BR112013021537B1

BR112013021537B1 - Derivados de tiazolilpenil-benzenosulfonamido como inibidores da quinase

Info

Publication number: BR112013021537B1
Application number: BR112013021537-2A
Authority: BR
Inventors: Maurizio Pulici; Gabriella Traquandi; Chiara Marchionni; Alessandra Scolaro; Nicoletta Colombo
Original assignee: Nerviano Medical Sciences S.R.L.
Priority date: 2011-02-24
Filing date: 2012-02-21
Publication date: 2021-08-10
Also published as: BR112013021537A2; CN103403002A; WO2012113774A1; RU2013143028A; RU2606497C2; ES2580961T3; JP6013375B2; JP2014506585A; US20130324551A1; EP2678336A1; EP2678336B1; US9199979B2; CN103403002B

Abstract

derivados de tiazolilpenil-benzenosulfonamido como inibidores da quinase a presente invenção se refere aos derivados de tiazolilpenil-benzenosulfonamido de fórmula (i) conforme definidos no relatório descritivo e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo esses compostos; os compostos da invenção podem ser úteis na terapia e no tratamento de doenças associadas com uma atividade desregulada da proteína quinase, tal como o câncer.

Description

A presente invenção se refere a alguns derivados de tiazolilfenil-benzenosulfonamido substituídos que modulam a atividade da proteína quinase. Os compostos desta invenção, portanto, são úteis no tratamento de doenças causadas pela atividade desregulada da proteína quinase. A presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e métodos para o tratamento de doenças utilizando composições farmacêuticas que compreendem tais compostos.

As vias clássicas Ras, Raf, MEK (Proteína Quinase Ativada por Mitógeno), ERK (Quinase Regulada por Sinais Extracelulares), desempenham um papel importante na regulação de uma variedade de funções celulares dependentes de contexto celulares, incluindo proliferação celular, diferenciação, sobrevivência, imortalização e angiogênese (revisto em Peyssonnaux e Eychene, Biology of the Cell 2001, 93,3-62). Nesta via, os elementos da família Raf são recrutados para a membrana plasmática após a ligação do Ras carregado ao trifosfato de guanosina (GTP) resultando na fosforilação e ativação das proteínas Raf. As Rafs ativadas, então fosforilam e ativam as MERKs, que por sua vez fosforilam e ativam as ERKs. Após a ativação, As ERKs se translocam do citoplasma para o núcleo resultando na fosforilação e regulação da atividade dos fatores de transcrição, como Elk-L e Myc. As vias Ras/Raf/MEK/ERK são relatas por contribuírem para o fenótipo tumorigênico induzindo a imortalização, para o fator de crescimento independente do crescimento, para gerar insensibilidade aos sinais de crescimento inibitório, para criar a capacidade de invadir e metastizar pela estimulação da angiogênese e para a inibição de apoptose (Kolch et al. Exp. Rev. Moi. Med. 25 de abril de 2002 http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). Na verdade, a fosforilação ERK é alcançada em cerca de 30% de todos os tumores humanos (Hoshino et al. Oncogene, 1999, 18. 813-822). Isso pode ser resultado de uma sobre-expressão e/ou mutação dos elementos-chaves da via.

Três isoformas Raf da proteína serina/treonina quinase têm sido relatadas Raf-l/c-Raf, B-Raf e A-Raf (revisto em Mercer e Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 2540), os genes para os quais se pensam terem surgidos pela duplicação de genes. Todos os três genes Raf são expressos na maioria dos tecidos, mas com diferenças: c-Raf é expresso de modo omnipresente em níveis elevados, enquanto que a expressão B-Raf de alto nível é encontrada no tecido neuronal e A-Raf em tecido urogenital. O alto grau de homologia familiar Raf se sobrepõe, mas se distingue nas atividades bioquímicas e funções biológicas (Hagemann e Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). A expressão de todos os três genes Raf é necessária para o desenvolvimento murina normal, porém ambos c-Raf e B-Raf são necessários para completar a gestação. B-Raf -/- dos ratos morrem em E12,5 devido à hemorragia vascular provocada pelo aumento da apoptose das células endoteliais (Wojnowski et al, Nature Genet, 1997, 16, 293-297). B-Raf é declaradamente a isoforma principal envolvida na proliferação celular e o alvo principal de Ras oncogênico. A ativação das cinco mutações somáticas missen.se foi identificada exclusivamente para B-Raf, que ocorrem com uma frequência de 66% em melanomas cutâneos malignos (Davies et al, Nature, 2002, 417, 949-954) e também estão presentes em uma ampla gama de cânceres humanos, incluindo mas não se limitando a carcinoma papilar da tiróide (Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst. 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel et al. Gut, 2003, 52, 706-712), cânceres de ovário e cólon (Davies et al. Nature, 10 2002, 417, 949-954). A mutação mais frequente em B-Raf (80%) é um ácido glutâmico por substituição da valina na posição 600. Estas mutações aumentam a atividade da quinase basal de B-Raf e são pensados para desacoplar a sinalização Raf/MEK/ERK da proliferação montante incluindo Ras e ativação do receptor do fator de crescimento, resultando em ativação constitutiva do ERK. As proteinas B-Raf mutada estão se transformando em células NIH3T3 (Davies et al. , Natureza, 2002, 15 417, 949-954) e melanócitos (Wellbrock et al. Cancer Res. 2004, 64, 2338-2342) e também se mostrados essenciais para a viabilidade e transformação das células de melanoma (Hingorani et al. Res, Cancer., 2003, 63, 5198-5202). Como um fator fundamental da cascata de sinalização MEK/Raf/ERK, B-Raf representa um ponto provável da intervenção em tumores dependentes desta via.

Os derivados de tiazol substituídos para o tratamento de doenças mediadas por proteina quinase, tal como o câncer, são divulgados nos documentos WO2009/137391 em nome da SKB & Co, W02011/059610 em nome da Glaxosmithkline LLC e WO2011/161216 em nome de Novartis AG.

Os presentes inventores descobriram agora que os compostos de fórmula (I), descritos abaixo, são inibidores da quinase e são, portanto, úteis na terapia como agentes antitumorais.

Assim, um primeiro objetivo da presente invenção é fornecer um composto triciclico substituido da fórmula (I).

em que: nem são cada independentemente 1 ou 2;

RI é hidrogênio, halogênio, ciano ou um grupo opcionalmente substituido selecionado de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou RI é NR7R8 ou COR9 onde: R7 e R8 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci~C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3~C8) , 5 cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R7 e R8 podem formar um heterociclil de 3 a 8 elementos, opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou um grupo 10 heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; ou

R7 é hidrogênio e R8 é CORIO, em que: RIO é OR11, NR12R13 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci~C8) , alquenil (C2-C8) , 15 alquinil (C2~C@) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, onde:

Rll é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci~C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil 20 (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; R12 e R13 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci~C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , 25 cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R12 e R13 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH;

R9 é OR14 ou NR15R16 onde: R14 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2- Cg) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; R15 e R16 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci~C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2~C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R15 e R16 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, 0, N e NH;

R2 e R3 são, cada independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2C8), cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou R2 e R3 são, cada independentemente, NR17R18, CONR19R20, 0R21, SR21 ou SO2R21, em que: R17 e R18 são, independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituido selecionado de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-Cs) , cicloalquil (Cg-Cg) , cicloalquil (C3-Cg), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R17 e R18 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; ou R17 é hidrogênio e R18 é COR22, onde:

R22 é OR23, NR24R25 ou um grupo opcionalmente substituido selecionado de alquil (Ci-C8), alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, onde:

R23 é um grupo opcionalmente substituido selecionado de alquil (Ci-Ce) , alquenil (C2~C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-Cg) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, e

R24 e R25 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituido selecionados de alquil (Ci~ C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R24 e R25 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, 0, N e NH;

R19 e R20 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (Ci~ 5 C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil {Cj-Cs) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R19 e R20 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente 10 substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, 0, N e NH;

R21 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2- C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, 15 aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou, R2 e R3 juntos podem ser parte de um heterociclil, aril ou heteroaril quando m é 1 e R3 está na posição 3 do núcleo da piridina;

R4 e R5 estão, cada independentemente, hidrogênio, halogênio, trifluormetil, benzina, ciano, OR26 ou um grupo 20 opcionalmente substituído selecionado de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) e cicloalquil (C3-C8) lineares ou ramificados, onde:

R26 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (Ci-C8) , alquenil (C2-C8) , alquinil (C2- 25 C8) e cicloalquil (C3-C8) lineares ou ramificados;

RX é hidrogênio, um alquil (Ci~C3) linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo acil (C6-C2) opcionalmente substituído ou um grupo de alcoxicarbonil (C2-C6) opcionalmente substituído;

R6 é um grupo selecionado de alquenil (C2-C8) , alquinil (C2-C8) , cicloalquil (C3-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados opcionalmente substituído; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção também fornece métodos para preparar os compostos de tiazolílfeni1-benzenosulfonamido substituídos, representados pela fórmula (I), preparados através de um processo que consiste de transformações sintéticas padrões. A presente invenção também fornece um método para tratamento de doenças causadas por e/ou associadas com a atividade desregulada da proteína quinase, particularmente a família Raf, ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alfa, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, mais particularmente a família Raf, que compreende a administração em mamífero na necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um composto de tiazolilfenil-benzenosulfonamido substituídos são representados pela fórmula (I) como definido acima.

Um método preferido da presente invenção é tratar uma doença causada por e/ou associada à atividade desregulada da proteina quinase selecionada do grupo que consiste de câncer, distúrbios de proliferação celular, infecções virais, autoimunes e doenças neurodegenerativas.

Outro aspecto preferido da presente invenção é um método para tratar determinados tipos de câncer, incluindo, mas não se limitando aos carcinomas, tais como de bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão, incluindo câncer do pulmão de célula pequena, esôfago, vesicula biliar, ovário, pâncreas, estômago, nuca, tireoide, próstata e pele, incluindo carcinoma de célula escamoso, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfócita aguda, leucemia linfoblastica aguda, linfoma da célula-B, linfoma da célula-T, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma da célula do cabelo e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogênicas agudas e crônicas, sindrome mielodisplástica e leucemia promielocitica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcona; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma e neuroblastoma, glioma e schwannomas; outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratocantomas, câncer folicular da tireoide e sarcoma de Kaposi.

Outro aspecto preferido da presente invenção é um método para tratar determinados distúrbios de proliferação celular, tais como, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatose familiar, neuro-fibromatose, psoriase, proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.

Outro aspecto preferido da presente invenção é um método para tratar infecções virais, em particular à prevenção de AIDS desenvolvida em indivíduos infectados pelo HIV.

