CN112703014A - Egfr突变型癌症的治疗 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗有此需要的患者的EGFR突变型癌症的方法，所述方法通过向所述患者施用治疗有效量的至少一种RET抑制剂(例如，化合物1和/或其药学上可接受的盐)和治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂(例如，奥西替尼和/或其药学上可接受的盐)、以及组合疗法来进行，所述组合疗法包括至少一种RET抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。

Description

EGFR突变型癌症的治疗
本申请要求2018年8月10日提交的美国专利申请号62/717,480和2018年9月24日提交的美国专利申请号62/735,730的优先权和益处，所述专利申请的内容各自以引用的方式整体并入本文。
本发明是在由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)颁发的第CA137008号和第CA197389号在政府资助下完成的。政府享有本发明的某些权利。
本公开涉及用于治疗有此需要的患者的EGFR突变型癌症的方法，所述方法通过向患者施用治疗有效量的至少一种RET抑制剂(例如，至少一种选择性RET抑制剂)和向患者施用治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂来进行。例如，本公开涉及用于治疗先前已经用至少一种EGFR抑制剂治疗并且在一些情况下获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性的患者的EGFR突变型癌症的方法。本公开还涉及组合疗法，所述组合疗法包含至少一种RET抑制剂，例如至少一种选择性RET抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选自化合物1及其药学上可接受的盐的选择性RET抑制剂。在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼(osimertinib)及其药学上可接受的盐。
转染期间重排(RET)的受体酪氨酸激酶(RTK)以及神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)和GDNF家族受体-α(GFRα)是多种神经、神经内分泌和泌尿生殖组织类型的发育、成熟和维持所必需的。然而，越来越多的证据表明，RET的异常激活是许多实体肿瘤的肿瘤生长和增殖的关键驱动因素(Mulligan LM.,Nat.Rev.Cancer.14:173-186(2014))。
已经在1％-2％的NSCLC中发现了致癌性RET重排(Lipson,D.等人,Nat.Med.18:382-384(2012)；Takeuchi,K.等人,Nat.Med.18:378-381(2012)；Stransky,N.等人,Nat.Commun.5:4846(2014))。致癌性RET重排产生促进肿瘤发生的组成性活性激酶。与间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros癌基因(ROS)1重排的NSCLC一样，RET重排的NSCLC通常具有腺癌组织学(尽管偶尔为鳞状的)，并且发生在年轻的非吸烟患者中。本文所述的(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺(化合物1)为RET激酶和致癌性RET突变体的有效且选择性抑制剂。在细胞系统中，化合物1以低纳摩尔效力抑制RET致癌性突变体的激酶活性。化合物1的体内剂量依赖性抗肿瘤功效已在几种RET驱动的模型中得到证实。值得注意的是，在首次人体试验中，化合物1在具有RET改变的NSCLC患者中诱导了持久的临床响应而没有明显的脱靶毒性(Subbiah,V.等人Cancer Disc(2018年4月15日早期在线发布))。目前正在研究化合物1用于治疗患有RET驱动的恶性肿瘤(诸如甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和其他晚期实体肿瘤)的患者。
在一些EGFR突变型癌症的情况下也可能涉及RET融合(参见Schrock,A.B.等人,J.Thorac.Oncol.doi:10.1016/j.jtho.2018.05.027(2018年6月5日在线出版))。虽然某些EGFR抑制剂已被批准用于治疗癌症，例如非小细胞肺癌(奥西替尼)，但在接受EGFR抑制剂治疗时进展的患者子集已获得导致获得性耐药的基因融合。与EGFR TKI抗性相关的RET融合(参见Oxnard,G.R.等人,JAMA Oncology doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969(2018年8月2日在线出版)和Karen L.Reckamp等人,Analysis of Cell-Free DNA from 32,991Advanced Cancers Reveals Novel Co-Occurring Activating RET Alterations andOncogenic Signaling Pathway Aberrations at AACR Annual Meeting 2018(Apr,15,2018))，诸如CCDC6-RET，最常发生在先前记录的EGFR的T790M门控突变“丢失”的情况下。
在EGFR突变型患者中，由RET融合促进的EGFR TKI抗性类似于由MET扩增促进的旁路跟踪抗性。在MET扩增的情况下，临床前和临床证据均显示出通过抑制EGFR和MET的强烈响应(Engleman,J.A.等人,Science316:1039-43(2007)；Gainor,J.F.等人,J.Thorac.Oncol.11(7):e83-e85(2016)；Ahn,M.等人,J.Thorac.Oncol.12(11S2):pS1768(2017))。
然而，对于许多具有EGFR TKI抗性的患者，治疗选择非常有限，并且在大多数情况下，癌症的进展不受控制。因此，尽管包括EGFR TKI的EGFR抑制剂在某些癌症中作为单一疗法或双重抑制剂疗法(含有MET抑制剂)有效，并且RET抑制剂在某些癌症中具有潜力，但仍需要甚至更有效的癌症治疗方案。
发明内容
以下公开内容描述了用于治疗有此需要的患者的EGFR突变型癌症的方法，所述方法通过向患者施用治疗有效量的至少一种RET抑制剂和治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂来进行。例如，在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种EGFR抑制剂治疗。在一些实施方案中，患者获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性。
例示性地，在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂，例如化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1每天一次口服施用给患者。在一些实施方案中，每天一次施用给患者的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次施用给患者的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(cabozantinib)(XL184)、多维替尼(dovitinib)(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼(lenvatinib)、LOXO-292、SL-1001、TPX-0046、尼达尼布(nintedanib)、普纳替尼(ponatinib)、司曲替尼(sitravatinib)(MGCD516)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞格非尼(regorafenib)(BAY73-4506)、RXDX-105、凡德他尼(vandetanib)、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，奥西替尼和/或其至少一种药学上可接受的盐每天一次口服施用给患者。在一些实施方案中，每天一次施用给患者的治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂为80mg的奥西替尼或重量当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自L858R、Δex19、T790M、C797S和L792H的EGFR突变。另外，在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于至少两个EGFR突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于三个EGFR突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征还在于至少一种RET改变，例如CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为肺癌，例如小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。
以下公开内容还描述了组合疗法，所述组合疗法包含至少一种RET抑制剂(例如，至少一种选择性RET抑制剂，诸如化合物1和/或其药学上可接受的盐)和至少一种EGFR抑制剂(例如，奥西替尼和/或前述中的任一种的药学上可接受的盐)。
用至少一种RET抑制剂与至少一种EGFR抑制剂组合治疗患有EGFR突变型癌症的患者(例如人)可改善具有EGFR TKI获得性耐药的患者的治疗结果。
本公开的示例性实施方案还包括：
1.一种用于治疗有此需要的患者的EGFR突变型癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种RET抑制剂和治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂。
2.如实施方案1所述的方法，其中至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
3.如实施方案1所述的方法，其中至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、SL-1001、TPX-0046、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
