CN113143931A - 甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用 - Google Patents

甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用，其中，所述寻常型银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～1μmol/L。发明人发现甲磺酸奥西替尼在小于0.625μmol/L时对细胞无任何毒性反应，在0.007813～1μmol/L浓度范围内均可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖，IC50为0.0462μmol/L。据此制备的甲磺酸奥西替尼乳膏制备方法简单，能够有效对银屑病小鼠模型起到媲美卡泊三醇的治疗效果，且不具有卡泊三醇所具有的副作用，具有极高的临床应用价值。

Description

甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用。
背景技术
银屑病是皮肤科常见的自身免疫性皮肤病，以覆有鳞屑的瘙痒性红斑皮损为主要临床特征。在病理学上，银屑病主要表现为表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常，以及真皮层以淋巴细胞浸润为主的炎症反应。
寻常型银屑病是银屑病在临床上的常见类型，相关技术中，临床上常用的寻常型银屑病治疗方法及药物普遍存在治疗周期长、复发率高的问题，因此，寻求一种副作用小且疗效佳的新的寻常型银屑病治疗药物或治疗方案具有极高的医疗价值。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用，发明人利用HaCaT与HDF细胞作为细胞模型筛选发现甲磺酸奥西替尼可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖且对HDF细胞的毒性极小。之后进一步对甲磺酸奥西替尼在治疗寻常型银屑病的治疗效果进行了探索，发现甲磺酸奥西替尼对寻常型银屑病显示出了理想的治疗效果，从而为新的寻常型银屑病治疗药物或治疗方案提供了新的思路。
本发明的第一个方面，提供甲磺酸奥西替尼在制备银屑病治疗药物中的应用。
其中，所述银屑病包括寻常型银屑病，在一些实施例中，所述所述银屑病为寻常型银屑病。
甲磺酸奥西替尼，CAS号为：1421373-66-1，化学名：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，其分子式为C29H37N7O5S，结构式如式I所示：
Figure BDA0003024991470000021
根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～1μmol/L。
在本发明的一些优选实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～0.625μmol/L。
本发明发现甲磺酸奥西替尼在0.007813～1μmol/L浓度范围内均可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖，在0.007813μmol/L既已存在显著性，说明甲磺酸奥西替尼对于表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常具有微量高效的特点。
本发明的第二个方面，提供甲磺酸奥西替尼在制备HaCaT细胞增殖抑制剂中的应用。
根据本发明的第二个方面，在本发明的一些实施方式中，所述HaCaT细胞增殖抑制剂中甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～1μmol/L。
在本发明的一些优选实施方式中，所述HaCaT细胞增殖抑制剂中甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～0.625μmol/L。
本发明的第三个方面，提供一种银屑病治疗药物，该银屑病治疗药物中含有甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物。
根据本发明的第三个方面，在本发明的一些实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物的含量为0.007813～1μmol/L。
在本发明的一些优选实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物的含量为0.007813～0.625μmol/L。
本发明发现甲磺酸奥西替尼在0.007813～1μmol/L浓度范围内均可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖，在0.007813μmol/L既已存在显著性，说明甲磺酸奥西替尼对于表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常具有微量高效的特点。
根据本发明的第三个方面，在本发明的一些实施方式中，所述银屑病治疗药物中还含有DMSO和凡士林。
在本发明的一些优选实施方式中，所述凡士林为白凡士林
在本发明的一些优选实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐或其衍生物、DMSO和凡士林的含量比为(25～100)mg：(1～2)mL：(1900～2475)g。