Outro aspecto preferido da presente invenção é um método tratar doenças e transtornos associados às células autoimunes e transtornos, tais como doenças autoimunes e inflamatórias, para exemplos, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal (IBD), doença de Crohn, sindrome do intestino irritável, pancreatite, colite ulcerativa, diverticulose, miastenia gravis, vasculite, psoriase, esclerodermia, asma, alergias, esclerose sistêmica, vitiligo, artrite, tal como osteoartrite, artrite reumatóide juvenil, espondilite anquilosante.

Outro aspecto preferido da presente invenção é um método tratar as doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington.

Além disso, os métodos da presente invenção também fornecem angiogênese tumoral e metástase inibição, bem como o tratamento e rejeição de órgãos transplantados, doenças devido a enxerto versus hospedeiro.

Em uma modalidade preferida, os métodos da presente invenção adicionalmente compreendem sujeitar o mamífero na necessidade destes a um regime de terapia por radiação ou quimioterapia em combinação pelo menos um agente citostático ou citotóxico.

Além disso, a invenção fornece um método in vitro para inibir a atividade da proteína da família Raf compreendendo contatar a dita proteína com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) .

A presente invenção fornece também uma composição farmacêutica, compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção inclui também composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veículo ou um diluente.

A presente invenção prevê ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), em combinação com tratamentos anticancerígenos conhecidos como, terapia de radiação ou regime de quimioterapia em combinação com agentes citostáticos ou citotóxicos, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon, inibidores da ciclooxigenase (por exemplo, inibidores de COX-2), inibidores de metalomatrixprotease, inibidores de telomerase, inibidores de tirosina quinase, agentes receptores do fator anticrescimento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogêneses, inibidores de farnesil transferase, inibidores do caminho de transdução de sinal ras-raf, inibidores de ciclo celular, outros inibidores cdks, agentes de ligação tubulina, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, e similares. Além disso, a invenção fornece um produto ou kit que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definidos acima, ou suas composições farmacêuticas e de um ou mais agentes quimioterápicos, como preparação para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia anticancerigena.

Outro aspecto da invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido acima, para uso como medicamento.

Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, na fabricação de um medicamento com atividade anticancerigena.

Finalmente, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, tal como definido acima, para uso em um método de tratamento de câncer.

A menos que especificado em contrário, quando se refere aos compostos de fórmula (I) em si, bem como qualquer composição farmacêutica deste, ou qualquer tratamento terapêutico compreendendo-os, a presente invenção inclui todos os isômeros, tautômeros, hidratos, solvatos, complexos, metabolites, pró-drogas, veiculos, N-óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção.

Um metabólito de um composto de fórmula (I) é qualquer composto em que este mesmo composto de fórmula (I) é convertido in vivo, por exemplo, com a administração a um mamifero na necessidade do mesmo. Normalmente, contudo, sem representar um exemplo limitativo, sob a administração do composto de fórmula (I), o mesmo derivado pode ser convertido em uma variedade de compostos, por exemplo, incluindo derivados mais solúveis como os derivados hidroxilados, que são facilmente excretados. Assim, dependendo da via metabólica, assim ocorrendo, qualquer destes derivados hidroxilados podem ser considerados como um metabólito dos compostos de fórmula (I) . Pró-drogas são quaisquer compostos ligados covalentemente, que liberam in vivo a droga ativa de acordo com a fórmula (I).

Os N-óxidos são compostos da fórmula (I), onde o nitrogênio e o oxigênio são presos através de uma ligação dativa. Se um centro estereogênico ou outra forma de um centro isomérico está presente em um composto da presente invenção todas as formas de tal isômero ou isômeros, incluindo enantiômeros e diastereômeros, se destinam a ser cobertos por eles. Os compostos contendo um centro estereogênico podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enantiomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiômero individual pode ser usado isoladamente. Nos casos em que os compostos têm ligações duplas de carbono-carbono insaturados, tanto os isômeros cis (Z) quanto trans (E) estão no âmbito da presente invenção.

Nos casos em que os compostos podem existir nas formas tautomericas, tais como tautômeros keto-enol, cada forma tautomerica é considerada como parte desta invenção se existir predominantemente em uma forma ou em equilíbrio.

Nos casos onde m é 1 e R3 está na posição 3 do núcleo da piridina, R2 e R3 juntos podem ser parte de um heterociclil, aril ou heteroaril, para que, em tal caso, pretendemos um grupo como descrito abaixo:

Exemplo não limitante

Com o termo "alquil (Ci-Cg) linear ou ramificado", pretendemos nos referir a quaisquer grupos, tais como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropilico, n-butil, isobutil, tert-butilico, sec-butil, n-pentil, n-hexilico, n- heptil, n-octil e semelhantes. Com o termo "alquil (C1-C6) linear ou ramificado", pretendemos nos referir a quaisquer grupos, tais como, por exemplo, metil, etil, n-propilico, isopropilico, n-butil, isobutil, tert-butil, n-hexil-sec-butil, n-pentil, e semelhantes. Com o termo "alquil (C1-C3) linear ou ramificado", pretendemos dizer quaisquer grupos, tais como, por exemplo, metil, etil, n-propilico, isopropilico. Com o termo "cicloalquil C3-C6" é nossa intenção é se referir a, salvo disposição contrária, anéis monociclicos de carbono de 3 a 6 elementos todo de elementos de carbono que pode conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema de ligação de elétron n completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, cicloexano, cicloexeno e ciclohexadieno. "heterocicloalquil") pretendemos nos referir a um anel carbociclico de 3 a 7 elementos, saturados ou insaturados parcialmente quando um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio e 5 enxofre. Exemplos não limitativos do grupo heterociclico são, por exemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano (THF), 1,3- dioxolano, piperidina, piperazina, morfolina e similares.

Com o termo "alquenil (C2-CΘ)" pretendemos nos referir a uma cadeia de hidrocarbonetos alifática (C2-CB) contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1 ou 2- 15 butenil e semelhantes.

Com o termo "alquinil (C2-C8) " pretendemos nos referir a uma cadeia de hidrocarbonetos alifática (C2-Cg) contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada. Exemplos representativos incluem, mas 20 não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1 ou 2- butenil e semelhantes.

O termo "aril" se refere a mono-, bi- ou poli- hidrocarboneto carbociclico, bem como um sistema de 1 a 4 anéis, opcionalmente ainda fundidos ou ligados uns aos outros 25 por uma ligação simples, onde pelo menos um dos anéis carbociclicos ou heterociclicos é aromático, em que o termo "aromático" se refere ao sistema de ligação de elétron n completamente conjugado. Exemplos não limitativos de tais grupos aril são fenil, a- ou β-naftil ou grupos bifenis.

Õ termo "heteroaril" se refere a anéis heterociclicos aromáticos, tipicamente heterociclicos de 5 a 8 elementos com de 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, 0 ou S; o anel heteroaril pode ser opcionalmente ainda fundido ou ligado aos anéis de carbociclicos e heterociclicos aromáticos e não aromáticos. Exemplos não limitativos de tais grupos heteroaris são piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indol, imidazólicos, tiazoil, isotiazolil, pirrolil, fenil-pirrolil, furil, fenil-furil, oxazolil, isoxazolil, pirazolil, tienilo, benzotienil, isoindolinil, benzoimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, 1,2,3-triazolil, 1-fenil-l,2,3-triazolil, 2,3- dihidroindolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3- dihidrobenzotiofenil; benzopiranil, 2,3-dihidrobenzoxazinil, 2,3-dihidroquinoxalinil e semelhantes.

De acordo com a presente invenção e salvo disposição contrária, qualquer um do grupo Rx, Rl, R2, R3, R4, R5 e R6 acima podem ser opcionalmente substituídos, em qualquer uma de suas posições livre, por um ou mais grupos, por exemplo, grupos de 1 a 6, selecionados independentemente de: halogênio, nitro, grupos oxo (=0), ciano, alquil (C1-C6), alquil perfluorados, alcoxi perfluorados, aquenil (C2-Ce) , alquinil (C2-Cg) , hidroxiaquil, arila, arilaquil, heteroaril, heteroarilaquil, heterociclil, heterociclilaquil, cicloalquilo (C3-Cg) , hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilenodioxi, aquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, aquilideneaminooxi, carboxi, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, cicloaquiloxicarbonil, heterociclilaquiloxicarbonil-amino, ureido, aquilamino, diaquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, aquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonil, aquilaminocarbonil, diaquilaminocarbonil, arilaminocarbonil, heterociclilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil alcoxiimino, aquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formil, aquilcarbonil, arilcarbonil, cicloaquilcarbonil, heterociclilcarbonil, aquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil, aquilaminosulfonil, diaquilaminosulfonil, arilaminosulfonil, heterociclilaminosulfonil, ariltio, aquiltio, fosfonato e aquilphosphonate. Por sua vez, sempre que apropriado, cada um do substituinte acima pode ser ainda substituido por um ou mais grupos acima mencionados.

O termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo ou iodo. Com o termo ciano pretendemos um residue -CN. Com o termo nitro pretendemos um grupo -NO2.

Com o termo alquila ou alcóxi polifluorinatado pretendemos qualquer dos grupos alcóxi ou alquil Ci~C6 linear ou ramificado acima que são substituídos por mais átomo de flúor, como, por exemplo, trifluormetil, trifluoretil, 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropil, trifluorometoxi e similares.

Com o termo "hidroxiaquil" pretedemos se referir a qualquer alquil (Ci~Cg) acima, tendo um grupo hidroxil, tais como, por exemplo, hidroximetil, 2-hidroxietil, 3- hidroxipropil e semelhantes.

De todos os itens acima, é claro para uma pessoa versada na arte que qualquer grupo, cujo nome é um dos nomes do composto, tais como, por exemplo, arilamino tem de ser destinado como convencionalmente interpretado pelas partes das quais se derivam, por exemplo, por um grupo amino, que também é substituido por aril, onde aril é como acima definido.

Da mesma forma, qualquer um dos termos, tais como, por exemplo, aquiltio, aquilamino, diaquilamino, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonil, heterociclil- carbonilamino, cicloaquiloxicarbonil e semelhantes, inclui grupos onde alquil, alcoxi, aril, cicloalquilo (C3-C8) e porções heterociclicas são como definidos acima.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, nitrico, cloridrico, bromidrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoracético, propiônico, glicólico, lático, oxálico, malônico, málico, malêico, tartárico, citrico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanosulfônico, isetiônico e salicilico.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) também incluem os sais com bases orgânicas ou inorgânicas, por exemplo, metais alcalinos ou alcalino- terrosos, especialmente sódio, potássio, cálcio ou magnésio hidróxido de amónios, carbonatos e bicarbonatos, aminas ciclicas ou aciclicas, preferencialmente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina e similares. □ma classe preferida de compostos de fórmula (I) são os compostos onde: RI é NR7R8 ou um heterociclil opcionalmente substituído, onde R7 e R8 são conforme definidos acima.

