, 152.4, 146.9, 145.8, 140.0, 137.9, 135.9, 133.4, 132.0, 130.6, 129.9, 128.3, 127.1, 125.6, 123.5, 120.6, 119.1, 114.1, 113.7, 58.0, 53.6, 53.1, 40.7, 37.0, 34.9, 15.8, 14.7, 및 12.0(± 0.2 ppm)에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택되는 ppm 단위의 화학 변위로 표현되는 적어도 10개의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 고체상의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 약 169.6, 167.5, 165.6, 160.1, 159.4, 157.1, 155.9, 154.3, 152.4, 146.9, 145.8, 140.0, 137.9, 135.9, 133.4, 132.0, 130.6, 129.9, 128.3, 127.1, 125.6, 123.5, 120.6, 119.1, 114.1, 113.7, 58.0, 53.6, 53.1, 40.7, 37.0, 34.9, 15.8, 14.7, 및 12.0(± 0.2 ppm)에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택되는 ppm 단위의 화학 변위로 표현되는 적어도 20개의 피크 또는 적어도 18개의 피크 또는 적어도 16개의 피크 또는 적어도 14개의 피크 또는 적어도 12개의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정성 고체상의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
13C SSNMR 스펙트럼은 이러한 13C SSNMR 스펙트럼이 특정된 값의 ± 0.2 ppm 내의 피크를 포함하는 경우에 "약" 본원에 특정된 값의 피크(ppm으로 표현됨)를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 이용되는 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향, 및 13C SSNMR 스펙트럼을 획득하는 것과 관련된 다른 파라미터가 스펙트럼 내의 피크의 외형, 강도 및 위치에서 일부 변동성을 야기시킬 수 있는 것이 또한 당업자에게 널리 공지되어 있고 이해되어 있다. 본원에 제공된 "실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은" 13C SSNMR 스펙트럼은 도 2의 13C SSNMR 스펙트럼을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 당업자에 의해 간주되는 13C SSNMR 스펙트럼이다. 즉, 13C SSNMR 스펙트럼은 도 2의 것과 동일할 수 있거나, 더욱 가능하게는 다소 상이할 수 있다. 상기 13C SSNMR 스펙트럼은 본원에 제공된 스펙트럼 중 어느 하나의 피크 각각을 반드시 나타내지 않을 수 있고/있거나, 데이터를 획득하는 것과 관련된 조건에서의 차이로부터 발생하는 상기 피크의 외형, 강도, 또는 위치 변동에서 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 당업자는 결정성 화합물의 샘플이 이들의 13C SSNMR 스펙트럼의 비교에 의해 본원에 개시된 형태와 동일한 형태를 갖거나, 상이한 형태를 갖는지 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 샘플의 13C SSNMR 스펙트럼과 도 2를 중첩시킬 수 있고, 당 분야의 전문 기술 및 지식을 이용하여 샘플의 13C SSNMR 스펙트럼이 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
또 다른 추가 구체예에서, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 상기 언급된 구체예의 각각 및 모두를 특징으로 하는 분석 데이터의 조합을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 한 구체예에서, 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 예시적 구체예에서, 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 약 5.5, 10.0, 18.7, 20.4, 및 23.1°(± 0.1°)에서 도 2θ로 표현되는 회절 각을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 용매화물과 벤젠 술폰산을 접촉시키는 것을 포함하는, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제조하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
개선된 불순물 프로파일을 갖는 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 벤젠 술폰산과 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 벤젠의 아세토니트릴 용매화물의 반응에 의해 획득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 한 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물과 벤젠 술폰산을 접촉시키는 것을 포함하는 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 통상적으로, 반응은 적합한 유기 용매, 예를 들어, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 용매의 혼합물, 예를 들어, 아세토니트릴 및 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서 수행된다.