4.如实施方案1所述的方法，其中至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
6.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
7.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。
9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中EGFR突变型癌症的特征还在于至少一种RET融合。
10.如实施方案9所述的方法，其中EGFR突变型癌症的特征还在于CCDC6-RET融合。
11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中EGFR突变型癌症为肺癌。
12.如实施方案11所述的方法，其中肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中患者为人。
14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中患者先前已经用至少一种EGFR抑制剂治疗。
15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中患者获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性。
16.如实施方案1、2和4至15中任一项所述的方法，其中：
至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐；
至少一种RET抑制剂每天一次口服施用给患者；并且
治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
17.如实施方案16所述的方法，其中治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
18.如实施方案7至17中任一项所述的方法，其中
至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐；
至少一种EGFR抑制剂每天一次口服施用给患者；并且治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂为80mg的奥西替尼或重量当量的其药学上可接受的盐。
19.一种组合疗法，所述组合疗法包含至少一种RET抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。
20.如实施方案19所述的组合疗法，其中至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
21.如实施方案19所述的组合疗法，其中至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、SL-1001、TPX-0046、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
22.如实施方案19所述的组合疗法，其中至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
23.如实施方案19至22中任一项所述的组合疗法，其中至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
24.如实施方案19至22中任一项所述的组合疗法，其中至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
25.如实施方案20所述的组合疗法，其中化合物1以200mg至400mg的量存在。
26.如实施方案20所述的组合疗法，其中化合物1以200mg至300mg的量存在。
27.如实施方案19至22、25或26中任一项所述的组合疗法，其中至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
28.如实施方案27所述的组合疗法，其中奥西替尼以80mg的量存在。
29.一种用于治疗患有EGFR突变型癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)从患者获得生物样品；
(b)检测生物样品中至少一种RET融合的存在或不存在；以及
(c)如果检测到至少一种RET融合，则向患者施用组合疗法，其中组合疗法包含至少一种EGFR抑制剂和至少一种RET抑制剂。
30.如实施方案29所述的方法，其中至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
31.如实施方案29所述的方法，其中至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、SL-1001、TPX-0046、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
32.如实施方案29所述的方法，其中至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
33.如实施方案29至32中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
34.如实施方案29至32中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
35.如实施方案29至32中任一项所述的方法，其中至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
36.如实施方案29至35中任一项所述的方法，其中EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。
37.如实施方案29至36中任一项所述的方法，其中至少一种RET融合为CCDC6-RET融合。
38.如实施方案29至37中任一项所述的方法，其中EGFR突变型癌症为肺癌。
39.如实施方案38所述的方法，其中肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
40.如实施方案29至39中任一项所述的方法，其中患者为人。
41.如实施方案29至40中任一项所述的方法，其中患者先前已经用至少一种EGFR抑制剂治疗。
42.如实施方案29至41中任一项所述的方法，其中患者获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性。
提供上述实施方案以介绍挑选出来的本文所讨论概念。这些实施方案不意图指出所公开的主题的基本特征、或限制所公开的主题的范围。
附图说明
图1是示出具有EGFR del 19和获得性CCDC6-RET融合的60岁女性在用每天一次200mg的化合物1和每天一次80mg的奥西替尼治疗两周，之后用每天一次300mg的化合物1和每天一次80mg的奥西替尼治疗六周后，RECIST肿瘤缩小78％的扫描图。胸部的连续冠状面对比增强计算机断层扫描图像显示，在基线(左)时看到右肺下叶肿块和胸膜结节(箭头)，其中用化合物1和奥西替尼治疗八周后出现部分响应(右)。
图2显示CCDC6-RET表达细胞系模型是由PC9(EGFR del 19)和MGH134(EGFRL858R/T790M)细胞的慢病毒感染产生的。来自LC2/ad细胞和PC9CCDC6-RET或MGH134CCDC6-RET细胞的CCDC6-RET融合基因或内部对照TBP转录物是由RT-PCR扩增的。
图3示出在存在或不存在奥西替尼的情况下，PC9CCDC6-RET和MGH134CCDC6-RET细胞的细胞增殖数据。用1μM奥西替尼或媒介物(VEH)处理表达CCDC6-RET基因融合或空白载体(EV)的PC9和MGH134细胞，并在5天内确定细胞增殖(与处理开始时相比的比率)。所显示的数据是三次独立生物学重复的平均值±均值标准误差(s.e.m.)。
图4A是用100nM阿法替尼(afatinib)、1μM奥西替尼、化合物1或其组合处理6小时并收获以用抗体进行蛋白质印迹的PC9EV和PC9CCDC6-RET细胞的蛋白质印迹。
图4B是用1μM奥西替尼、卡博替尼和化合物1或其组合处理6小时并收获以用所示抗体进行蛋白质印迹的MGH134EV和MGH134CCDC6-RET细胞的蛋白质印迹。
图4C示出用化合物1或在不存在或存在1μM化合物1的情况下，用阿法替尼或奥西替尼处理的PC9EV和PC9CCDC6-RET细胞在72小时后的细胞活力。为了比较的目的，在两个图中重新绘制了相同的化合物1数据。数据显示为媒介物处理的对照的百分比，并且是三次独立生物学重复的平均值±均值标准误差。
图5A是用100nM阿法替尼、1μM奥西替尼、卡博替尼或其组合处理6小时并收获以进行蛋白质印迹分析的PC9V和PC9CCDC6-RET细胞的蛋白质印迹。
图5B示出用卡博替尼或在不存在或存在1μM卡博替尼(CAB)的情况下，用阿法替尼或奥西替尼处理的PC9EV和PC9CCDC6-RET细胞在72小时后的细胞活力。为了比较的目的，在两个图中重新绘制了相同的卡博替尼数据。数据显示为媒介物处理的对照的百分比，并且是三次独立生物学重复的平均值±均值标准误差。
图5C示出用RET抑制剂卡博替尼或化合物1或在不存在或存在1μM RET抑制剂的情况下，用奥西替尼处理的MGH134EV和MGH134CCDC6-RET细胞在72小时后的细胞活力。数据显示为媒介物处理的对照的百分比，并且是三次独立生物学重复的平均值±均值标准误差。
具体实施方案
缩写和定义
以下缩写和术语在全文中具有指定含义：
如本文所用，“组合疗法”是指包含多于一种活性剂的疗法。两种或更多种活性剂可以一种剂型或分开的剂型施用。另外，包含组合疗法的活性剂可在同一时间(以一种或多种剂型)或在分开的时间施用。
“化合物1”为(1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)环己烷甲酰胺：
Figure BDA0002978497520000101
(化合物1)。
2017年3月，化合物1(也称为BLU-667或帕拉西替尼(pralsetinib))在美国进入用于治疗患有甲状腺癌、非小细胞肺癌和其他晚期实体肿瘤的患者的I期临床试验(NCT03037385)。以引用的方式并入本文的WO 2017/079140描述了化合物1(示例性化合物130)的合成并且还公开了此分子抑制、调控和/或调节RET激酶的治疗活性(测定，实施例10，第72-74页)。
如本文所用，“EGFR抑制剂”是抑制EGFR激酶活性的化合物。EGFR激酶为野生型EGFR激酶和/或一种或多种EGFR改变的激酶(例如，EGFR融合、EGFR突变或EGFR拷贝数变异)。