Uma classe mais preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos, onde: R2 é hidrogênio ou um grupo NR17R18, no qual R17 e R18 estão conforme definidos acima.

Uma classe mais prefererida ainda dos compostos de fórmula (I) são os compostos, onde: R2 é um grupo NR17R18, no qual R17 é hidrogênio e R18 é COR22, no qual R22 é como definido acima.

Uma classe muito mais preferida ainda dos compostos de fórmula (I) são os compostos, onde: R3 é hidrogênio, R4 é halogênio e R5 é hidrogênio ou halogênio. Uma classe muito preferencial dos compostos de fórmula (I) são os compostos, onde: RX é hidrogênio e R6 é um grupo fenil opcionalmente substituído.

Os compostos específicos preferenciais da fórmula (I) ou um sal deste são os compostos listados abaixo: 1) N-{3-[2-amino-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 2) N-{2,4-difluor-3-[2-(metilamino)-5-(piridin-4-il)-1, 3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 3) N-{3 - [2-(dietilamino)-5-(piridin-il)-1,3-tiazol-4- il]-2,4-difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 4) N-(2,4-difluor-3-{2-[(2-metilpropil)amino]-5- (piridina-4-il)-1,3-tiazol-4~il}fenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 5) N-(2,4-difluor-3-{2-[(2-metiletil)amino]-5-(piridina- 4-il)-l,3-tiazol-4-il}fenil)-2,5- di fluorbenzenosulfonamida; 6) N-{2,4-difluor-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-5-(piridin- 4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-7) difluorbenzenosulfonamida; 7) ) N- (3-{2-[ciclohexil(metil)amino]-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il}-2,4-difluorfenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 8) N-{2,4-difluor-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 9) N-{2,4-difluor-3-[2-(piridin-l-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 10) N-(3—{2 —[4-(dimetilamino)pipendin-l-il]-5-(piridin- 4-il)-1,3-tiazol-4-il}-2,4-difluorfenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 11) N-{3-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}- 2,5-difluorbenzenosulfonamida; 12) N-{2,4-difluor-3-[2-(4-oxopiperidin-l-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 13) N-{2,4-difluor-3-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 14) N-{3-[2 - (4,4-difluorpiperidin-l-il)-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5- benzenosulfonamida; 15) N-{2,4-difluor-3-[2-(morfolin-4-il)-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 16) N-{3-[2-(dietilamino)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4- il] -2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 17) N-{3-[2-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5- (piridin-4-il)-l,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 18) N-{3-[2-(4,4-difluorpiperidin-l-il)-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 19) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(l-metilpiperidin-4-il)- 5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il] fenil }benzenosulfonamida 20) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} difluorbenzenosulfonamida; 21) N-{ 3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il) -5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 22) N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(1-ciclopropilpipe- ridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluor-benzenosulfonamida; 23) N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino} -2- fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il)1,3-tiazol-5-il] piridina-2-il}acetamida; 24) N-{3 - [5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 25) 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{5-[2-(metilamino)piridin- 4-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- il}fenil)benzenosulfonamida; 26) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(l-metilpiperidin-4-il)- 5-(2-metilpiridin-4-il)-1,-3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida; 27) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(2-fluorpiridin-4-il)-2- (l-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida; 28) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida; 29) N—{4 — [4 — (3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5- 5 il]piridina-2-il}-2-metilpropanamida; 30) N-{4-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)— 4— (3—{[(2,5 — difluorfenil)sulfonil]amino}-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridina-2-il}acetamida; 31) N-{3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(2- 10 metilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}- 2,5-difluorbenzenosulfonamida; 32) N-{3- [2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(2- fluorpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}- 2,5-difluorbenzenosulfonamida; 15 33) N-[4-(3-{[ (2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2,6- difluorfenil)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] acetamida; 34) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(3-fluorpiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-4il]fenil} 20 benzenosulfonamida; 35) N—{4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,3-tiazol- 5-il]piridina-2-il}acetamida; 36) N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino]- 25 2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}amino)etil]acetamida; 37) N- (3-{2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-[2- (metilamino)piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}-2- fluorfenil)-2,5-difluorben- nosulfonamida; 38) 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{5-[2-(metilamino)piridin- 4-il]-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il} fenil)metil-benzenosulfonamida; 39) N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(l-metilpiperidin-4- il)-1,3-tiazol-4-il)-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 40) N-{3-[5-(2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridin-4- il)-2-(tetrahidro-2h-piram-4-il)-1, 3-tiazol-4-il]-2- fluorfenil}-2, 5-difluorbenzenosulfonamida; 41) metil [ (2S)-1-({4-[4-(3{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-2il}amino)propano-2-il] carbamato; 42) N-{4-[2-tert-butil-4-(3-{[ (2,5- difluorfenil)sulfonil]amino}-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}acetamida; 43) N-{3-[2-tert-butil-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4- il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 44) N—{4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino} -2- fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3-tiazol-5- il]acetamida; 45) metil[(2S)—1—({4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2-fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3- tiazol-5-il]piridina-2-il}amino)propan-2-il] carbamato; 46) 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(3-flúoropiridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida; 5 47) N-{4-[4-(3-{[(2, 5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(l-etilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5- il]piridin-2-il}acetamida; 48) metil [(2S)-1-({4-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)- 4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2-fluorfenil)-1,3- 10 tiazol-5-il]piridin-2-il}amino)propan-2-i1]carbamato; 49) N-{3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(3- fluorpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida; 50) N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-terf-butil-l,3- 15 tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida; 51) N-(3-{2-tert-butil-5-[2-(metilamino)piridin-4-il]- 51.3- iazol-4-il}-2-fluorfenil)-2,5-difluorbenzenosulfonamida; e 52) metil [(2S)-1-({4-[2-tert-butil-4-(3-{[(2,5-difluor- 20 fenil)sulfonil]amino}-2-fluorfenil}-1,3-tiazol-5-il]piridina- 2-il}amino)propano-2il}carbamato.

A presente invenção também fornece um processo para preparação dos compostos de fórmula (I), conforme acima definido, utilizando rotas de reação e esquemas sintéticos 25 descritos abaixo, empregando as técnicas disponíveis na arte e as matérias-primas disponíveis. As preparações de certas modalidades da presente invenção são descritas nos exemplos que se seguem, mas aqueles versados na arte reconhecerão que tais preparações podem ser facilmente adaptadas para preparar outras modalidades da presente invenção. Por exemplo, a sintese dos compostos não-examplifiçados de acordo com a invenção pode ser realizada por modificações aparentes aos versados na arte, por exemplo, protegendo adequadamente grupos interferentes, mudando para outros reagentes apropriados conhecidos na arte ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui referidas ou conhecidas na arte serão reconhecidas por ter a capacidade de adaptação para preparação de outros compostos da invenção.

Um composto de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com os processos sintéticos gerais descritos doravante nos métodos A, B, C, D, E e F.

Todos aqueles versados na arte apreciarão que qualquer transformação executada de acordo com os referidos métodos podem exigir modificações padrões como, por exemplo, proteção de grupos de interferência, mudança para outros reagentes apropriados conhecidos na arte ou fazer modificações de rotina das condições de reação.

Em um processo sintético geral, um composto de fórmula (I)A, {I)B, (I)U1 ou (I) VI é preparado de acordo com o método mostrado abaixo. MÉTODO A

R1' é como RI exceto NH2, PG ’ é um grupo de proteção como um grupo acetil, benzoil ou dimetilaminoimino, Hal é um halogênio, tal como iodo ou bromo e M é Li, B(OH)2, B(OA1K)2, Sn(Alk)3, ZnHal AlAlk)2, ZnHal, MgHal ou ZrCp2Hal, no qual Alk suporta um grupo alquil e o Cp suporta ciclopentadieno.

Em um processo sintético geral para a preparação de um composto de fórmula (I)A, (I)B, (I)A1 e (I)B1, que é descrito no método A, na etapa "a" um composto de fórmula 1 reage com um composto de fórmula 2 para produzir uma sulfonamida de fórmula 3. Na etapa "b", opcionalmente, um grupo é introduzido na porção de sulfonamida, dando um composto de fórmula 4. Na etapa "c" uma metilcetona de fórmula 6 é preparada em um procedimento de duas etapas, envolvendo uma reação de tipo Heck, seguida por hidrólise ácida. Na etapa "cl" uma metilcetona de fórmula 5 é preparada a partir de um composto de fórmula 3 em um procedimento de duas etapas, envolvendo uma reação tipo Heck, seguida por hidrólise ácida. Na etapa "bl", opcionalmente, um grupo é introduzido na porção de sulfonamida de um composto de fórmula 5, dando um composto de fórmula 6. Na etapa "d" e "dl" uma cetona de fórmula 5 ou 6 é respectivamente transformada na cetona a-bromo correspondente de fórmula 7, através de um método adequado de bromação. Na etapa "e" a geração do sistema de tiazol é realizada pela condensação com um derivado de tioureia ou tioamida da fórmula 8 para produzir um composto de fórmula 9. Na etapa "f" o anel tiazol é halogenado para produzir um composto de fórmula 10.

Na etapa "g", um composto de fórmula 10, onde RI é NH2 é protegido no grupo amino, dando origem a um composto de fórmula 11. Na etapa "h" um composto de fórmula 10, onde RI é diferente de NH2, este é submetido a uma reação de acoplamento cruzado adequada para a formação de ligações carbono-carbono, para dar um composto de fórmula (I)A; na etapa "Hl" um composto de fórmula 11 é enviado para a reação de acoplamento cruzado dita acima, para dar um composto de fórmula 13. As ditas reações, que são bem conhecidas na arte, implicam no acoplamento com um reagente adequado organometálico de fórmula geral 12, tais como, por exemplo, compostos organoboro, organoestânico, organozinco, organoaluminio ou organozinco e similares. Na etapa "i", um composto de fórmula 13 reage com um agente hidrolizante adequado para dar um composto de fórmula (I)U1. Na etapa "j", um composto de fórmula (I)A, onde Rx é como definido acima, exceto pelo fato de que o hidrogênio é transformado no composto de fórmula (I)B correspondente. Na etapa "jl", um composto de fórmula (I)U1, onde Rx é como definido acima, exceto o hidrogênio que é transformado no composto de fórmula (I)V1 correspondente.