중간체인 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물, 즉, 하기 화학식 (Ia)의 화합물이 본 발명의 또 다른 추가 양태를 형성한다. 이러한 중간체 화합물은 본원에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00003
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 또한 본원에 개설된 절차에 따라 그리고 하기 반응식 1에 개설된 절차에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00004
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 브로모도메인 억제제, 더욱 특히 BET 계열 브로모도메인 억제제이며, 따라서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다.
본 발명은 또한 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제공한다. 특정 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염이 제공된다. 추가 구체예에서, 암 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염이 제공된다.
본 발명은 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
적합하게는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 또는 대상체(예를 들어, 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진전 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상의 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도 질병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염(아토피 피부염을 포함함), 탈모증, 백반증, 물집 피부 질병, 신장염, 혈관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 망막 중심 정맥 폐쇄, 망막 분지 정맥 폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장 후 및 수술 후), 색소성 망막염, 주변포도막염, 버드샷 망막맥락막증, 망막앞막, 낭포성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종, 망막염, 건성안(건성각막결막염), 봄철 각결막염, 아토피각결막염, 포도막염(예를 들어, 앞포도막염, 범포도막염, 뒤포도막염, 포도막염-관련 황반 부종), 공막염, 당뇨망막병증, 당뇨 황반 부종, 연령-관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 거세포 동맥염, 신장염, 예를 들어, 루푸스 신장염, 기관 관련 혈관염, 예를 들어, 사구체신염, 혈관염, 예를 들어, 거세포 동맥염, 베게너 육아종증, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 괴저화농피부증, 기관 관련 혈관염 및 이식 기관의 급성 거부의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 호흡기 장애, 예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄 기도 질병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 전신 염증성 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증 또는 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염)이다. 특정 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 특히 난치성(치료 내성) 류마티스 관절염이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 다발경화증이다.
추가 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환은 타입 I 당뇨병이다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예를 들어, 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 다기관 기능이상 증후군, 독소 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡곤란 증후군), 급성 신부전, 전격 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사코이드증, 헤륵스하이머 반응, 뇌염, 골수염, 수막염, 말라리아 및 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자, 대상포진, 단순헤르페스 및 코로나바이러스와 관련된 SIRS의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료에 필요하다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료에 필요하다.
한 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 허혈-재관류 손상과 관련된 질환, 예를 들어, 심근경색증, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥우회술, 심장폐우회술, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 심장혈관 질병, 예를 들어, 관상 동맥 질병(예를 들어, 협심증 및 심근경색증), 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 심장기능상실, 폐동맥 고혈압(PAH), 고혈압 심장병, 류마티스 심장병, 심근병증, 심방세동, 선천심장병, 심내막염, 대동맥류 및 말초 동맥 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 폐동맥 고혈압(PAH)이다.
브로모도메인 억제제는 섬유성 질환, 예를 들어, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 반흔 형성, 피부경화증(국소피부경화증을 포함함) 및 심장 섬유증의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환은 피부경화증(전신경화증)이다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예를 들어, 단순 헤르페스 감염 및 재활성화, 입술헤르페스, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁경부 신생물, 아데노바이러스 감염, 예를 들어, 급성 호흡기 질병, 폭스바이러스 감염, 예를 들어, 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁경부 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠복성 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 골 장애, 예를 들어, 골다공증 및 골감소증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 혈액(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 다발골수종), 상피, 예를 들어, 폐, 유방 및 결장 암종, 중간선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경계 종양을 포함하는 암의 치료에서 유용할 수 있다. 브로모도메인 억제제는 뇌암(신경아교종), 아교모세포종, 반나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평세포 육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 거세-내성 전립선암, 육종암, 골육종, 뼈의 거대세포 종양, 갑상샘암, 림프모구 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발골수종, 거대모구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수세포 백혈병, 혼합 계열 백혈병, 적백혈병, 악성림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구 T-세포 림프종, 버킷림프종, 소포림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피세포암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 코인두암, 협측암, 구강암, GIST(위장관 기질 종양), NUT-중간선 암종 및 고환암으로부터 선택되는 하나 이상의 암의 치료에서 추가로 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병 및 혼합 계열 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 특정 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중간선 암종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예를 들어, 소세포폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
용어 "브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환"은 상기 질병 또는 질환 각각 또는 전부를 포함하는 것으로 의도된다.