在本发明的一些更优选实施方式中，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐或其衍生物、DMSO和凡士林的含量比为(25～100)mg：2mL：2000g。
根据本发明的第三个方面，在本发明的一些实施方式中，所述银屑病治疗药物的剂型包括水剂、粉剂、片剂、丸剂、溶液剂和乳膏。
当然，本领域技术人员可以根据实际使用需求，合理调整所述银屑病治疗药物的剂型，包括但不限于水剂、粉剂、片剂、丸剂、溶液剂和乳膏。
本发明的有益效果是：
1.本发明首次发现了甲磺酸奥西替尼在制备寻常型银屑病治疗药物中的应用，并发现甲磺酸奥西替尼在小于0.625μmol/L时对细胞无任何毒性反应，在0.007813～1μmol/L浓度范围内均可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖，IC50为0.0462μmol/L，说明甲磺酸奥西替尼对于表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常具有微量高效的特点。
2.本发明中的甲磺酸奥西替尼乳膏制备方法简单，成分易于获取，能够有效对银屑病小鼠模型起到媲美卡泊三醇的治疗效果，且不具有卡泊三醇所具有的副作用，具有极高的临床应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例中的甲磺酸奥西替尼的使用浓度对HDF细胞存活率的影响；
图2为本发明实施例中的甲磺酸奥西替尼的使用浓度对HaCaT细胞增殖的影响；
图3为本发明实施例中的甲磺酸奥西替尼对HaCaT细胞增殖的抑制曲线；
图4为本发明实施例中的不同实验组对银屑病小鼠模型的治疗效果示意图；
图5为本发明实施例中的不同实验组治疗银屑病小鼠模型后的皮损处石蜡切片图，其中，黄色双箭头显示角质层厚度，蓝色箭头显示真皮层淋巴细胞浸润。
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案及其技术效果更加清晰，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并非为了限定本发明。
所使用的实验材料和试剂，若无特别说明，均为常规可从商业途径所获得的耗材和试剂。
甲磺酸奥西替尼的毒性测试
基于本发明实施例中的甲磺酸奥西替尼的使用方法和针对的疾病，发明人选用HDF细胞(人皮肤成纤维细胞)作为测试对象，检测甲磺酸奥西替尼的细胞毒性。
具体步骤如下：
(1)将HDF细胞5000个/孔的密度接种到96孔细胞培养板中，在在二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中孵育24h。
(2)将10mmol/L甲磺酸奥西替尼(DMSO溶解)用HDF培养液稀释为不同浓度(0.07813、0.15625、0.3125、0.625、1.25、2.5、5、10μmol/L)后加入孵育24h后的HDF细胞中(200μL/孔),对照组为溶剂组(培养液中含有0.1％的DMSO，与10μmol/L甲磺酸奥西替尼含有等量DMSO)，每组5个复孔。各组在二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中继续孵育72h。
(3)MTT检测HDF细胞活性：
孵育结束后，每孔加20μL的MTT(5mg/mL)，于二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中继续培养4h，弃掉MTT后每孔加150μL的DMSO于室温下温和震荡10min。使用酶标仪于570nm处检测OD值，根据OD值计算存活细胞占比。
结果如图1所示。
根据结果显示，当甲磺酸奥西替尼的使用浓度在0.07813～0.625μmol/L时，其细胞存活率与对照组无显著差异性，可以认为该浓度范围内，甲磺酸奥西替尼并不会影响HDF细胞的正常生长。当甲磺酸奥西替尼的使用浓度大于0.625μmol/L时，其细胞存活率与对照组出现显著差异，但仍能维持50％以上的存活率，说明该浓度范围内的甲磺酸奥西替尼对HDF细胞的毒性相对较小。而当甲磺酸奥西替尼的使用浓度大于等于10μmol/L时，甲磺酸奥西替尼对HDF细胞存活率的影响极大，因此，不可使用浓度大于等于10μmol/L甲磺酸奥西替尼作为药物。
甲磺酸奥西替尼对寻常型银屑病的治疗效果
由于寻常型银屑病主要表现为表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常，以及真皮层以淋巴细胞浸润为主的炎症反应，因此，针对这两方面，发明人分别采用实验的方式来验证甲磺酸奥西替尼对寻常型银屑病的治疗效果。
(1)甲磺酸奥西替尼对HaCaT细胞增殖能力的抑制作用：
HaCaT细胞是人类永生化表皮细胞，是非肿瘤来源的人正常皮肤永生化角质形成细胞株，与正常人角质形成细胞分化特性相似，可以繁殖150代以上，但不是肿瘤细胞，不具有肿瘤特性，因此，可以作为验证甲磺酸奥西替尼抑制表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常实验的测试对象。
具体步骤如下：
(1)将HaCaT细胞以5000个/孔的密度接种到96孔细胞培养板中，在二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中孵育24h。
(2)将10mmol/L甲磺酸奥西替尼(DMSO溶解)用HDF培养液稀释为不同浓度(0.007813、0.015625、0.03125、0.0625、0.125、0.25、0.5和1μmol/L)后加入孵育24h后的HDF细胞中(200μL/孔),对照组为溶剂组(培养液中含有0.1％的DMSO，与10μmol/L甲磺酸奥西替尼含有等量DMSO)，每组5个复孔。各组在二氧化碳培养箱(37℃，5％CO2)中继续孵育72h。