De acordo com a etapa "a" do método A, um composto de fórmula 1 reage com um cloreto de sulfonila de fórmula 2 na presença de uma base adequada, tais como, por exemplo, piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), no solvente apropriado, tal como piridina, diclorometano (DCM) ou THF em uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 a 8 h.

De acordo com a etapa "b" do método A, um composto de fórmula 3 é opcionalmente reagido com um reagente adequado, tais como anidrido tert-butoxicarbonil, cloreto de p- metoxibenzilico, cloreto de alcoxialquil, tais como cloreto de metoximetil, cloreto de acila, tais como cloreto de acetila, cloreto de alcoxicarbonil, tais como cloroformiato de etila ou similares, opcionalmente, na presença de uma base adequada, tal como dimetilaminopiridina, TEA, DIPEA, no solvente adequado, tais como DCM, acetonitrila, piridina ou THE em uma temperatura que varia de 0°C a temperatura ambiente e por um tempo que varia de 1 a cerca de 6 h.

De acordo com a etapa "bl" do método A, a transformação opcional de um composto de fórmula 5 em um composto de fórmula 6 é realizada conforme descrito na etapa "b" do método A.

De acordo com a etapa "c" do método A, um composto de fórmula 4 reage com um vinil n-alquil, de preferência vinil n- butiléter, na presença de uma base, tal como TEA, um ligante de fosfina, tal como 1,3-bis (difenilfosfino)propano (DPPP) e na presença de um catalisador adequado, tal como acetato de paládio no solvente apropriado, tal como etilenglicol em uma temperatura que varia de 80 a 150°C em um frasco fechado sob atmosfera de nitrogênio e por um tempo que varia de 1 a cerca de 12 h. O intermediário, assim, preparado é hidrolisado em condições ácidas, por exemplo, com ácido clorídrico aquoso (HC1), no solvente adequado, tal como dioxano ou THF em temperatura ambiente e por um tempo que varia de 1 a cerca de 6 h para formar um composto de fórmula 6.

De acordo com a etapa "cl" do método A, a transformação 5 de um composto de fórmula 3 em um composto de fórmula 5 é realizada conforme descrito na etapa "c" do método A.

De acordo com a etapa "d" do método A, um composto de fórmula 5 reage com um agente bromado adequado, como brometo- perbrometo de piridinio ou amônio-perbrometo tetrabutil, no 10 solvente adequado, tal como THF ou DCM em uma temperatura que varia de 60 a 100°C em um aparelho de microondas ou nas condições térmicas clássicas e por um tempo que varia de 15 min a 3 h. Alternativamente, a bromação de um composto de fórmula 5 é alcançada em um procedimento de duas etapas 15 envolvendo primeiro a reação dos compostos 5 com trimetilsilil trifluormetanosulfonato na presença de uma base, tal como TEA ou DIPEA, no solvente adequado, tal como DCM ou THF em uma temperatura que varia de -10 a 0°C e por um tempo que varia de 10 a 30 min. O trimetilsilil enol éter resultante é então tratado com N-bromosuccinimida, no solvente adequado, tal como DCM ou THF em uma temperatura que varia de -10 a 0°C e por um tempo que varia de 30 min a 1 h.

De acordo com a etapa "dl" de um método A, a transformação de um composto de fórmula 6 em um composto de 25 fórmula 7 é realizada conforme descrito na etapa "d" do método A.

De acordo com a etapa "e" do método A, um composto de fórmula 7 reage com um derivado de tioureia ou tioamida da fórmula 8, no solvente adequado, tal como etanol ou metanol (MeOH) em uma temperatura que varia de 60°C ao refluxo, em um 5 aparelho de microondas ou nas condições térmicas clássicas e por um tempo que varia de 15 min a 3h. De acordo com a etapa "f" do método A, um composto de fórmula 9 reage com um agente bromado adequado, tal como N-bromosuccinimida no solvente adequado, tal como DCM ou THF, ou Br2 no solvente adequado, 10 tal como ácido acético, opcionalmente, na presença de KOAc, em temperatura ambiente e por um tempo que varia de 1 a cerca de 6 h.

De acordo com a etapa "g" do método A, um composto de fórmula 10, onde R1 é NH2, reage com um agente de proteção 15 adequado. A reação preferida é com dimetilformamida dimetil acetal no solvente adequado, tal como dimetilformamida (DMF) à temperatura ambiente e por um tempo que varia de 1 a 16 h.

De acordo com a etapa "h" do método A, um composto de fórmula 10, onde RI é diferente de NH2, é acoplado a um 20 composto organometálico apropriado de fórmula geral 12, tal como, por exemplo, um composto organoboro (reação de Suzuki), um composto organoestanho (reação de Stille), um composto organozinco, organoaluminio ou organozirco (reação Negishi) e similares para produzir um composto de fórmula (I)A. As ditas 25 reações são bem conhecidas entre aqueles versados na arte. A reação preferida é a reação de Suzuki, onde um derivado boro apropriado é usado na presença de um catalisador à base de paládio, tais como, por exemplo, complexo de dicloreto de difenilfosf inoferroceno de paládio com DCM e uma base adequada, tais como Cs2C03, Na2C03, K2C03, Rb2C03, NaOH, CsF e similares. As ditas reações podem ser realizadas em um solvente como DMF, dimetilsulfóxido, água, dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, THF ou similar e a mistura destes em uma temperatura que varia de 100 a 120°C, em um aparelho de microondas ou sob condições térmicas clássicas por um tempo que varia de 1 a 16 h.

De acordo com a etapa "hi" do método A, a transformação de um composto de fórmula 11 em um composto de fórmula 13 é realizada conforme descrito na etapa "h" do método A.

De acordo com a etapa "i" do método A, um composto de fórmula 13 reage com um agente de hidrolizante adequado, dependendo da natureza do grupo de proteção PG', para formar um composto de fórmula (I)U1. Por exemplo, quando este grupo de proteção é representado por um grupo de dimetilaminoimino, a desproteção é obtida usando amónia 7N em MeOH, etilendiamina em etanol, hidrato de litio ou hidrato de sódio nas misturas água/THF ou MeOH ou etanol em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 8 a 96 h.

De acordo com a etapa "j" do método A, o composto de fórmula (I) A, onde Rx é Rx', é transformado em um composto de fórmula (I)B, usando condições que dependem da natureza de tal grupo Rx' . Por exemplo, quando um grupo é representado por um grupo metoximetil, benzil, tert-butoxicarbonil ou similares, a remoção pode ser realizada usando ácidos fortes, tais como ácido triflúoracético (TFA) ou HC1. A dita reação pode ser 5 realizada, opcionalmente, na presença de um co-solvente apropriado tal como água, THF ou 1,4-dioxano em uma temperatura que varia da temperatura ambiente a 90°C e por um tempo que varia de 1 a cerca de 8 h. Quando tal grupo é representado, por exemplo, por acetil, um grupo de 10 etoxicarbonil ou similar, a remoção pode ser realizada usando uma base, tal como TEA ou DIPEA em MeOH ou etanol, ou usando uma solução aquosa de base inorgânica, tal como sódio ou carbonato de potássio, ou hidróxido de sódio ou potássio ou semelhantes. As ditas reações podem ser realizadas em 15 temperaturas que variam de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 min a cerca de 48 h.

De acordo com a etapa "jl" do método A, o composto de fórmula (I)U1 é transformado em um composto de fórmula (I)V1, conforme descrito na etapa "j" acima.

Um composto de fórmula (I), preparado de acordo com o método A descrito acima, pode também ser transformado em outro composto de fórmula (I), seguindo procedimentos bem conhecidos para aqueles versados na arte.

Por exemplo, quando R1 é representado por um grupo NH2 25 (composto de fórmula (I)U1), o dito composto pode ainda ser transformado em outro composto de fórmula (I)C, (I)D, (I)E, (I)F, (I)G, (I)H, (1)1, (I)J, (I)K, (I)L, (I)M, (I)N, (1)0, Método B

RIO, Rll, R12, R13, Rx e Hal são como descrito acima e Rl" é um alquinil (C2-C8), cicloalquenil (C3-C8) , heterociclil, aril ou heteroaril opcionalmente substituído.

Em um processo sintético para a preparação de compostos de fórmula (I)C, (I)D, (I)E, (I)F, (I)G, (I)H, (1)1, (I) J, (I)K, (I)L, (I)M, (I)N, (1)0, (I)P, (I)U ou I (V) , que é descrito no método B, na etapa "a", um composto de fórmula (I)U1 preparado, tal como descrito no método A é submetido a uma reação de tipo Sandmeyer seguida pela redução do sal de diazónio intermediário para dar um composto de fórmula geral (I)D. Na etapa "b", o composto de fórmula (I)D em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)E. Na etapa "C”, um composto de fórmula (I)U1 é submetido a uma reação do tipo Sandmeyer seguida por reação com um agente de halogenação adequado para se obter um halo-derivado de fórmula (I)F. Na etapa "bl", o composto de fórmula (I)F, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)G. Na etapa "d", um composto de fórmula (I)F é transformado em um composto de fórmula (I)H explorando qualquer uma das reações de acoplamento cruzado adequadas para a formação das ligações carbono-carbono. As reações, que são bem conhecidos na arte, implicam no acoplamento com um reagente organometálico apropriado de fórmula 22, tal como, por exemplo, um composto organoboro, organoestanho, organozinco, organoaluminio ou organozircónio e semelhantes. Na etapa "b2", um composto de fórmula (I)H, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio é convertido no composto correspondente de fórmula (1)1. Na etapa "e" de um composto de fórmula (I)F é convertido em um composto de fórmula (I)U por reação com uma amina de fórmula 14. Na etapa "b3", um composto de fórmula (I)U, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio é convertido no composto correspondente de fórmula (I)V. Na etapa "f", um composto de fórmula (I)U1 é condensado com um isocianato de fórmula 15 para se obter um derivado de uréia de fórmula geral (I)J. Na etapa "B4", um composto de fórmula (I)J, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)K. Na etapa "g", um composto de fórmula (I)U1 é condensado com um composto de fórmula geral 16 ou 17 para se obter um derivado imido de fórmula geral 18 ou diretamente um composto de fórmula (I)L. O último pode ser obtido de outra forma na etapa "h" a partir de um composto de fórmula 18 por meio de hidrólise seletiva de um grupo acil, que pode ser conseguido sob condições básicas. Na etapa "B5", um composto de fórmula (I)L, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)M. Na etapa "i", um composto de fórmula (I)U1 reage com um cloroformato apropriado de fórmula 19 para se obter um derivado de carbamato de fórmula (I)N. Na fase de "j", o último é convertido em um derivado de uréia de fórmula (1)0, pela reação cora uma amina de fórmula 20. Na etapa "b6”, um composto de fórmula (1)0, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)P. Na etapa "b7", um composto de fórmula (I)N, em que Rx é como definido anteriormente, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)C.