요법에서 사용하기 위해 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 미가공 화합물로 투여되는 것이 가능하나, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 갖는 약학적 조성물로 제공하는 것이 일반적이다. 약학적 조성물은 본원에 기재된 질환 중 임의의 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가 양태에서 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 부형제(들)은 조성물의 다른 성분과 양립되고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 의미로 허용 가능해야 한다.
한 구체예에서, 본 발명은 고체상 결정성 형태, 특히 본원에 특별히 기재된 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 적어도 10 중량%, 또는 적어도 20 중량%, 또는 적어도 30 중량%, 또는 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 60 중량%, 또는 적어도 70 중량%, 또는 적어도 80 중량%, 또는 적어도 90 중량%는 본원에 기재된 바와 같은 결정성 고체상 형태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 적어도 95 중량%, 또는 적어도 96 중량%, 또는 적어도 97 중량%, 또는 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%, 또는 적어도 99.5 중량%, 또는 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%는 본원에 특별히 기재된 바와 같은 결정성 고체상 형태로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 90 중량% 이하는 무정형이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하는 무정형이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하는 무정형이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 90 중량% 이하는 본원에 특별히 기재된 바와 같은 결정성 고체상 형태가 아닌 형태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 80 중량% 이하, 또는 70 중량% 이하, 또는 60 중량% 이하, 또는 50 중량% 이하, 또는 40 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하, 또는 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하는 본원에 특별히 기재된 바와 같은 결정성 고체상 형태가 아닌 결정성 고체상 형태로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 벤젠 술폰산 염의 5 중량% 이하, 또는 4 중량% 이하, 또는 3 중량% 이하, 또는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하, 또는 0.5 중량% 이하, 또는 0.2 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하는 본원에 특별히 기재된 바와 같은 결정성 고체상 형태가 아닌 결정성 고체상 형태로 존재한다.
적합한 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 부형제(들)를 회합시킴으로써 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제형화시키기 위한 적합한 방법은 본원에 기재된 방법, 특허 출원 WO2011/054553호에 기재된 방법 및/또는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006]에 기재된 당업자에게 친숙한 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 안구(국소, 안구내, 결막하, 공막위, 테논하(sub-Tenon)를 포함함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여에 적합화된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 국소 투여에 적합화된다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 표준 안정성 연구에서 분해되지 않았으나, 특정한 일반적으로 사용되는 약학적 부형제(예를 들어, 붕해제, 예를 들어, 크로스카르멜로스 소듐)와 함께 정제 투여 형태로 제형화되는 경우 불균등화가 발생할 수 있음이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 불균등화를 억제하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제의 형태로 약학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 불균등화를 억제하는 약학적 부형제는 붕해제 크로스포비돈이다.
본 출원의 약학적 제형이 추가의 약학적 부형제, 예를 들어, 희석제, 윤활제, 충전제, 벌킹제(bulking agent) 등을 포함할 수 있음이 인지될 것이다.
추가 구체예에서, 하기를 포함하는 정제 형태의 약학적 조성물이 제공된다:
a) 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염;
b) 크로스포비돈;
c) 하나 이상의 충전제 또는 벌킹제(들);
d) 하나 이상의 희석제(들); 및
e) 하나 이상의 윤활제(들).
한 구체예에서, 정제 형태의 약학적 조성물은 필름 코팅된다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 통상적으로 0.1-50%w/w, 더욱 통상적으로 1-20% w/w의 양으로 본 발명에 따른 정제 양의 형태로 약학적 조성물에 존재한다.