EGFR抑制剂的实例包括但不限于：阿法替尼、ASP8273、艾维替尼(avitinib)、布加替尼(brigatinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、达可替尼(dacomitinib)、EAI045、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、HS-10296、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、纳扎替尼(nazartinib)、来那替尼(neratinib)、奥莫替尼(olmutinib)、奥西替尼、帕尼单抗(panitumumab)、PF-06747775、罗西替尼(rociletinib)和凡德他尼。
如本文所用，“融合”是由染色体易位产生的蛋白质，其中两个基因与框内编码序列连接并产生嵌合蛋白。在一些实施方案中，融合是染色体易位，其中一种蛋白质的激酶结构域融合至另一种基因的二聚化结构域。
如本文所用，“RET融合”是基因重排。RET重排产生融合蛋白，所述融合蛋白使RET激酶结构域与另一种蛋白质的二聚化结构域并列，从而产生驱动肿瘤发生的组成型激活二聚体。
如本文所用，“RET融合蛋白”是基因重排的结果。RET重排产生融合蛋白，所述融合蛋白使RET激酶结构域与另一种蛋白质的二聚化结构域并列，从而产生驱动肿瘤发生的组成型激活二聚体。
如本文所用，“RET抑制剂”是抑制RET激酶活性的化合物。RET激酶为野生型RET激酶和/或一种或多种RET改变的激酶(例如，RET融合、RET突变或RET拷贝数变异)。
RET抑制剂的实例包括但不限于阿来替尼、卡博替尼(XL184)、化合物1、多维替尼(TKI258)、BOS172738(DS-5010)、福瑞替尼(foretinib)、乐伐替尼、LOXO-292、普纳替尼、RXDX-105、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、TAS0286、TPX-0046、SL-1001和凡德他尼。RET抑制剂的另外的实例包括但不限于阿帕替尼、AUY-922、DCC-2157、GSK3179106、GSK3352589、莫替沙尼(motesanib)、尼达尼布(nintendanib)、NVP-AST487、PZ-1、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RPI-1、TG101209、SPP86、瓦他拉尼(vatalanib)和XL999。
RET抑制剂的实例包括但不限于阿来替尼、卡博替尼(XL184)、化合物1、多维替尼(TKI258)、BOS172738(DS-5010)、福瑞替尼、乐伐替尼、LOXO-292、普纳替尼、RXDX-105、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、TAS0286和凡德他尼。RET抑制剂的另外的实例包括但不限于阿帕替尼、AUY-922、DCC-2157、GSK3179106、GSK3352589、莫替沙尼、尼达尼布、NVP-AST487、PZ-1、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RPI-1、TG101209、SPP86、瓦他拉尼和XL999。
如本文所用，“选择性RET抑制剂”是指相对于另一种激酶选择性抑制RET激酶并且表现出相对于另一种激酶对RET激酶至少2倍选择性的化合物或其药学上可接受的盐。例如，选择性RET抑制剂表现出相对于另一种激酶对RET激酶至少10倍选择性；至少15倍选择性；至少20倍选择性；至少30倍选择性；至少40倍选择性；至少50倍选择性；至少60倍选择性；至少70倍选择性；至少80倍选择性；至少90倍选择性；至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍或至少200倍选择性。在一些实施方案中，选择性RET抑制剂表现出相对于另一种激酶(例如JAK1)至少20倍选择性。在一些实施方案中，选择性RET抑制剂表现出相对于另一种激酶(例如VEGFR-2或TRKC)至少50倍选择性。在一些实施方案中，选择性RET抑制剂表现出相对于另一种激酶(例如，FLT3、JAK2、TRKA或PDGFRβ)至少100倍选择性。在一些实施方案中，选择性RET抑制剂表现出相对于另一种激酶(例如，LIMK1、FGFR1、c-SRC、ML2/MAP3K10、PEAK1、FGFR3、MLK3/MAP3K11、ROS/ROS1、c-KIT、YES/YES1、FLT4/VEGFR3、JAK3或TYK2)至少1000倍选择性。在一些实施方案中，在细胞测定中测量相对于另一种激酶对RET激酶的选择性。在其他实施方案中，在生化测定中测量相对于另一种激酶对RET激酶的选择性。
选择性RET抑制剂的非限制性实例包括化合物I、SL-1001和LOXO-292。选择性RET抑制剂的实例包括化合物1和LOXO-292。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指将要通过本公开的方法治疗的生物体。此类生物体包括但不限于哺乳动物(例如，鼠类、猿猴、马、牛、猪、犬科、猫科动物等)，并且在一些实施方案中，人。
许多癌症已与EGFR突变相关。此类癌症在本文中称为“EGFR突变型癌症”。EGFR突变型癌症包括肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺鳞状细胞癌)、肛门癌、结肠癌、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌)、胶质母细胞瘤、上皮癌(例如头和颈部的上皮肿瘤)。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于T790M突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于C797S突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于L792H突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于L858R或Δex19突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于L858R或Δex19突变和T790M突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于L858R或Δex19突变和C796S突变。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征在于L858R或Δex19突变、T790M突变和C796S突变。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征还在于至少一种RET融合(例如，表1中列出的至少一种RET融合)。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征还在于CCDC6-RET融合。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征还在于KIF5B-RET融合。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症的特征还在于NCOA4-RET融合。
表1.RET融合。
Figure BDA0002978497520000131
Figure BDA0002978497520000141
表1中的一些RET融合在以下中讨论：Grubbs等人,J Clin Endocrinol Metab,100:788-93(2015)；Halkova等人,Human Pathology 46:1962-69(2015)；美国专利号9,297,011；美国专利号9,216,172；Le Rolle等人,Oncotarget 6(30):28929-37(2015)；Antonescu等人,Am J Surg Pathol 39(7):957-67(2015)；美国专利申请公布号2015/0177246；美国专利申请公布号2015/0057335；日本专利申请公布号2015/109806A；中国专利申请公布号105255927A；Fang等人,Journal of Thoracic Oncology 11.2(2016):S21-S22；欧洲专利申请公布号EP3037547A1；Lee等人,Oncotarget DOI:10.18632/oncotarget.9137，印刷前电子出版，2016；Saito等人,Cancer Science 107:713-20(2016)；Pirker等人,Transl Lung Cancer Res,4(6):797-800(2015)；以及Joung等人,Histopathology 69(1):45-53(2016)。
本领域普通技术人员可例如使用选自以下的方法来确定受试者是否具有RET融合：基于杂交的方法、基于扩增的方法、微阵列分析、流式细胞术分析、DNA测序、二代测序(NGS)、引物延伸、PCR、原位杂交、荧光原位杂交、斑点印迹和Southern印迹。
为了检测融合，可从受试者收集原发性肿瘤样品。对样品进行处理，使用本领域已知的技术分离核酸，然后使用本领域已知的方法对核酸进行测序。然后将序列映射到各个外显子，并定量转录表达的量度(诸如RPKM，或每千碱基读数每百万映射读数)。原始序列和外显子阵列数据可从诸如TCGA、ICGC和NCBI基因表达综合数据库(GEO)的来源获得。对于给定的样品，用基因标识符信息注释单独的外显子坐标，并且标记属于激酶结构域的外显子。然后将外显子水平在所有肿瘤样品中进行z-得分标准化。
接下来，鉴定以与3'外显子显著不同的水平表达5'外显子的基因。滑动框用于识别单个样品中的断点。具体地，在每次迭代中，递增的断点将基因分成5'和3'区域，并且t统计量用于测量两个区域之间的表达差异(如果有的话)。选择具有最大t统计量的断点作为可能的融合断点。如本文所用，“断点”是融合两个不同基因的边界。有时将其称为“融合点”。5'与3'之间外显子表达差异最大的位置是推断的融合断点。可以此种方式快速分析成千上万个肿瘤样品，从而生成融合候选物列表(按t统计量排序)。然后可对高级候选物进行验证，并通过检查原始RNA-seq数据集并识别支持融合的嵌合对和/或拆分读数来识别融合伴侣。然后可如下所述通过实验确认候选融合。
替代地，可通过血浆的循环肿瘤DNA(ctDNA)分析(即，液体活检)来鉴定融合。