De acordo com a etapa "a" do método B, a sintese de um composto de fórmula (I)D a partir de um composto de fórmula (I)U1 é obtida preparando um sal de diazónio, o qual pode ser feito usando nitrito de sódio em água ou solventes aquoso, na presença de um ácido mineral, tais como HC1, ácido sulfúrico e semelhantes, após a redução do referido sal, que pode ser feita usando um álcool, tal como etanol, ou um agente de redução adequado, como ácido hipofosforoso. Alternativamente, o sal de diazónio pode ser obtido utilizando nitrito de isoamilo em um solvente adequado, tais como DCM, DME, THF e semelhantes em uma temperatura que varia de 0°C até o refluxo e durante um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "b" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)D no composto correspondente de fórmula (I)E, é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "c" do método B, a transformação de um composto de fórmula (I)U1 em um composto de fórmula (I)F, é realizada por meio de um protocolo de Sandmeyer. Isto é obtido preparando um sal de diazónio, que pode ser feito usando nitrito de sódio em água ou solventes aquoso, na presença de um ácido mineral, tal como HC1, ácido sulfúrico e similares, após o tratamento com um sal de halogeneto. É preferida a bromação, e, consequentemente, o sal preferido é o 5 haleto de CuBr. Alternativamente, a iodação pode ser efetuada,

O que é conseguido usando Kl, Nal, Csl, Cul, opcionalmente na presença de iodo. Alternativamente, o sal de diazónio pode ser obtido utilizando o nitrito de isoamilo ou nitrito de terf- butil em um solvente adequado, tais como acetonitrila, DCM, 10 DME, THF e semelhantes em uma temperatura que varia de 0°C até o refluxo e durante um tempo compreendido entre 30 minutos e cerca de 3 dias. De acordo com a etapa "bl" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)F no composto correspondente de fórmula (I)L é realizada conforme descrito 15 na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "d" do método B, um composto de fórmula (I)F tem o acoplamento cruzado com um composto organometálico apropriado de fórmula geral 22, tal como, por exemplo, um composto organoboro (reação de Suzuki), um 20 composto organoestanho (reação de Stille), um composto organozinco, organoaluminio ou organozirco (reação Negishi) e similares. As reações são bem conhecidas entre aqueles com conhecimentos na arte. A reação preferida é a reação de Suzuki, onde um boronato de aril ou de heteroaril apropriado é 25 utilizado na presença de um catalisador à base de paládio, tal como, por exemplo, Tetrakis (trifenilfosfina)-paládio (Pd (PPh3) d z θ uma base adequada, tal como CS2CO3, Na2C03, K2CO3, Rb2C03 NaOH, CsF, e semelhantes. As reações podem ser efetuadas em um solvente, tal como DMF, dimetilsulfóxido, água, DME, 1,4-dioxano, THF ou semelhantes e suas misturas em uma temperatura que varia de 20°C até o refluxo e durante um tempo que varia de 30 min a cerca de 24 h. De acordo com a etapa "b2" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)H, no composto correspondente de fórmula (1)1 é realizada como descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "e" do método B, a reação de um composto de fórmula (I)F com um composto de fórmula 14 pode ser realizada em um solvente apropriado, tal como dimetilacetamida, DMF, acetonitrila ou semelhantes, opcionalmente na presença de uma base adequada, como TEA ou DIPEA. A reação pode ser efetuada em um aparelho de microondas ou em condições térmicas clássicas em uma temperatura que varia entre 80 a 120°C e durante um tempo compreendido entre 1 hora e 2 dias. De acordo com a etapa "b3'’ do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)L, o composto correspondente de fórmula (I)V é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "f" do método B, a reação de um composto de fórmula (I)U1 com um composto de fórmula 15 pode ser realizada em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, THF, DME em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de 2 a 5 dias. De acordo com a etapa "b4" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)J para o composto correspondente de fórmula (I)K é realizado conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "g" do método B, a reação de um composto de fórmula (I)U1 com um composto de fórmula 16 ou 17, pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como TEA ou DIPEA ou piridina, no solvente adequado, tal como DCM, THE, 1,4-dioxano ou acetonitrila à temperatura ambiente e por um tempo que varia de 1 a cerca de 8 h.

De acordo com a etapa "h" do método B, a conversão de um composto de fórmula 18 em um composto de fórmula (I)L é realizada por hidrólise seletiva usando condições básicas hidroliticas, tais como TEA em MeOH ou solução aquosa diluida de NaOH ou LiOH em um solvente adequado, tal como etanol, MeOH ou THE em temperatura ambiente e por um um periodo de tempo que varia de 1 a cerca de 6 h. De acordo com a etapa "b5" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)L para o composto correspondente de fórmula (I) M é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "i" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)U1 em um composto de fórmula (I)N é alcançado pela reação com um cloroformiato de fórmula 19 no solvente adequado, tal como THE, DME, DCM, clorofórmio, acetonitrila, tolueno ou suas misturas em uma temperatura que varia de aproximadamente -10°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 96 h. A reação é normalmente realizada na presença de um um próton scavenger oportuno, tal como TEA, DIPEA ou piridina.

De acordo com a etapa "b7" do método B, a conversão de um composto de fórmula (I)N para o composto correspondente de 5 fórmula (I)C é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "j" do método B, um composto de fórmula (1)0 é obtido a partir de um composto de fórmula (I)N pela reação com uma amina adequada da fórmula 20. A dita 10 reação é normalmente realizada em um solvente adequado, tal como dimetilsulfóxido, THE, DMF, N,N-dimetilacetamida, acetonitrila, tolueno ou mistura destes, opcionalmente na presença de uma base adicional, tal como TEA, DIPEA, diazabicicloundeceno ou um reagente organometálico como um 15 reagente Grignard ou trimetil aluminio em uma temperatura que varia de cerca de -10°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 30 min a cerca de 96 h. De acordo com a etapa "b6” do método B, a conversão de um composto de fórmula de (1)0 para o composto correspondente de fórmula (I)P é realizada conforme 20 descrito na etapa "j" do método A.

Em outro processo sintético geral, descrito no método C mostrado abaixo, a sintese de um composto de fórmula (I), onde RI é um grupo heterociclil é descrito; em particular, um composto de fórmula (I)H1 é preparado e mais elaborado em um 25 composto de fórmula (I)Q, (I)R, (I)R1 ou (I)R2. Método C

No esquema acima m, n, R2, R3, R4, R5, R6, Rx e Hal são 5 como definidos acima; R2" é como R2 ou NR18COR22, onde R18 e R22 são como definidos acima.

X é S, O, NH ou NR', onde R' é um alquil (Ci-C8) , cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril, heteroaril lineares ou ramificados ou um grupo PG", no qual PG" é um grupo de 10 proteção de nitrogênio adequado, como, por exemplo, tert- butoxi carbonil, benzilo ou benziloxicarbonil;

R" é um alquil (Ci-C8) ou cicloalquil (C3-C8) linear ou ramificado; Y é S, 0, NH ou um grupo NR'", onde R'" é um alquil (Ci~ C8), cicloalquil (C3-C8) , heterociclil, aril ou heteroaril linear ou ramificado.

Em um processo sintético para a preparação de um 5 composto de fórmula (I)Hl, (I)Q, (I)R, (I)R1 e (I)R2 que é descrito no método C, na etapa "A" um composto de fórmula (I)F reage com um composto de fórmula 23, de acordo com um protocolo de Suzuki, para produzir um composto de fórmula (I) Hl. Na etapa "b", um composto de fórmula (I) Hl é submetido a 10 hidrogenação catalítica para produzir um composto de fórmula (I)Q. Na etapa "c", quando X é S, 0, NH ou NR', um composto de fórmula (I)R é obtido. Na etapa "d", quando X é um grupo NPG", um composto de fórmula 47 é obtido pela remoção seletiva suave do grupo PG" . Na etapa "e" um composto de fórmula 47 é 15 submetido a aminação redutora para gerar um composto de fórmula 48. Na etapa "cl" ou "c2" um composto de fórmula (I) R1 ou (I)R2 é respectivamente obtido.

De acordo com a etapa "a" do método C, um derivado heterocicloalquenil da fórmula 23 é acoplado a um composto de 20 fórmula (I)F de acordo com um protocolo da reação de Suzuki. A dita reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, como carbonato de césio ou carbonato de potássio ou fosfato e na presença de um catalisador adequado, tal como complexo de dicloreto de paládio difenilfosfinoferrocene com 25 DCM utilizando misturas de água/DME ou 1,4-dioxano/água, como

O sistema de solventes. A reação é realizada em solvente apropriado, tal como as misturas de DME/água ou 1,4- dioxano/água, em um aparelho de microondas ou nas condições térmicas clássicas em uma temperatura que varia de 90 a 120°C e por um tempo que varia de 1 h a cerca de 16 h.

De acordo com a etapa "b" do método C, a redução de um composto de fórmula (I)H1 para dar um composto de fórmula (I)Q é realizada usando qualquer um dos métodos conhecidos na arte para a redução de uma ligação dupla carbono-carbono, por exemplo, com formiato de amónio na presença de um catalisador, tal como paládio suportado em carvão 10% ou paládio carbonato suportado em carvão 10% em um solvente adequado, tal como MeOH ou etanol em refluxo e por um periodo que varia de 4h a cerca de 16 h. Alternativamente, a redução pode ser realizada através de hidrogenação em um aparelho de Parr, em uma pressão que varia de 20 a 50 psi na presença de um catalisador, tal como paládio suportado em carvão 5 ou 10% em temperatura ambiente por um tempo que varia de 2 a cerca de 6 h.

De acordo com a etapa "c" do método C, a conversão de um composto de fórmula (I)Q, na fórmula do composto correspondente (I)R, é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "d" do método C, a remoção selectiva do grupo PG" de um composto de fórmula (I)Q gera um composto de fórmula 47 que pode ser realizada usando condições ácidas ou redutoras. Por exemplo, a reação é feita com ácidos fortes, tal como TEA, opcionalmente, na presença de um co- solventes adequado, tal como DCM em temperaturas que variam de 20°C ao refluxo e por um período que varia de 30 min a cerca de 48 h. Alternativamente, quando PG" é um grupo benzílico ou benziloxi, a referida reação é executada utilizando condições redutoras, tais como H2, na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado. O catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente o paládio, que pode ser utilizado como tal ou suportado em carbono, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, 1,4-dioxano, DMF, MeOH, acetato de etila ou uma mistura destes.