붕해제 크로스포비돈은 통상적으로 1-10%, 특히 2-6% w/w의 양으로 제형 내에 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 잠재적 충전제 또는 벌킹제는 당업자에게 친숙하고, 문헌[Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 참조로서 포함된다. 한 구체예에서, 충전제는 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 미정질 셀룰로스(예를 들어, Avicel PH112)이다. 통상적으로, 충전제 또는 벌킹제는 제형의 10-90% w/w, 더욱 통상적으로 25-75% w/w, 더욱 더 특히 35-65% w/w 또는 35-50% w/w의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 잠재적 희석제는 당업자에게 친숙하고, 문헌[Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 참조로서 포함된다. 통상적으로, 희석제는 제형의 10-90% w/w, 더욱 통상적으로 25-75% w/w, 더욱 더 특히 35-65% w/w 또는 35-50% w/w의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 희석제는 만니톨이다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 잠재적 윤활제는 당업자에게 친숙하고, 문헌[Rowe et al (ed) (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7 Edition, London: Pharmaceutical Press 2012)]에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 참조로서 포함된다. 통상적으로, 윤활제는 제형의 0.1-5% w/w, 더욱 통상적으로 0.5-2.5% w/w의 양으로 존재한다. 한 구체예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 또 다른 구체예에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
또한, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 완충제, 결합제, 활택제, 감미제, 착향제, 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 일일 용량 또는 하위-용량, 또는 이들의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 상기 단위 용량은 하루에 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위-용량(하루에 1회 초과로 투여하기 위함) 또는 이들의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이나, 이는 궁극적으로는 담당의의 재량일 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산시 0.01 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 함유한다. 비강 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산시 0.001 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 mg의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 함유한다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은, 예를 들어, 하루에 0.01 mg 내지 3000 mg, 하루에 0.5 내지 1000 mg 또는 하루에 100 mg 내지 2500mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 하루에 0.001 내지 50 mg 또는 하루에 0.01 내지 5 mg의 비강 또는 흡입 용량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 일일 용량(성인 환자)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일하도록 하여 하루에 단일 용량 또는 더욱 일반적으로는 하루에 다수(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-용량으로 제공될 수 있다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 및 적어도 하나의 다른 치료적 활성제의 투여를 포함한다. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 및 다른 치료적 활성제(들)은 단일한 약학적 조성물로 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 다른 치료적 활성제(들)의 양, 및 상대 투여 시기는 바람직한 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 따라서, 추가 양태에서, 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 조합 약학적 생성물이 제공된다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명에 따른 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린 길항제 베타-2 효능제 및 비타민 D3 유사체로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용되거나, 상기 하나 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 추가 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염은 암의 치료에 적합한 추가 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 상기 추가 치료제의 예는 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 약물 및 관련된 암의 특정한 특징을 기초로 하여 어떠한 작용제의 조합이 유용할 지 식별할 수 있을 것이다. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염인 화합물과 조합하여 이용되는 추가 치료제는 항-미세관 작용제(예를 들어, 디터페노이드 및 빈카 알칼로이드); 백금 배위결합 복합체; 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠); 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신); 항대사물(예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴린산제 화합물); 국소이성화효소 I 억제제(예를들어, 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 티롭신(tyropsine) 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 아폽토시스 촉진제(proapoptotic agent); 후성 또는 전사 조절인자(예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제), 세포 주기 신호전달 억제제 및 호르몬 핵 수용체의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 일반적으로 투여되는 다른 치료제와 조합하여 투여되는 경우 생성된 약학적 조성물이 동일 경로에 의해 투여될 수 있음이 인지될 것이다. 대안적으로, 조성물의 개별적 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
적절한 경우, 다른 치료 성분(들)은 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
상기 언급되는 조합은 편리하게는 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 조합물과 함께 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 추가 양태이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어선 안된다.