另外，描述于Wang L等人,Genes Chromosomes Cancer 51(2):127-39(2012).doi:10.1002/gcc.20937,电子出版于2011年10月27日；以及Suehara Y等人,Clin CancerRes.18(24):6599-608(2012).doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0838，电子出版于2012年10月10日中的方法也可用于检测融合。
在本公开的一些实施方案中，EGFR突变型癌症为肺癌。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为小细胞肺癌。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为肺鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为肛门癌。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为结肠癌。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为甲状腺癌。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为甲状腺乳头状癌。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为成胶质细胞瘤。
在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为上皮癌。在一些实施方案中，EGFR突变型癌症为头或颈部的上皮肿瘤。
在一些实施方案中，患有EGFR突变型癌症的患者先前已经用至少一种EGFR抑制剂(例如，奥西替尼和/或其药学上可接受的盐)治疗。在一些实施方案中，患有EGFR突变型癌症的患者获得对至少一种EGFR抑制剂(例如，奥西替尼和/或其药学上可接受的盐)的抗性。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指足以实现有益或所需结果的活性剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)的量。治疗有效量可以一次或多次施用、施加或给药来施用，并且不意图限于特定制剂或施用途径。
如本文所用，对于特定化合物，短语“重量当量的其药学上可接受的盐”包括化合物和相关盐两者的重量。例如，
Figure BDA0002978497520000161
片剂含有47.7mg或95.4mg甲磺酸奥西替尼，其为重量当量分别为40mg或80mg的奥西替尼。
如本文所用，短语“其药学上可接受的盐”，如果与以盐形式分布的活性剂相关使用，则是指活性剂的任何药学上可接受的盐形式。例如，甲磺酸奥西替尼的药学上可接受的盐包括奥西替尼苯磺酸盐、奥西替尼盐酸盐等。
如本文所用，术语“治疗”包括导致病状、疾病、病症等的改善或其症状的好转的任何效应，例如减轻、减少、调节或消除。
可在一些实施方案中使用的RET抑制剂包括在本领域中众所周知的那些，例如，阿来替尼、阿帕替尼、AUY-922、卡博替尼(XL184)、化合物1、DCC-2157、多维替尼(TKI258)、BOS172738(DS-5010)、福瑞替尼、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、TPX-0046、SL-1001、莫替沙尼、尼达尼布、NVP-AST487、普纳替尼、PZ-1、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RPI-1、RXDX-105、TG101209、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、RPI-1、TAS0286、TG101209、SPP86、瓦他拉尼、凡德他尼、XL999以及公开于以下PCT公布中的化合物：WO2005/062795、WO 2007/087245、WO 2009/003136、WO 2009/100536、WO 2010/006432、WO2014/039971、WO 2014/050781、WO 2014/141187、WO 2015/006875、WO 2015/079251、WO2016/037578、WO 2016/038552、WO 2016/075224、WO 2016/127074、WO 2017/011776、WO2017/079140、WO 2017/145050、WO 2017/161269、WO 2017/178844、WO 2017/178845、WO2018/017983、WO 2018/022761、WO2018/064852、W02018/060714、WO 2018/071454、WO2018/071447、WO2018/102455、WO 2018/136661、WO 2018/136663、WO2018/189553、WO2018/136661、W02019/001556、WO2019/008172、WO2019/126121、WO2019/143977、WO2019/143991和WO2019/143994。
在一些实施方案中，RET抑制剂为最初被设计成靶向其他激酶的多激酶抑制剂，所述其他激酶例如血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、酪氨酸蛋白激酶MET和/或EGFR，所述抑制剂比RET更有效地抑制其他激酶，所述抑制剂例如卡博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、乐伐替尼(levatinib)、瑞格非尼和RXDX-105。在一些实施方案中，具有RET活性的多激酶抑制剂是在V804残基处具有门控突变的RET的弱抑制剂，所述突变例如V804L和V804M。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。在一些实施方案中，选择性抑制剂被设计用于高效且选择性地靶向野生型(WT)RET和致癌性突变体形式的RET，例如普遍的RET改变，包括RET融合(例如，KIF5B-RET、CCDC6-RET)和RET激活突变(例如，C634W、M918T、V804L/M)，同时保持对其他人激酶的选择性。在一些实施方案中，无论肿瘤类型如何，选择性RET抑制剂均具有针对多种致癌性突变体形式的RET的活性。在一些实施方案中，跨多种致癌性突变体形式的RET的选择性RET抑制剂的等效活性将选择性RET抑制剂与具有RET抑制活性的多激酶抑制剂区分开。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。化合物1为RET选择性抑制剂，其仅抑制野生型RET和一种或多种突变形式的RET，并且对其他激酶几乎没有抑制活性。LOXO-292(塞尔帕替尼(selpercatnib))也是选择性RET抑制剂。可在一些实施方案中使用的选择性RET抑制剂包括在本领域中众所周知的那些，例如公开于以下中的化合物：WO 2016/127074、WO 2017/011776、WO 2017/079140、WO 2017/161269、WO 2018/017983、WO2018/022761、WO 2018/071454、WO 2018/071447、WO 2018/136661、WO 2018/136663、WO2018/237134、W02019/001556、WO2019/143994、WO2019/143991和WO2019/143977。
例如，在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选自以下的选择性RET抑制剂：
Figure BDA0002978497520000181
Figure BDA0002978497520000191
Figure BDA0002978497520000192
以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选自以下的选择性RET抑制剂：4-(6-(4-苄基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羟基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-吗啉代乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂为选自以下的选择性RET抑制剂：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[l,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(l-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮杂环丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；N-((3S,4S)-l-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[l,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；3-氯-N-((3S,4S)-l-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[l,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羟基哌啶-4-基)吡啶甲酰胺；以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂每天一次施用。在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂口服施用。在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂每天一次口服施用。