De acordo com a etapa "cl" do método C, a conversão de um composto de fórmula 47 em um composto correspondente de fórmula (I)R1 é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "e" do método C, a aminação redutora de um composto de fórmula 47 para produzir um composto de fórmula 48 é realizada pela reação com o derivado de carbonila adequado, tal como um aldeído, uma cetona ou seus derivados de acetal correspondente. A reação é realizada na presença de um agente redutor apropriado, como cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, no solvente apropriado, tal como MeOH ou uma mistura de ácido acético-MeOH em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo e por um tempo que varia de uma a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "c2" do método C, a conversão de um composto de fórmula 48 no composto correspondente de fórmula (I)R2 é realizada conforme descrita na etapa "j" do método A.

Em outro processo sintético geral, um composto de 5 fórmula geral (I)S ou (I)T é preparado de acordo com o método D mostrado abaixo. Método D

No esquema acima m, n, Rl, R 2, R3, R4, R5, R6, Rx e Hal são conforme descritos acima; J é um halogênio, tal como cloreto, brometo, um grupo O-alquil ou um grupo -N(CH3)O- alquil, onde alquil é conforme definido acima; E é hidrogênio ou um grupo de alcoxicarbonil;

Em um processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)S e (I)T, que é descrito no método D, na etapa "a" um composto de fórmula 36, que, quando Rx é hidrogênio corresponde a um composto de fórmula 3 ou quando Rx é Rx' corresponde a um composto de fórmula 4 descrito no esquema A, é submetido a uma reação tipo Sonogashira com trimetilsililacetileno para formar um intermediário de fórmula 24. Na etapa "b" a destilação do último rende outro intermediário de fórmula 25, que, após um segundo acoplamento tipo Sonogashira com um composto de fórmula 26 na etapa "c", produz um derivado do acetileno de fórmula 27. A hidratação deste último é realizada na etapa "d" para formar uma cetona intemediária chave de fórmula 28. Alternativamente, na etapa "e" um composto de fórmula 36 é transformado em um composto de fórmula 29 por metalação, por exemplo, com cloreto de magnésio isopropilico ou litio butilico e reduzido com um reagente adequado da fórmula Hal-CO-J. Alternativamente, reduzir com CO2 seguido por ativação de ácido carboxilico ou carboxilação catalisada por paládio pode produzir o mesmo composto da fórmula 29. Na etapa "f", o último é reagido com um composto de fórmula 30, que primeiro é normalmente transformado no ânion metal correspondente, para dar o intermediário chave da fórmula 28. Como alternativa, na etapa "g” um composto de fórmula 36 é diretamente transformado em um composto de fórmula 28 por um cruzamento acoplado catalisado por paládio com um aldeido apropriado de fórmula 31. Alternativamente, na etapa "h", um composto de fórmula 36 é transformado em um composto de fórmula 37, que na etapa "i" é posto para reagir de acordo com uma reação tipo Heck com um composto apropriado da fórmula 26 para produzir o intemediário chave 28. Como alternativa, na etapa "j”, um composto de fórmula 36 é transformado em um derivado organometal da fórmula 32, tal como, por exemplo, compostos organolitios, organoboros ou organomagnesios, que por sua vez, na etapa "k" é colocado para reagir com um eletrófilo adequado da fórmula 33, para formar um composto de fórmula 28. Essa transformação pode ser realizada de acordo com várias metodologias, dependendo da natureza de M e J como qualquer pessoa versada na arte poderá facilmente apreciar. Na etapa "I", a halogenação do intermediário 28 rende um composto de fórmula 34, que na etapa "m" é reagida com um derivado de tioureia ou tioamida adequado da fórmula 8 para produzir um composto tiazol de fórmula (I)S. Na etapa "n" este último é convertido no composto correspondente de fórmula (I)T.

De acordo com a etapa "a" do método D, um composto de fórmula 36 reage com trimetilsililacetileno na presença de um catalisador de paládio apropriado, tal como PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4 e similares, e de um catalisador de cobre adequado, tal como Cul. A dita reação é realizada na presença de uma base adequada, tal como TEA, dietilamina, diisopropilamina e semelhantes, opcionalmente, na presença de um ligante de fosfina, tal como trifenilfosfina. A reação é normalmente realizada em temperaturas que variam de -20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 min a cerca de 48 h. De acordo com a etapa "b" do método D, o grupo trimetilsilil é removido usando uma base como KOH, NaOH, K2CO3, em um solvente, tal como MeOH, etanol ou semelhantes ou usando um sal de flúor adequado, tal como n-Bu4NF em solventes, como THF, DME, DMF ou similares. De acordo com a etapa "c" do método D, um composto de fórmula 25 é transformado em um composto de fórmula 27 pela reação com um haleto aromático apropriado de fórmula 26 seguindo as condições descritas na etapa "a" do método D. De acordo com a etapa "d" do método D, a hidratação do alquino da fórmula 27 gera um composto de fórmula 28 utilizando, por exemplo, ácido acético, TFA, ácido trifluormetanosulfónicoo, ácido sulfúrico, Hg(OTf)2, HgSO4, NaHSO3 e similares, em um solvente aquoso adequado aquoso como acetonitrila, 1,4-dioxano, acetona, etanol ou similares em uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 1 a 72 h.

De acordo com a etapa "e" do método D, a transformação de um composto de fórmula 36 em um composto de fórmula 29 pode ser realizada de diversas maneiras. Uma delas envolve metalação com um composto organometálico adequado, tal como, por exemplo, cloreto de magnésio isopropilico ou litio butilico, seguido da redução com um reagente de fórmula Hal- CO-J. Tais reações são normalmente realizadas em atmosfera inerte usando um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, 1,4-dioxano, DME ou similares em uma temperatura que varia de -80°C a temperatura ambiente. Alternativamente, a redução pode ser realizada com gelo seco, e o ácido carboxilico resultante pode ser ativado para formar um composto de fórmula 29 seguindo qualquer um dos métodos conhecidos na arte. De acordo com a etapa "f" do método D, um composto de fórmula 30 reage com uma base forte, tal como hexametildisilazano de sódio (NaHMDS) , hexametildisilazano de litio (LiHMDS), diisopropilamida de litio (LDA), um reagente de Grignard e semelhantes, seguindo a condensação com um composto de fórmula 29. A dita reação geralmente é executada usando uma variedade de solventes, tal como tolueno, THF, 1,4- dioxano, DME ou similares a uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 min a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "g" do método D, a transformação de um composto de fórmula 36 em um composto de fórmula 28 pode ser realizada pela reação com um aldeido apropriado de fórmula 31. Tal reação é normalmente realizada na presença de um catalisador adequado, tal como Pd(dba)2 ou Pd(OAc)2, e base, tal como, por exemplo pirrolidina, opcionalmente, na presença de um ligante adicional, como DPPP e de peneiras moleculares. A referida reação normalmente é realizada em solventes, tal como, por exemplo, DME a uma temperatura que varia de 80°C ao refluxo, por um tempo que varia de 1 h a 10 h. De acordo com a etapa "h" do método D, a transformação de um composto de fórmula 36 em um composto de fórmula 37 pode ser realizada pela reação com vinil n-aquileter, de preferência vinil n- butileter, na presença de uma base, tal como TEA, um ligante de fosfina, tal como DPPP e na presença de um catalisador adequado, como acetato de paládio, no solvente adequado, tal como etilenglicol em uma temperatura que varia de 80 a 120°C, em um frasco fechado, sob atmosfera de nitrogênio e por um tempo que varia de 1 a cerca de 6 h.

De acordo com a etapa "i" do método D, a transformação de um composto de fórmula 37 em um composto de fórmula 28 pode ser realizada usando um protocolo Mizoroki-Heck, onde o derivado de olefina 37 é posto para reagir com um haleto de arila da fórmula 26 na presença de um catalisador à base de paládio, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4 e uma base adequada, tal como o TEA e similares. Tal reação é normalmente realizada em solventes, tais como DMF, THF, 1,4-dioxano, DME ou similares a uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 min a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "j" do método D, um composto de fórmula 36 é transformado em um derivado organometálico de fórmula 32, como um organolitio, organoboro, organomagnésio ou semelhantes. Tal composto pode ser obtido de diversas maneiras, dependendo da natureza da organometálica em si. Por exemplo, compostos organolitios podem ser obtidos reagindo um composto de fórmula 36 com litio butilico ou tert-butil litio. Compostos organoboro podem ser obtidos reagindo um composto de fórmula 36 com um composto de boro apropriado, tal como bis (pinacolato)diboro, pinacolborano ou semelhantes na presença de um catalisador de paládio apropriado, tal como acetato de paládio, PdCl2(dppf) cloreto de paládio(II)[1,1-bis (difenilfosfina)ferroceno] e de uma base adequada, tal como KOAc, TEA e similares, em solventes, tais como DMF, dimetilsulfóxido, DME, 1,4-dioxano, THF ou similares em uma temperatura que varia de 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a aproximadamente 24 h. Compostos organomagnésio podem ser obtidos reagindo um composto de fórmula 36 com um derivado de magnésio adequado, tal como cloreto de magnésio isopropilico, ou magnésio metálico em solventes, tais como DME, 1,4-dioxano, THF ou similares em uma temperatura que varia de -78 °C aos refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "k" do método D, um composto de fórmula 32 é transformado em um composto de fórmula 28 pelo acoplamento com um reagente adequado da fórmula 33. As condições para tal acoplamento dependem da natureza dos compostos organometálicos 32 e do reagente de fórmula 33. Por exemplo, quando o composto de fórmula 32 é um composto organoboro, o acoplamento pode ser alcançado com um composto da fórmula 33. Tal reação é normalmente realizada na presença de um catalisador à base de paládio, tais como, por exemplo, PdCl2 ou Pd(OAc)2 e uma base adequada, tal como K3PO4, CS2CO3, K2CO3, Rb2CC>3, NaOH, CsF, ou similares, em um solvente como DME, 1,4-dioxano, THF ou similares em uma temperatura que varia de 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 h. Quando o composto 32 é um organomagnésio, o acoplamento pode ser conseguido convenientemente com um éster ou amida Weinreb de fórmula 33. Tais reações são normalmente realizadas em um solvente, tal 5 como DME, 1,4-dioxano, THF ou similares em uma temperatura que varia de - 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "I" do método D, um composto de fórmula 28 é colocado para reagir com um agente bromado 10 adequado, tal como Br2, N-Bromosuccinimida, brometo-perbrometo de piridinio ou perbrometo de amónia tetrabutil, em solvente adequado, tal como THF ou DCM em uma temperatura que varia de 60 a 100°C em um aparelho de microondas ou nas condições térmicas clássicas e por um tempo que varia de 15 min a 3 h.