실시예 1
2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H - [1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4] 벤조디아제핀-4-일]- N -에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물의 제조
무정형 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드(예를 들어, WO2011/054553호에 기재된 바와 같이 제조됨, 1 wt)를 가열(환류까지 가열) 상태로 아세토니트릴(20 vol)에 용해시켰다. 이후, 용액을 진공을 조절하여 온도 50℃-60℃를 유지하면서 10 vol로 증류시켰다. 증류의 최종 단계 동안 핵형성이 발생하였다. 이후, 슬러리를 60℃에서 유지시키고, 20℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 이후, 케이크를 아세토니트릴(2 vol)로 세척하였다. 케이크를 약 60℃에서 질소 블리드(nitrogen bleed)로 진공 하에서 건조시켜 표제 생성물을 생성시켰다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, TMS = 0.00 ppm을 참조함, T = 25 C) δ ppm 8.22 (1H, t, J = 5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3 Hz), 4.49 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.20-3.06 (3H, 여러 m), 2.54 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7 Hz).
실시예 2
결정성 고체상 형태의 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]- N -에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 제조
제조 1
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물(제조를 위해, 실시예 1 참조, 2.58 g)을 아세토니트릴(7 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(7 mL) 중에서 슬러리화시켰다. 벤젠술폰산(1.17 g)을 아세토니트릴(7 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세토니트릴 및 2-메틸테트라하이드로푸란 중 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 아세토니트릴 용매화물의 슬러리에 충전시켰다. 아세토니트릴(1.4 mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(0.7 mL)의 추가 헹굼액(rinse)을 슬러리에 첨가하였다. 이후, 슬러리를 60℃로 가온시켜 용해시켰다. 이후, 2-메틸테트라하이드로푸란(50 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이러한 첨가 동안 결정이 형성되었다. 이후, 생성된 현탁액을 0.5℃/분의 조절된 선형 속도로 5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 1시간 동안 숙성시켰다. 이후, 결정성 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴의 5 대 1 혼합물(15 mL)로 헹구었다. 이후, 생성물을 밤새 55℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다.
제조 2
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물(예를 들어, 상기 실시예 1과 같은 방법에서 제조됨, 1 wt)을 65℃에서 9 vol의 2-메틸테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 20℃로 냉각후, 용액을 결정화 용기 내로 여과시켰다. 용해 용기 및 인라인 필터를 1 vol의 2-메틸테트라하이드로푸란으로 헹구었다. 이후, 용액을 45℃로 가열하였다.
1.05 eq의 벤젠 술폰산을 1 부피의 여과된 아세토니트릴에 용해시켰다. 이러한 용액의 10%를 0.05 wt%의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 미분화 시드(seed)(예를 들어, 상기 제조 1에서와 같이 제조됨) 슬러리가 충전된 반응기에 첨가하였다. 남아 있는 벤젠 술폰산 용액을 반응기를 45℃에서 유지시키면서 2시간에 걸쳐 일정한 속도로 충전시켰다.
슬러리를 0.2℃/분 이하로 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과시켰다. 결정화기에 첫번째 세척액인 3 vol의 여과된 2-메틸테트라하이드로푸란을 충전시키고, 이를 결정화기 중에서 교반하면서 10℃ 미만으로 냉각시킨 후, 케이크를 세척하기 위해 이용하였다. 결정화기에 두번째 세척액인 3 vol의 여과된 2-메틸테트라하이드로푸란을 충전시키고, 이를 결정화기 중에서 교반하면서 10℃ 미만으로 냉각시킨 후, 케이크를 세척하기 위해 이용하였다. 결정화기에 세번째 세척액인 4 vol의 여과된 2-MeTHF를 충전시키고, 이를 결정화기 중에서 교반하면서 10℃ 미만으로 냉각시킨 후, 케이크를 세척하기 위해 이용하였다. 제거되는 용매가 똑똑 떨어지도록 감소될 때까지 케이크를 블로우 다운(blown-down)시켰다. 이후, 표제 화합물을 건조 감량(LOD)이 0.2% wt 미만의 손실을 나타낼 때까지(LOD 방법: 120℃에서 10분) 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이후, 생성물을 코밀(comil)을 이용하여 분쇄시켰다.