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg或400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg至300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为200mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为205mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为210mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为215mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为220mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为225mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为230mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为235mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为240mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为245mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为250mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为255mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为260mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为265mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为270mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为275mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为280mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为285mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为290mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为295mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为305mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为310mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为315mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为320mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为325mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为330mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为335mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为340mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为345mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为350mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为355mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为360mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为365mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为370mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为375mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为380mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为385mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为390mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为395mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种RET抑制剂为400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
另外，在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂选自阿法替尼、ASP8273、艾维替尼、布加替尼、西妥昔单抗、达可替尼、EAI045、厄洛替尼、吉非替尼、HS-10296、埃克替尼、拉帕替尼、耐昔妥珠单抗、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、奥西替尼、帕尼单抗、PF-06747775、EGF816、YH5448、艾维替尼、罗西替尼、凡德他尼以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂为选择性抑制剂。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂被设计用于高效且选择性靶向致癌性突变体形式的EGFR，例如外显子19缺失、L858R、T790M。在一些实施方案中，无论肿瘤类型如何，选择性EGFR抑制剂均具有针对多种致癌性突变体形式的EGFR的活性。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂跨多种致癌性突变体形式的EGFR的等价活性将选择性EGFR抑制剂与具有EGFR抑制活性的多激酶抑制剂区分开。
在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂具有针对致癌性突变体形式的EGFR(包括外显子19缺失、L858R和T790M)的活性。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂包括奥西替尼、罗西替尼、奥莫替尼、EGF816、PF-06747775、YH5448和艾维替尼。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂不具有针对WT EGFR的活性。在一些实施方案中，选择性EGFR抑制剂不是共价抑制剂。
在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂每天一次施用。在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂口服施用。在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂每天一次口服施用。
在一些实施方案中，至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天一次口服施用的治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂为80mg的奥西替尼或重量当量的其药学上可接受的盐。
虽然可以单独施用活性剂(例如，化合物1或奥西替尼)，但是在一些实施方案中，可将活性剂作为药物制剂施用，其中活性剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂组合。例如，可将活性剂以有利于人类或兽医医学的任何便利方式来配制供施用。在某些实施方案中，包括在药物制剂中的化合物本身可为活性的，或可为例如能够在生理环境下转化为活性化合物的前药。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内、适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载剂的实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，诸如
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以及(22)药物制剂中采用的其他无毒相容性成分。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等等)可包括一种或多种药学上可接受的载剂，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下中的任一种：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像十六醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。
液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除活性化合物以外，混悬剂还可含有助悬剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
除活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷和丙烷)。
用于局部或经皮施用化合物1的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂以及吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载剂以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂进行混合。
当将化合物1作为药物施用于人和动物时，其可本身或作为药物组合物来给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(诸如0.5％至90％)的活性成分以及药学上可接受的载剂。
制剂可局部、口服、经皮、直肠、阴道、肠胃外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、皮内、腹膜内、皮下、表皮下、或通过吸入施用。
通过以下实施例进一步说明本公开，所述实施例不应解释为另外限制。本申请通篇引用的所有参考文献的内容明确地以引用的方式并入本文。
实施例
试剂和抗体