(3)MTT检测HaCaT细胞活性：
孵育结束后，每孔加20μL的MTT(5mg/mL)，继续培养4h，然后弃去MTT，150μL的DMSO，室温下温和震荡10min。使用酶标仪于570nm处检测OD值，根据OD值计算存活细胞占比。
结果如图2与图3所示。
如图2所示，甲磺酸奥西替尼在0.007813～1μmol/L浓度范围内均可以有效的抑制HaCaT细胞的增殖，在0.007813μmol/L既已存在显著性，说明甲磺酸奥西替尼对于表皮角质形成细胞的过度增殖和分化异常具有微量高效的特点。根据图3所示，可以得到甲磺酸奥西替尼对HaCaT细胞增殖的IC50，约为46.20nM(即0.0462μmol/L)。
实施例1一种甲磺酸奥西替尼乳膏的制备
一种甲磺酸奥西替尼乳膏，按质量比计，含有1％凡德他尼的凡士林乳膏。
其制备方法为：取25mg凡德他尼粉末溶解于2mL的DMSO后与2475mg白凡士林充分混匀后即为凡德他尼乳膏。
实施例2一种甲磺酸奥西替尼乳膏的制备
一种甲磺酸奥西替尼乳膏，按质量比计，含有4％凡德他尼的凡士林乳膏。
其制备方法为：取100mg凡德他尼粉末溶解于2mL的DMSO后与2000mg白凡士林充分混匀后即为凡德他尼乳膏。
实施例3一种甲磺酸奥西替尼乳膏的制备
一种甲磺酸奥西替尼乳膏，按质量比计，含有5％凡德他尼的凡士林乳膏。
其制备方法为：取100mg凡德他尼粉末溶解于2mL的DMSO后与1900mg白凡士林充分混匀后即为凡德他尼乳膏。
甲磺酸奥西替尼乳膏对银屑病小鼠模型的治疗效果
采以上述实施例2制备得到的甲磺酸奥西替尼乳膏为样品，测试其对银屑病小鼠模型的治疗效果。
具体步骤为：
(1)银屑病小鼠模型造模：
取5～6周龄的ICR小鼠，将其背部进行脱毛处理。以62.5mg/只的用量在其脱毛处涂抹咪奎莫特(CAS号为：99011-02-6)乳膏，连续涂抹7天，可在小鼠背部看到显著的鳞屑，即得银屑病小鼠模型。
(2)银屑病小鼠模型的治疗：
将试验小鼠分为5组，分别为control组(未进行过任何处理的小鼠)，model组(咪奎莫特乳膏制备的银屑病小鼠模型)，placebo组(咪奎莫特乳膏制备的银屑病小鼠模型，皮损处涂抹凡士林)，Carpotriol组(咪奎莫特乳膏制备的银屑病小鼠模型，皮损处涂抹卡泊三醇)，Osimertinib组(咪奎莫特乳膏制备的银屑病小鼠模型，皮损处涂抹上述实施例1中的甲磺酸奥西替尼乳膏)。用于涂抹的药物的使用量为62.5mg/只小鼠，均匀涂膜于银屑病小鼠模型背部皮损处，连续用药14天。
(3)H&E染色：
在用药结束后，取各组小鼠背部皮损处皮肤制备石蜡切片，然后经H&E染色检测皮肤组织结构变化。
结果如图4与图5所示。
根据图4所示，可以发现Carpotriol组和Osimertinib组与control组在临床表征上来看，并不显著差异性，可以认为Carpotriol组和Osimertinib组均能有效的治愈了小鼠的银屑病。而在model组和placebo组中的小鼠背部可以观察到明显的鳞屑。此外，根据图5所示，Carpotriol组和Osimertinib组小鼠组织切片显示出表皮厚度显著性减少且少有淋巴细胞浸润，而model组和placebo组小鼠组织切片显示出明显的淋巴细胞浸润以及增厚的表皮。因此，可以得出结论，认为使用实施例1中的甲磺酸奥西替尼乳膏可以有效的治疗银屑病，且治疗效果与本领域中的常规药物卡泊三醇一致，但并不具有卡泊三醇所具有的副作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.甲磺酸奥西替尼在制备银屑病治疗药物中的应用。
2.甲磺酸奥西替尼在制备HaCaT细胞增殖抑制剂中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～1μmol/L。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述甲磺酸奥西替尼的含量为0.007813～0.625μmol/L。
5.一种银屑病治疗药物，其特征在于，所述银屑病治疗药物中含有甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物。
6.根据权利要求5所述的银屑病治疗药物，其特征在于，所述甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物的含量为0.007813～1μmol/L，所述甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐、或其衍生物的含量优选为0.007813～0.625μmol/L。
7.根据权利要求5所述的银屑病治疗药物，其特征在于，所述银屑病治疗药物中还含有DMSO和凡士林，所述凡士林为白凡士林。
8.根据权利要求7所述的银屑病治疗药物，其特征在于，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐或其衍生物、DMSO和凡士林的含量比为(25～100)mg：
(1～2)mL：(1900～2475)g。
9.根据权利要求8所述的银屑病治疗药物，其特征在于，所述银屑病治疗药物中甲磺酸奥西替尼及其药学上可接受的盐或其衍生物、DMSO和凡士林的含量比为(25～100)mg：2mL：2000g。
10.根据权利要求5～9任一项所述的银屑病治疗药物，其特征在于，所述银屑病治疗药物的剂型包括水剂、粉剂、片剂、丸剂、溶液剂和乳膏。
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