실시예 3
결정성 고체상 형태의 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]- N -에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 특성규명
XRPD
X-선 분마 회절(XRPD) 데이터를 X'Celerator 검출기를 이용하여 PANalytical X'Pert Pro 분말 회절분석기, 모델 PW3050/60에서 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 방사선: Cu Kα, 발전기 장력: 45 kV, 발전기 전류: 40 mA, 단계 크기: 0.017°2θ, 단계 당 시간: 500초, 발산 슬릿 타입: 고정형, 발산 슬릿 크기: 0.4354°, 측정 온도: 20-25℃, 각도계 반경: 240 mm. 0.9 mm 모세관에 샘플을 패킹시킴으로써 샘플을 제조하였다. PANalytical X'Pert Highscore Plus 소프트웨어를 이용하여 피크 위치를 획득하였다. 오차 범위는 피크 할당 각각에 대해 약 ± 0.1°2θ이다.
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 도 1에 제시되며, 이는 5.5, 7.4, 9.1, 10.0, 10.4, 13.3, 13.6, 14.9, 18.7, 20.4, 20.9, 22.8 및 23.1°(± 0.1°)에서 도 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 나타낸다.
13 C 고체상 NMR (SSNMR)
8 kHz의 회전자 주파수에서 Bruker 4-mm 3중 공명 매직-앵글 스피닝 프로브를 이용한 교차-편극 펄스 시퀀스를 이용하여 13C 관찰을 위해 100.56 MHz의 주파수에서 작동하는 분광계에서 273K에서 13C SSNMR 스펙트럼을 획득하였다. 오차 범위는 피크 할당 각각에 대해 ± 0.2 ppm이다.
13C SSNMR 스펙트럼은 도 2에 제시되며, 이는 169.6, 167.5 165.6, 160.1, 159.4, 157.1, 155.9, 154.3, 152.4, 146.9, 145.8, 140.0, 137.9, 135.9, 133,4, 132.0, 130.6, 129.9, 128.3, 127.1, 125.6, 123.5, 120.6, 119.1, 114.1, 113.7, 58.0, 53.6, 53.1, 40.7, 37.0, 34.9, 15.8, 14.7, 및 12.0(± 0.2 ppm)에서의 화학 변위(ppm)를 포함한다.
실시예 4
경구 투여에 적합한 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]- N -에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 약학적 조성물
표 1에 기재된 조성물을 제조하였다. 결정성 고체상 형태(활성)의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염, 만니톨, 미정질 셀룰로스 및 크로스포비돈을 빈 블렌더(bin blender)에서 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 이후 추가 혼합과 함께 첨가하였다. 생성된 블렌드를 회전식 정제 프레스로 압축시켰다. 정제를 Opaday® 코팅으로 코팅시켰다.
표 1
Figure pct00005
활성 성분으로서 결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 포함하는 표 2에 기재된 조성물을 또한 제조하였다. 조성물을 정제로 형성시키고, Opaday® 코팅을 제공하였다.
표 2
Figure pct00006
실시예 5
결정성 고체상 형태의 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]- N -에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염에 대해 수행된 안정성 연구
결정성 고체상 형태의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 배치(batch)를 이중 폴리에틸렌 백에 패키징시키고, 플라스틱 타이로 밀봉시키고, 건조제를 갖거나 건조제를 갖지 않는 HDPE 병에 두었다. 샘플을 25℃/60% RH, 30℃/65% RH, 40℃/75% RH, 50℃/AmbH에서 보관하였고, ICH Q1B에 따라 광안정성 조건(노출되고 보호됨)에 노출시켰다. XRPD에 의한 종류(description), 함량, 약물-관련 불순물 함량, 키랄 순도, 물 및 고체상 형태에 대한 시험을 규칙적 간격으로 수행하였다.