阿法替尼、奥西替尼和卡博替尼购自Selleck Chemicals，并重悬于DMSO中。磷酸化EGFR(Y1068)、EGFR、pBRAF(Ser445)、RET、pAKT(Ser473)、AKT、pMEK1/2(Ser217/221)、MEK1/2、pERK1/2(Thr202/204)、ERK1/2和肌动蛋白抗体购自Cell Signaling Technology。pRET(Y1062)抗体获自Abcam。
RT-PCR和测序
使用RNeasy Mini Kit(Qiagen)提取来自细胞系的总RNA。根据制造商的指示，使用SuperScriptTM II反转录酶(Invitrogen)对RNA(1μg)进行反转录。使用以下引物对CCDC6-RET、PCBP2-BRAF和TBP进行PCR扩增：CCDC6外显子1F-CGGACAGCGCCAGCG、RET外显子19R-GCATTATTACAGTCCACCAGCG；(PCBP2-BRAF引物1)PCBP2外显子6F-AGGTGGATGCAAGATCAAGG、BRAF外显子13R-TAGCCAGTTGTGGCTTTGTG；(PCBP2-BRAF引物2)PCBP2外显子2F-CGGTGTGATTGAAGGTGGAT、BRAF外显子18R-ACAGGAAACGCACCATATCC；TBP F-CCCATGACTCCCATGACC、TBP R-TTTACAACCAAGATTCACTGTGG。通过琼脂糖凝胶电泳确认PCR产物。扩增后，进行Sanger测序。
细胞培养
PC9和MGH134细胞系在本领域中已知(Hata,A.N.等人,Nat.Med.22(3):262-69(2016))，将细胞在补充有10％FBS的RPMI1640(Life Technologies)中培养。将MGH845-1细胞另外在150nM奥西替尼中培养。对所有细胞进行常规测试，并确认无支原体污染。
表达CCDC6-RET的细胞系的生成
通过GenScript合成CCDC6-RET融合构建体，并使用ViraPower慢病毒定向TOPO表达试剂盒(Life Technologies)连接到pLENTI6/V5-D-TOPO载体中。通过转染pLENTI6构建体并将质粒包装到293FT细胞(Life Technologies)中来生成慢病毒。病毒的产生、收集和感染均按照制造商的方案完成。将转导的细胞在杀稻瘟菌素(10mg/mL-20mg/mL)中选择一周。
细胞活力测定
对于药物剂量响应测定，在添加药物之前24小时将细胞接种到96孔板中。使用标准方案，在添加药物后72-120小时通过CellTiter-Glo测定法(Promega)确定细胞增殖。对于时程实验，以相同的方式接种和注药多个板，并在指定的时间点将板在-80℃下冷冻；实验中的所有板同时用CellTiter-Glo培养。用SpectraMax i3x多模式微板读数仪(Molecular Devices)测量发光。
实施例1：奥西替尼AR活检
为了更好地表征所获得的对奥西替尼的抗性(AR)，进行奥西替尼AR活检的单中心队列。在IRB批准的方案下，通过SNaPshot或Foundation One二代测序(NGS)进行奥西替尼AR活检并且通过Guardant360 NGS来测定血浆。具体地，通过组织NGS(n＝22)、血浆NGS(n＝9)或两者(n＝10)来查询用奥西替尼治疗T790M+疾病的41名EGFR突变型患者。在32个组织样品中的2个中，观察到SCLC转化。在5个组织样品和5个血浆样品中(所有T790M均为顺式)，发现EGFR C797S。另外，在7个组织和3个血浆样品中观察到MET扩增。在32个组织样品中的2个中发现BRAF重排，而在32个组织样品中的1个以及19个血浆样品中的1个中发现CCDC6-RET重排。表现出CCDC6-RET重排的组织和血浆样品来自不同的供体，这表明RET重排在具有对奥西替尼的AR的EGFR突变型患者中是低频率但反复出现的观察结果。
实施例2：患者研究
患有del 19 EGFR突变型晚期NSCLC的60岁女性接受一线阿法替尼(一年)、获得T790M并用奥西替尼治疗(18个月)。然后，她经历肺活检，通过SFA显示出CCDC6-RET融合。基线组织不足以进行固体融合测定(SFA)，但RET荧光原位杂交(FISH)为阴性，这表明获得CCDC6-RET融合。为患者编写了用于用奥西替尼加化合物1治疗的个体患者研究新药(IND)方案。她开始每天80mg的奥西替尼和每天200mg的化合物1，然后在治疗2周后将化合物1增加到300mg。在治疗开始后几天内，她的呼吸困难得到改善。8周后的扫描显示出显著响应，其中RECIST肿瘤缩小78％(图1)。组合具有良好的耐受性，仅具有1级毒性，包括疲劳、白细胞减少、高血压、口干和转氨酶升高。截至2018年9月24日，治疗仍在进行中。
接受一线顺铂/培美曲塞(pemetrexed)、二线阿法替尼(一年)的患有del 19 EGFR突变型晚期NSCLC的44岁男性经历增长的肺部病变的支气管镜活检，通过SFA显示出CCDC6-RET融合。基线组织不可用于RET测试。他接受每天150mg的厄洛替尼组合每天60mg的标签外卡博替尼治疗。一个月后的扫描显示疾病稳定(RECIST 1.1)，但2.5个月后的后续扫描显示疾病进展并提示治疗中止。患者有1级腹泻、皮疹和AST升高
实施例3：EGFR突变型NSCLC细胞系中的CCDC6-RET表达赋予对EGFR抑制剂的抗性。
为了确定CCDC6-RET表达是否足以引起获得性耐药，通过慢病毒感染PC9(EGFRdel 19)和MGH134(EGFR L858R/T790M)细胞来产生表达CCDC6-RET融合的细胞系模型(图2)。
在EGFR抑制剂不存在的情况下，表达CCDC6-RET的细胞与亲代细胞生长相似。当用奥西替尼(OSI)处理时，与经历了细胞活力净下降的亲代细胞(EV)相比，PC9CCDC6-RET和MGH134CCDC6-RET细胞继续增殖(图3)。在奥西替尼处理的情况下，CCDC6-RET表达细胞的增殖速率降低，这表明RET激活虽然足以驱动获得性抗性，但不能完全补偿EGFR信号转导丢失。
还检查了CCDC6-RET表达对PC9和MGH134细胞中下游信号通路激活的影响。与不表达可检测的RET蛋白的亲代细胞相比，在PC9CCDC6-RET和MGH134CCDC6-RET细胞中均检测到磷酸化RET(图4A至图4B)，单独的CCDC6-RET表达并不导致基线处下游MAPK(磷酸化ERK1/2)或PI3K(磷酸化AKT)信号转导激活的增加；然而，在PC9CCDC6-RET和MGH134CCDC6-RET细胞中，在阿法替尼或奥西替尼存在的情况下，RET、ERK1/2和AKT磷酸化均得以保留(图4A至图4B)。因此，CCDC6-RET融合的表达可在EGFR突变型NSCLC中赋予对EGFR抑制剂的抗性。
实施例4：通过EGFR加RET可克服由CCDC6-RET表达引起的获得性抗性。
在不存在或存在EGFR抑制剂的情况下，用化合物1处理如上产生的PC9CCDC6-RET细胞。单独用化合物1的处理抑制了RET磷酸化，但是没有降低下游ERK或AKT磷酸化(图4A)。用化合物1与奥西替尼或阿法替尼的组合治疗完全抑制磷酸化ERK和磷酸化AKT，并将细胞活力降低至与用EGFR TKI处理的亲代细胞相似的水平(图4C)。在MGH134CCDC6-RET细胞中观察到了相似的结果(图4B、图5C)。另外，PC9CCDC6-RET和MGH134CCDC6-RET细胞对EGFR TKI+卡博替尼(具有RET活性的多激酶抑制剂)敏感(图4B、图5A至图5C)。综上所述，这些数据表明，通过双重EGFR加RET阻断可克服由CCDC6-RET融合产生的获得性抗性。
实施例5：化合物1和奥西替尼用于RET融合介导的对EGFR抑制的抗性的转移性非小细胞肺癌的研究(具有RET介导的对EGFR抑制的抗性的转移性NSCLC的组合研究)
此研究是开放标签的1/2期研究，被设计来评估有效且选择性RET抑制剂化合物1与第三代EGFR抑制剂奥西替尼组合在NSCLC患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性、PK和药效动力学，所述患者已发展出与奥西替尼抗性相关的RET融合。
进行剂量递增研究以评估化合物1与奥西替尼的组合的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的2期剂量(RP2D)。通过任何不良事件的类型、频率、严重程度、时间和与研究药物的关系，严重不良事件，生命体征变化，ECG和安全性实验室测试来评估化合物1与奥西替尼组合治疗的总体安全特性。
研究还估计了患有在奥西替尼期间或之后进展的转移性、RET融合阳性非小细胞肺癌的患者中化合物1与奥西替尼组合治疗的总响应率(ORR)。ORR被定义为根据RECIST1.1达到确认的完全响应(CR)或部分响应(PR)的患者比例。
研究还评估了抗癌活性的另外的量度，包括响应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、临床受益率(CBR)、无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。另外，研究将化合物1PK参数与安全性终点和抗肿瘤活性相关联；进一步表征化合物1与奥西替尼组合的安全性和耐受性；并评估生活质量(QoL)和症状严重程度的量度变化。
对于另外的措施，DOR被定义为从首次满足CR或PR的标准的时间到客观地记录具有确认CR或PR的患者的进行性疾病(PD)的第一日期的月数；DCR被定义为经历根据RECIST1.1的稳定疾病(SD)、部分响应(PR)或完全响应(CR)；根据RECIST 1.1的部分响应(PR)或完全响应(CR)的最佳响应的患者比例；并且PFS被定义为从研究治疗的第一剂到由任何原因引起的PD或死亡中的较早者的月数。
化合物1的PK参数包括：人群衍生的估计值，包括最大血浆药物浓度(Cmax)、0时间至给药后24小时的血浆浓度与时间曲线下面积(AUC0-24)、稳态下给药后24小时的血浆药物浓度(C24)；以及任何AE的类型、频率、严重程度、时间和与研究药物的关系，严重不良事件(SAE)，生命体征变化，ECG和安全性实验室测试。
研究包括标准的3+3剂量递增部分，以鉴定化合物1与奥西替尼组合给与时的MTD和/或RP2D，之后进行扩展期以评估ORR和其他临床活性度量。所有参加1期研究部分的患者都必须以80mg/天的批准起始剂量开始进行奥西替尼治疗。在2期研究部分中，如果需要的话，在先前的奥西替尼治疗下出现毒性的患者可以较低的起始剂量开始服用奥西替尼。以200mg、300mg和400mg的剂量递增来评估化合物1的剂量水平。处于扩展期的患者接受根据剂量递增确定的RP2D。扩展部分遵循两阶段设计，其中最初治疗10名患者。如果此第一阶段≥2/10的患者出现客观的肿瘤响应，则第二阶段招募另外的23名患者，在扩展期治疗总共33名患者。
对于研究资格，使用在服用EGFR抑制剂的情况下疾病进展时(或之后)采集的肿瘤或血液样品通过局部或中心评估来确定RET融合状态。