Alternativamente, a bromação de um composto de fórmula 28 é alcançada em um procedimento em duas etapas, primeiro envolvendo a reação de um composto de fórmula 28 com trimetilsilil trifluormetansulfonato na presença de uma base, como TEA ou DIPEA, no solvente adequado, tal como DCM ou THF 20 em uma temperatura que varia de -10 a 0°C e por um tempo que varia de 10 a 30 min. 0 trimetilsilil enol éter resultante é então tratado com N-Bromosuccinimida, no solvente adequado, tal como DCM ou THF em uma temperatura que varia de -10 a 0°C e por um tempo que varia de 30 min a 1 h.

De acordo com a etapa "m" do método D, um composto de fórmula 34 reage com um composto de fórmula 8 no solvente adequado, tal como etanol ou MeOH em uma temperatura que varia de 60°C ao refluxo em um aparelho de microondas ou sob as condições térmicas clássicas por um tempo que varia de 15 min a 3h. De acordo com a etapa "n" do método D a conversão de um composto de fórmula (I)S para o composto correspondente de fórmula (I)T é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

Em outro processo sintético geral, um composto de fórmula geral (I)T é preparado de acordo com o método E 10 mostrado abaixo. Método E

No esquema acima, m, n, Rl, R 2, R3, R4, R5, R6, M e Hal são conforme descritos acima.

Em um processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)T, que é descrito no método E, etapa "a", um composto de fórmula 38 é transformado na cetona a- bromo correspondente de fórmula 39, através de um método de bromação adequado. Na etapa "b", a geração do sistema de tiazol é realizada pela condensação com um derivado de tioureia ou tioamida da fórmula 8 para produzir um composto de fórmula 40. Na etapa "c", o anel tiazol é halogenado para produzir um composto de fórmula 41. Na etapa "d", um composto de fórmula 41, é submetido a uma reação de acoplamento cruzado adequada para a formação de ligações carbono-carbono para dar um composto de fórmula 42. As ditas reações, que são bem conhecidas na arte, implicam no acoplamento com um reagente adequado organometálico de fórmula geral 12, tal como, por exemplo, um composto organoboro, organoestanho, organozinco, organoaluminio ou organozircónio e semelhantes. Na etapa "e" um composto de fórmula 42 é tratado com um agente redutor adequado para produzir um derivado amino da fórmula de 43, que, na etapa "f" é posto para reagir com um composto de fórmula 2 para produzir um composto de fórmula (I)T.

De acordo com a etapa "a" do método E, a sintese de um composto de fórmula geral 39 de um composto de fórmula geral 38 é realizada conforme descrito na etapa "d" do método A.

De acordo com a etapa "b" do método E, a sintese de um derivado de tiazol da fórmula geral 40 de um composto de fórmula geral 39 é realizada conforme descrito na etapa "e" do método A.

De acordo com a etapa "c" do método E, a halogenaçâo de um derivado de tiazol da fórmula geral 40 para produzir um composto de fórmula geral 41 é realizada conforme descrito na etapa "f" do método A.

De acordo com a etapa "d" do método E, a reação de acoplamento entre um derivado da fórmula geral 41 e um composto organometálico de fórmula geral 12 para produzir um composto de fórmula geral 42 é realizada conforme descrito na etapa "h" do método A.

De acordo com a etapa "e" do método E, o grupo nitro de um composto de fórmula 42 é reduzido ao grupo amino para produzir um composto de fórmula 43. A reação pode ser realizada por diversos métodos e condições operativas, amplamente conhecidos na arte para reduzir um nitro em um grupo amino. De preferência, esta reação é realizada em um solvente adequado, tal como, por exemplo, água, MeOH, THF, 1,4-dioxano, DME, acetato de etila ou uma mistura destes, na presença de um agente redutor adequado, como, por exemplo, hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, ou por tratamento com cicloexeno ou cicloexadieno e um catalisador de hidrogenação ou por tratamento com cloreto de estanho (II), ou por tratamento com cloreto de zinco (II) ou zinco e HC1 aquoso ou ácido acético ou cloreto de amónio em uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 h a cerca de 96 h. 0 catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente, paládio, que pode ser utilizado como tal ou suportado em carbono.

De acordo com a etapa "f" do método E, a sintese de um composto de fórmula geral (I)T de um composto de fórmula geral 43 é realizada conforme descrito na etapa "a" do método A.

Um composto de fórmula (I) preparado de acordo com os métodos A, B, C, D e E acima pode ser posteriormente transformado em outro composto da fórmula (I) seguindo os procedimentos conhecidos por aqueles versados na arte.

Por exemplo, quando R2 é representado por um hidrogênio (composto de fórmula (I)W) ou quando o R2 é um halogênio (composto de fórmula (I)Y), os referidos compostos podem ser posteriormente transformados em outros compostos de fórmula (I)X, (I)Z (I)Z1 e (I)Z2. Além disso, um composto de fórmula (I)Y pode ser posteriormente transformado em outro composto de Método F

R17’ é como R17 ou COR22, no qual o R22 é como definido acima.

Em um processo sintético para a preparação de um composto de fórmula (I)X, (I)Z (I)Z1, (I)Z2, (I)AB e (I)AC, que é descrito no método F, na etapa "a", o nitrogênio da IO piridina de um composto de fórmula (I)W é oxidado para formar um derivado de N-óxido da fórmula 44. Na etapa "b" e "bl" a reação do último com uma espécie eletrofilica apropriada como anidrido tosil na presença de, ou seguido pelo tratamento com um, nucleófilo adequado, tal como um composto de fórmula geral NHR17'R18 (45) ou uma amina primária de fórmula geral NH2RI8 (46), produz um composto de fórmula 49 ou (I)X 5 respectivamente. Na etapa "d" e "dl", os últimos compostos, onde Rx é como definido acima, exceto hidrogênio, são convertidos no composto correspondente de fórmula (I)Z ou (I)Z1 respectivamente. Opcionalmente na etapa "e", um composto de fórmula 49, onde R17' é representada por um grupo de tert- 10 butil, um grupo benzil, um grupo tert-butoxicarbonil ou similares, é tratado com um ácido ou sob condições redutoras para remover o dito grupo produzindo um composto de fórmula (I)X. Analogamente, na etapa "el", um composto de fórmula (I)X, onde R18 é representado por um grupo de tert-butil, um 15 grupo benzil, um grupo de tert-butoxicarbonil ou semelhantes, é tratado com um ácido ou sob condições redutoras para remover o referido grupo produzindo um composto de fórmula (I)Z2. Na etapa "f", um composto de fórmula (I)X opcionalmente é tratado com um eletrófilo de fórmula geral R17’Hal para formar um 20 composto de fórmula 49. Nas etapas "c" e "cl", os compostos de fórmula geral 49 e (I)X, respectivamente, podem ser obtidos de um composto de fórmula geral (I)Y pela reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um composto apropriado da fórmula geral NHR17'R18 (45) ou NH2R18 (46), respectivamente.

Na etapa "g" um composto de fórmula (I)Y é transformado em um composto de fórmula geral (I)AB por uma reação de acoplamento catalisadas por paládio com um derivado de organometálico apropriado, tal como um composto de organoaluminio; na etapa "d2" o último, onde Rx é como definido acima, exceto hidrogênio, é convertido no composto correspondente de fórmula (I)AC.

De acordo com a etapa "a" do método F, a oxidação do nitrogênio da piridina pode ser realizada utilizando agentes oxidantes conhecidos para aqueles hábeis na arte, como, por exemplo, peróxido de hidrogênio em um solvente, tal como ácido acético ou ácido m-chloroperbenzoico em solventes como DCM, acetona, THF ou similares em temperaturas que variam de 0°C, ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 h.

De acordo com a etapa "b" do método F, a transformação de um composto de fórmula 4 4 em um composto de fórmula 4 9 é obtida ativando o N-óxido da piridina e reagindo-o com um composto de fórmula geral NHR17'R18 (45). A ativação normalmente é realizada usando um reagente eletrofilico adequado, tal como cloreto de oxilo, cloreto de trifluormetanosulfonil, cloreto de tosilo, cloreto de benzoila, anidrido acético, anidrido de tosilo, PyBroP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio) , BroP (hexafluorofosfato de bromo-tris-(dimetilamino)-fosfônio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazole-l-il-oxi-tris- pirrolidino-fosfônio), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazole-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio) e semelhantes, em um solvente, tal como DCM, THF, dicloroetano, acetato de etila, acetonitrila, tolueno, trifluormetilbenzeno e semelhantes, na presença de uma base, tal como TEA, DIPEA, 2,6-lutidina e semelhantes. PyBroP e DIPEA em DCM são preferencialmente usados. A reação é normalmente realizada na presença de amina secundária e pode ser realizada em temperaturas que variam de 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 h.

De acordo com a etapa "bl" do método F, a conversão de um composto de fórmula 44 em um composto de fórmula geral (I)X é realizada conforme descrito na etapa "b" do método F, mas usando uma amina primária apropriada de fórmula geral 46.

De acordo com a etapa "c" do método F, um composto de fórmula (I)Y é submetido ao acopladamento cruzado com compostos adequados de amina, amida ou carbamoil de fórmula geral 45 (reação de Buchwald-Hartwig) . Esta reação é bem conhecida entre aqueles versados na arte. Esta é realizada usando um catalisador à base de paládio, tal como, por exemplo, cloreto de paládio, acetato de paládio, Pd(dba)2, Pd2 (dba)3 ou similares, na presença de uma base adequada, tal como t-butóxido de sódio, CS2CO3, Na2 CO3, K2CO3, K3PO4, LiHMDS e semelhantes, opcionalmente, na presença de um ligante à base de fosfina, como P(o-tol)3, P(t-Bu)3 DPPP, DPPF, BINAP (2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil), Xantphos 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno ou ligantes monofosfinobifenil. As ditas reações podem ser realizadas em um solvente, tal como DMF, dimetilsulfóxido, água, DME, 1,4- dioxano, THF ou similar e mistura destes em uma temperatura que varia de 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 24 h.

De acordo com a etapa "cl" do método F, a conversão de um composto de fórmula (I)Y em um composto de fórmula geral (I)X é realizada conforme descrito na etapa "c" do método F, mas usando compostos adequados de amina, amida ou carbamoil de fórmula geral 46.

De acordo com a etapa "d" do método F, a conversão de um composto de fórmula 49 no composto correspondente de fórmula (I)Z é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "dl" do método F, a conversão de um composto de fórmula (I)X para o composto correspondente de fórmula (I)Z1 é realizado conforme descrito na etapa "j" do método A.