결과는 비-건조 조건에서 25℃/60% RH에서 12개월, 건조 및 비-건조 조건에서 30℃/65% RH에서 12개월, 건조 및 비-건조 조건에서 40℃/75% RH에서 6개월 및 건조 및 비-건조 조건에서 50℃/AmbH에서 3개월 동안의 저장 후의 화학적 및 물리적 안정성 둘 모두를 나타낸다. 종류, 함량, 약물-관련 불순물 함량 및 키랄 순도에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 또한, 고체상 형태에서 변화가 관찰되지 않았다. 물 함량은 건조제 없이 50℃/AmbH(0.15%), 건조제 없이 12개월 후의 25℃/60% RH(0.12%), 및 건조제와 함께 및 건조제 없이 12개월 후의 30℃/65% RH(0.10%)에서만 측정 가능하게 증가하였다. 형태 또는 불순물 프로파일에 대한 다른 변화가 관찰되지 않았다. 노출된 광안정성 샘플은 최초의 "백색 내지 거의 백색의 고체"로부터 광 스트레스 후 "백색 내지 약간의 황색 고체"로 색에서의 변화를 나타내었다. 광안정성 노출 샘플에서 불순물 수준에서의 측정 가능한 증가(0.44%의 전체 불순물 프로파일)만이 있었다.

Claims (19)

  1. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  2. 결정성 고체상 형태의 제 1항에 따른 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  3. 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 제 2항에 따른 결정성 고체상 형태.
  4. 약 5.5, 7.4, 9.1, 10.0, 10.4, 13.3, 13.6, 14.9, 18.7, 20.4, 20.9, 22.8 및 23.1°(± 0.1°)로 구성된 군으로부터 선택되는 도 2θ로 표현되는 적어도 3개의 회절 각을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 제 2항에 따른 결정성 고체상 형태.
  5. 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 제 2항에 따른 결정성 고체상 형태.
  6. 약 169.6, 167.5, 165.6, 160.1, 159.4, 157.1, 155.9, 154.3, 152.4, 146.9, 145.8, 140.0, 137.9, 135.9, 133.4, 132.0, 130.6, 129.9, 128.3, 127.1, 125.6, 123.5, 120.6, 119.1, 114.1, 113.7, 58.0, 53.6, 53.1, 40.7, 37.0, 34.9, 15.8, 14.7, 및 12.0(± 0.2 ppm)에서의 피크로 구성된 군으로부터 선택되는 ppm 단위의 화학 변위로 표현되는 적어도 10개의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 제 2항에 따른 결정성 고체상 형태.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(들)을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 경구 투여에 대해 적합화된 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 불균등화(disproportionation)를 억제하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제 형태의 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 불균등화를 억제하는 약학적으로 허용되는 부형제가 크로스포비돈인 약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염과 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합 약학적 생성물.
  12. 요법에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  13. 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  14. 제 13항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  15. 제 13항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환인 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염.
  16. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  17. 브로모도메인 억제제를 필요로 하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염의 용도.
  18. 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 용매화물과 벤젠 술폰산을 접촉시키는 것을 포함하는, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 정의된 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 벤젠 술폰산 염을 제조하기 위한 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드의 아세토니트릴 용매화물과 벤젠 술폰산을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104736569A (zh) 2012-01-12 2015-06-24 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
SG11201704089UA (en) * 2014-12-05 2017-06-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Bromodomain inhibitor as adjuvant in cancer immunotherapy
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
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JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
CN112262134B (zh) 2018-04-13 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN111533745A (zh) * 2020-05-20 2020-08-14 成都药明康德新药开发有限公司 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3106197A (en) * 1996-06-12 1998-01-07 Japan Tobacco Inc. Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates there of
EP2239264A4 (en) * 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMOR AGENT
JP5524343B2 (ja) * 2009-11-05 2014-06-18 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
RS54645B1 (en) * 2009-11-05 2016-08-31 Glaxosmithkline Llc BENZODIAZEPINE AS A BROMODOMEN INHIBITOR
GB201106743D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
PL2773354T3 (pl) * 2011-11-01 2019-12-31 Resverlogix Corp. Doustna formulacja o natychmiastowym uwalnianiu dla podstawowych chinazolinów
US9492460B2 (en) * 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors

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