研究治疗剂化合物1和奥西替尼以28天周期通过每天口服施用来给予。剂量修改是根据基于所观察到的毒性的特定标准进行的。
患者可继续接受研究治疗剂，直到因毒性、不依从、撤回同意、死亡或研究结束而被排除。经历RECIST 1.1定义的疾病进展但在治疗研究者看来仍继续经历临床上益处的患者可在获得批准的情况下继续研究治疗。如果化合物1被永久停用，则认为患者已完成研究治疗期；并且在生存随访期间接受其他抗癌治疗(如果合适的话，包括奥西替尼)作为后续治疗。需要永久停用奥西替尼的患者可在批准后继续化合物1的单一疗法。
所有研究访视旨在在门诊病人的基础上进行，但是根据需要可在住院病人的基础上进行。前两年每8周进行一次疾病评估，然后在此之后每12周进行一次。停止研究治疗后，无进行性疾病记录的患者继续接受疾病评估，直至记录到进行性疾病、另一种抗肿瘤治疗的开始、死亡或研究结束。根据RECIST 1.1评估肿瘤响应。在停止研究治疗后30天还会与患者联系以评估安全性，并继续进行生存随访直至死亡或研究结束。
患者人群包括以下参与者：签署知情同意书时年龄≥18岁；患有经病理证实、明确确诊的转移性EGFR突变型NSCLC；具有至少一个RECIST 1.1可评估的靶病变；仅针对1期：在用任何第二代或第三代EGFR抑制剂TKI进行先前治疗期间或之后具有放射学记录的疾病进展；仅针对2期：在用奥西替尼进行先前治疗期间或之后具有放射学记录的疾病进展；使用如上所述的样品通过肿瘤组织或血液中的循环肿瘤核酸的局部或中央测试检测到具有致癌性RET融合(对于局部确定RET状态资格的患者，患者还必须同意提交血液和组织样品，以通过中央测试回顾性确认RET状态)；愿意提供存档肿瘤组织(如果在用奥西替尼的先前治疗期间或之后疾病进展后获得的样品可用)，或者如果没有合适的存档肿瘤组织可用，则愿意接受预处理活检，并且研究者认为所述预处理活检安全且在医学上可行(如果在基线影像学成像后进行，则从非靶病变处采集预处理活检)；以及东部肿瘤协作组(ECOG)的体能状态(PS)为0-1。
患者人群不包括以下参与者：具有任何另外的已知主要驱动因素改变(原始EGFR突变和RET融合除外)，包括但不限于ALK、ROS1、MET和BRAF的可靶向突变；在参加之前28天内有间质性肺病(ILD)或间质性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎的任何既往病史或有临床活动性ILD的任何证据；患有中枢神经系统(CNS)转移或原发性CNS肿瘤，其与进行性神经系统症状相关或需要增加皮质类固醇剂量以控制CNS疾病(如果患者需要皮质类固醇治疗CNS疾病，则剂量必须在C1D1之前的2周内稳定)；在6个月内接受过任何抗PD-1/PDL-1/CTLA治疗并且在第一剂量的研究药物(不包括可持续不间断而无需冲洗的先前的奥西替尼)之前14天或5个半衰期(以较短者为准)内接受过任何其他抗癌治疗(包括全身治疗和放疗)；在参加前6个月内接受过超过30Gy的肺部放射治疗；QTcF>480毫秒、具有QT间期延长综合征或尖端扭转型室速的病史或具有QT间期延长综合征的家族病史；或在第一剂量的研究药物之前14天内具有以下中的任一项：
a.血小板计数<75x109/L；
b.绝对中性粒细胞计数(ANC)<1.0x109/L；
c.血红蛋白<9.0g/dL(红细胞输注和促红细胞生成素可用于达到至少9.0g/dL，但必须在第一剂量的研究药物之前至少2周施用；
d.如果不存在肝转移，则天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)>3×正常上限(ULN)；如果存在肝转移，则>5×ULN；
f.估计的(Cockroft-Gault公式)或测得的肌酐清除率<40mL/min；或
g.总血清磷>5.5mg/dL。
1期剂量递增阶段中包括多达18名患者的样本量。参加剂量递增的参与者总数取决于所观察到的安全特性，所述安全特性决定了每个剂量组的参与者数以及确认推荐的2期剂量(RP2D)所需的组数。
对于2期扩展期，使用西蒙的两阶段设计(Simon，1989)，通过假定无效假设响应率为5％且替代的响应率为25％(其中单边α为0.025且功率为90％)，阶段1的样本量为10名患者(总样本量的30％)。1期和2期的累计样本量为33。在1期，如果响应率不超过1/10(10％)，则由于无法拒绝无效假设而停止试验。否则，试验继续至2期。如果在所有33名患者中至少有5名响应者，则拒绝无效假设。
对于33名患者，观察到至少一种AE以10％的频率发生的可能性>95％；观察到至少一种AE以20％的频率发生的可能性>99％。
对于分析人群，可评估响应的人群(REP)包括患有基线时可测量的疾病、接受至少一个剂量的每种研究治疗(化合物1和奥西替尼)且具有可评估的基线后肿瘤响应评估的所有患者。REP用于ORR、DCR和CBR的初步分析。安全人群(包括接受至少一个剂量的化合物1的所有患者)用于剩余的疗效终点和安全性。
对于REP，使用精确Clopper Pearson方法，给出了具有客观响应的患者的数量和百分比以及双边95％置信区间。基于同一方法，估计DCR和CBR以及双边95％置信区间。对于达到客观响应的患者，从首次满足CR/PR标准的时间到客观地记录到进行性疾病的第一日期来计算DOR。在最后一次响应评估时，对未经历记录的进行性疾病或死亡的响应者进行审查，并且使用Kaplan-Meier法估算中位数及其95％CI。
使用Kaplan-Meier法分析无进展生存期。如果患者未经历进行性疾病或死亡，则在最后一次响应评估时对患者进行审查。
安全性分析包括临床和实验室参数以及AE的数据总结。基于NCI CTCAE v 5.0，通过与研究药物的关系和严重程度总结了经历一种或多种AE的患者数量和百分比。不良事件使用监管活动医学词典(MedDRA)进行编码。使用描述性统计、通过相对于基线的治疗后变化以及具有临床显著异常的数据列表来总结实验室参数。使用描述性统计总结生命体征和ECG数据。用描述性统计将化合物1血浆浓度数据制成表格。化合物1的暴露参数与安全性终点和抗肿瘤活性相关。

Claims (42)

1.一种用于治疗有此需要的患者的EGFR突变型癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种RET抑制剂和治疗有效量的至少一种EGFR抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、TPX-0046、SL-1001、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症的特征还在于至少一种RET融合。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症的特征还在于CCDC6-RET融合。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症为肺癌。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述患者为人。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述患者先前用至少一种EGFR抑制剂治疗。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述患者获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性。
16.如权利要求1、2和4至15中任一项所述的方法，其中：
所述至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐；
所述至少一种RET抑制剂每天一次口服施用给所述患者；并且
所述治疗有效量的所述至少一种RET抑制剂为200mg至400mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述治疗有效量的所述至少一种RET抑制剂为200mg至300mg的化合物1或重量当量的其药学上可接受的盐。
18.如权利要求7至17中任一项所述的方法，其中
所述至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐；
所述至少一种EGFR抑制剂每天一次口服施用给所述患者；并且
所述治疗有效量的所述至少一种EGFR抑制剂为80mg的奥西替尼或重量当量的其药学上可接受的盐。
19.一种组合疗法，所述组合疗法包含至少一种RET抑制剂和至少一种EGFR抑制剂。
20.如权利要求19所述的组合疗法，其中所述至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
21.如权利要求19所述的组合疗法，其中所述至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、TPX-0046、SL-1001、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
22.如权利要求19所述的组合疗法，其中所述至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
23.如权利要求19至22中任一项所述的组合疗法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
24.如权利要求19至22中任一项所述的组合疗法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
25.如权利要求20所述的组合疗法，其中化合物1以200mg至400mg的量存在。
26.如权利要求20所述的组合疗法，其中化合物1以200mg至300mg的量存在。
27.如权利要求19至22、25或26中任一项所述的组合疗法，其中所述至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的组合疗法，其中奥西替尼以80mg的量存在。
29.一种用于治疗患有EGFR突变型癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者获得生物样品；
(b)检测所述生物样品中至少一种RET融合的存在或不存在；以及
(c)如果检测到至少一种RET融合，则向所述患者施用组合疗法，其中所述组合疗法包含至少一种EGFR抑制剂和至少一种RET抑制剂。
30.如权利要求29述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂选自化合物1及其药学上可接受的盐。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂选自：阿来替尼、阿帕替尼、BOS172738(DS-5010)、卡博替尼(XL184)、多维替尼(TKI258)、GSK3179106、GSK3352589、乐伐替尼、LOXO-292、TPX-0046、SL-1001、尼达尼布、普纳替尼、司曲替尼(MGCD516)、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼(BAY 73-4506)、RXDX-105、凡德他尼、XL999以及前述中的任一种的药学上可接受的盐。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述至少一种RET抑制剂为选择性RET抑制剂。
33.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂选自奥西替尼及其药学上可接受的盐。
34.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为选择性EGFR抑制剂。
35.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述至少一种EGFR抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
36.如权利要求29至35中任一项所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症的特征在于至少一个选自T790M、C797S和L792H的EGFR突变。
37.如权利要求29至36中任一项所述的方法，其中所述至少一种RET融合为CCDC6-RET融合。
38.如权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述EGFR突变型癌症为肺癌。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
40.如权利要求29至39中任一项所述的方法，其中所述患者为人。
41.如权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述患者先前用至少一种EGFR抑制剂治疗。
42.如权利要求29至41中任一项所述的方法，其中所述患者获得对至少一种EGFR抑制剂的抗性。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116440136A (zh) * 2023-04-17 2023-07-18 浙江大学智能创新药物研究院 甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
HUE064659T2 (hu) 2015-11-02 2024-04-28 Blueprint Medicines Corp RET inhibitorai
BR112020020273A2 (pt) 2018-04-03 2021-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret
US20230321098A1 (en) * 2020-08-25 2023-10-12 Loxo Oncology, Inc. Osimertinib and selpercatinib combinations for the treatment of egfr- and ret-associated cancers
CN113143931A (zh) * 2021-04-16 2021-07-23 南方医科大学 甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013077921A2 (en) * 2011-09-02 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
WO2009100536A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
WO2013018882A1 (ja) 2011-08-04 2013-02-07 独立行政法人国立がん研究センター Ｋｉｆ５ｂ遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子、並びに該融合遺伝子を標的としたがん治療の有効性を判定する方法
WO2013028817A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Foundation Medicine , Inc. Novel kif5b-ret fusion molecules and uses thereof
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
WO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 独立行政法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
TW201542825A (zh) 2013-08-20 2015-11-16 Nat Cancer Ct 在肺癌辨識出的新穎融合基因
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
HUE064659T2 (hu) 2015-11-02 2024-04-28 Blueprint Medicines Corp RET inhibitorai
AU2016366521A1 (en) * 2015-12-11 2018-06-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing or preventing growth of tumors resistant to EGFR and/or ErbB3 blockade
TW201738228A (zh) 2016-03-17 2017-11-01 藍圖醫藥公司 Ｒｅｔ之抑制劑
BR112018070163A2 (pt) * 2016-04-01 2019-01-29 Signal Pharm Llc compostos de aminopurina substituída, composições e métodos de tratamento
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018237134A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 San Diego State University Research Foundation ATROPISOMERISM FOR ENHANCED SELECTIVITY OF KINASE INHIBITORS
CN109180677A (zh) 2017-06-30 2019-01-11 厦门大学 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
US20220228219A1 (en) 2017-07-07 2022-07-21 Nipd Genetics Public Company Limited Target-enriched multiplexed parallel analysis for assessment of tumor biomarkers
ES2929467T3 (es) 2017-12-19 2022-11-29 Turning Point Therapeutics Inc Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
US11603374B2 (en) 2018-01-18 2023-03-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013077921A2 (en) * 2011-09-02 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER DRILON等: "Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes", 《NAT REV CLIN ONCOL.》 *
KAREN L. RECKAMP等: "Phase II trial of XL184 (cabozantinib) plus erlotinib in patients (pts) with advanced EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) with progressive disease (PD) on epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy: A Califor", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》 *
SAMUEL J. KLEMPNER等: "Emergence of RET rearrangement co-existing with activated EGFR mutation in EGFR-mutated NSCLC patients who had progressed on first- or second-generation EGFR TKI", 《LUNG CANCER》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116440136A (zh) * 2023-04-17 2023-07-18 浙江大学智能创新药物研究院 甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用
CN116440136B (zh) * 2023-04-17 2024-02-09 浙江大学智能创新药物研究院 甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用

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Publication number Publication date
WO2020033838A2 (en) 2020-02-13
EP3833372A2 (en) 2021-06-16
JP7490635B2 (ja) 2024-05-27
US20210308134A1 (en) 2021-10-07
WO2020033838A3 (en) 2020-03-19
JP2021534129A (ja) 2021-12-09
EP3833372A4 (en) 2022-06-08

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