De acordo com a etapa "e" do método F, um composto de fórmula 49 onde R17' é representado por um grupo, tal como tert-butilico, benzil, tert-butoxicarbonil ou similares, tal como um grupo R17' pode ser removido para produzir um composto de fórmula geral (I)X. A reação normalmente é realizada usando ácidos fortes, tais como TFA, opcionalmente, na presença de co-solventes adequados, tal como o DCM ou água, em temperaturas que variam de 20°C ao refluxo e por um tempo que varia de 30 minutos a cerca de 48 h. Alternativamente, esta reação é realizada usando condições redutoras, tal como H2 na presença de um catalisador de hidrogenação adequado. O catalisador de hidrogenação é geralmente um metal, mais frequentemente o paládio, pode ser utilizado como tal ou suportado em carbono, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, 1,4-dioxano, DMF, MeOH, acetato de etila ou uma mistura destes.

De acordo com a etapa "el" do método F, a conversão de um composto de fórmula (I)X em um composto de fórmula (I)Z2 é realizada conforme descrito na etapa "e” do método F.

De acordo com a etapa "f" do método F, um composto de fórmula (I) X pode ser convertido em outro composto de fórmula 49 pela reação com um eletrófilo apropriado de fórmula geral R17’Hal. É óbvio para uma pessoa versada na arte que esta reação pode ser realizada de diversas formas e condições operativas, amplamente conhecidas na arte para a preparação de aminas, carboxamidas ou carbamatos. Tais reações podem ser executadas em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM, clorofórmio, THF, éter dietilico, 1,4-dioxano, acetonitrila, tolueno, ou DMF na presença de uma base adequada, tal como TEA, DIPEA, DBU e semelhantes em uma faixa de temperatura que varia de cerca de -10°C ao refluxo e por um tempo adequado, por exemplo, de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 h.

De acordo com a etapa "g" do método F, um composto de fórmula (I)Y pode ser convertido em um composto de fórmula (I)AB, onde R2’ é um grupo alquil. A reação normalmente é realizada por meio de um reagente organometálico como R2'MgBr, R2'ZnCl, R2'2CuMgBr ou R2'3A1 e semelhantes, na presença de um agente de coordenação, tal como Fe(acac)3, NlBr2, CuBr, ZnBr2, Ni(acac)2 e semelhantes, em um solvente como THF ou n-metil- pirrolidona e semelhantes em uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo. Alternativamente, o acoplamento do reagente organometálico com o substrato pode ser mediado por um catalisador de paládio como Pd(PPh3)4 e semelhantes, em um solvente como dioxano ou tolueno em uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo. A reação com R2'3A1 e Pd (PPh3)4 em dioxano é preferida. De acordo com a etapa "d2" do método F, a conversão de um composto de fórmula (I)AB no composto correspondente de fórmula (I)AC é realizada conforme descrito na etapa "j" do método A.

Durante a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer variante do processo, as quais são todas pretendidas a estarem dentro do âmbito da invenção, grupos funcionais opcionais dentro dos matérias de partida, dos reagentes ou de seus intermediários, que possam dar origem a reações colaterais indesejáveis, precisam ser devidamente protegidos de acordo com as técnicas convencionais.

Os materiais de partida do processo objeto da presente invenção abrangem todas as variantes possiveis, bem como quaisquer reagentes do mesmo, são compostos conhecidos e, se 25 não disponíveis comercialmente por si só, podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos.

FARMACOLOGIA Ensaios Ensaio de proliferação celular in vitro

O crescimento exponencial células de melanoma humano A37 5 (com B-RAF com mutação) e células do melanoma humano Mewo (com B-RAT do tipo selvagem) foram semeadas e incubadas a 37°C em uma atmosfera CO2 com 5% de umidade. Após 24 horas, doses escalares do composto foram adicionadas ao meio e as células incubadas por 72 horas. No final do tratamento, as células foram lavadas e contadas. O número de células foi determinado por um sistema de monitoramento de adenosina trifosfato celular. A proliferação celular foi comparada para o controle de células e a concentração da inibição do crescimento celular foi calculada em 50%. Ensaio ArrayScan p-MAPK (T202/Y204)

Células do melanoma humano A375, tendo uma mutação B-RAF foram semeadas em 384 poços de placas revestidas com polilisina (Matrix) em uma densidade de 1000 células/poço em um meio adequado, suplementadas com 10% de FCS e incubadas por 16 a 24 horas. As células foram tratadas por 1,5 ou 2 horas com doses crescentes de compostos (dose inicial 10 μM, fator de diluição 2,5) . No final do tratamento as células foram fixadas com 3,7% de p-formaldeido por 15 a 30 minutos, lavadas duas vezes com D-PBS (80 pL/poço) e permeabilizadas com D-PBS contendo 0,1% de Triton X-100 e 1% BSA (Sigma-Aldrich) por 15 minutos em temperatura ambiente (solução de coloração). Anti- fosfo-MAPK (T202/Y204) anticorpo monoclonal ElO (Cell Signaling, cat. #9106) diluido em 1:100 é adicionado na solução de coloração e incubado por 1 hora a 37 °C. Após a remoção da solução de anticorpo primário, o anti-rato conjugado Cy™ 2 (Verde), um anticorpo secundário (Amersham) diluido em 1:500 em solução corante contendo 2 μ/ml DAPI foi adicionado. A placa foi incubada por 1 hora a 37 °C, lavada duas vezes e depois tingida de vermelho com Cellomics' ArrayScan VTI (4 campos/poço, algoritmo CytoNucTrans) .

O parâmetro "MEAN_RingAvglntenCh2", que mede a intensidade média de fluorescência citoplasmática associada à coloração p-MAPK, é relatado como resultado final.

As mutações B-RAF, que constitutivamente ativam a quinase, foram identificadas na maioria dos melanomas e em uma grande fração de colorretal e carcinoma papilar de tireoide. O crescimento das células ativadas com B-RAF depende estritamente da atividade B-RAF.

Dado o ensaio acima, os compostos de fórmula (I), resultam em possuir uma forte atividade para inibição da proliferação celular, com valores IC50 inferiores a 10 mM em linha celular com o mutante B-Raf (A375), e superior na linha celular com B-Raf (Mewo) do tipo selvagem, conforme relatado na tabela a seguir. Na mesma tabela, os dados obtidos com os compostos de fórmula (I) no ensaio ArrayScan também são relatados e demonstram a capacidade dos compostos da fórmula (I) em inibir a via de transdução de sinal controlada pela ativação B-Raf na linha celular A375 com B-RAF mutante. Os valores IC50 são sempre inferiores 10μM e estão de acordo com os valores IC50 obtidos no ensaio de proliferação de mesma linhagem celular, 5 confirmando que a atividade antiproliferativa dos compostos ocorre devido à inibição da atividade de B-RAF. Tabela 1.

Eficácia antitumoral em um modelo de transplante do melanoma humano

Camundongos machos Balb Nu/Nu, da Harlan (Itália), foram mantidos em gaiolas forradas com papel filtro, comida e cama 5 esterilizadas e água acidificada. 3 x 106 de células de melanoma humano A375 (da American Type Culture Collection) foram injetadas por via subcutânea. Os compostos foram administrados por via oral em um volume de 10 mL/kg durante 10 dias consecutivos. O crescimento do tumor e o peso corporal foram medidos a cada 3 dias. O crescimento do tumor foi avaliado pela pinça. A massa de tumor foi calculada da seguinte forma: Peso do tumor (mg) = comprimento (mm) • largura2 (mm2) /2 'd (mg/mm3) , assumindo que a densidade do tecido do tumor é d = 1 mg/mm3. A inibição do crescimento do tumor (TGI) foi determinada de acordo com a equação %TGI = 100 - (peso de tumor médio do grupo tratado/peso de tumor médio do grupo controle) X 100. A toxicidade foi avaliada com base na redução do peso corporal. Com base no ensaio acima, uma seleção de compostos da presente invenção mostrou um TGI superior a 90% sem redução do peso corporal.

Biodisponibilidade

Além de métodos in vitro, métodos in vivo, tais como os estudos farmacocinéticos podem ser executados em uma variedade de animais. Um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em animais, por exemplo, ratos ou camundongos, em dosagens diferentes e por uma rota diferente da administração, de preferência por via oral. Amostras de sangue podem ser coletadas em pontos de tempo seriais e as amostras de ensaio para a presença dos ditos compostos de fórmula (I) .

Um composto de fórmula (I) da presente invenção, formulado em 0,5% Methocel®, foi administrado por via oral em ratos (10 a 100 mg/Kg) , em estudos farmacocinéticos e sua concentração foi monitorada em sangue por análise HPLC/MS em 15 e 30 min, 1,6 e 24 h pós-dose. Todas as amostras de sangue foram tiradas de veia safena.

A biodisponibilidade oral (Fos) foi calculada como a taxa percentual da média do valor de AUC oral do composto pela média do valor de AUC IV do composto seguindo a normalização da dose do composto. Com base no ensaio acima, uma seleção de compostos da presente invenção mostrou uma biodisponibilidade oral superior a 20%.

De tudo acima, os novos compostos de fórmula (I) da invenção parecem ser particularmente vantajosos na terapia de doenças causadas por atividade desregulada da proteina quinase como o câncer.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados como agentes únicos ou, alternativamente, em combinação com tratamentos anticancerigenos conhecidos, como a radioterapia ou quimioterapia em combinação com, por exemplo, agentes anti-hormonais, como antiestrogenos, antiandrogênicos e inibidores da aromatase, topoisomerase I inibidores da protease, os inibidores da topoisomerase II, agentes que alvejam microtúbulos, agentes baseados em platina, agentes alquilantes, DNA danificado ou agentes intercalantes, antimetabólitos antineoplásicos, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogênicos, inibidores da kinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de mTOR, inibidores de histona desacetilase, inibidores da transferase famesil e inibidores da resposta hipóxica.

Se formulado como uma dose fixa, estas combinações dos produtos empregam compostos desta invenção dentro da faixa de dose descrita abaixo e outro agente farmaceuticamente ativo dentro da faixa de dosagem aprovada.

Compostos de fórmula (I) podem ser usados sequencialmente com agentes anticancerigenos conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada.

Os compostos da fórmula (I) da presente invenção, adequados para administração a um mamífero, por exemplo, humanos, podem ser administrados pelas rotas normais, sendo que o nível da dosagem depende da idade, peso, condições do paciente e da rota de administração.

Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto da fórmula (I) pode variar de cerca de 10 a cerca de lg por dose, de 1 a 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em diversas formas de dosagem, por exemplo, oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletes revestidos com filmes ou açúcar, soluções líquidas ou suspensões; por via retal na forma de supositórios; por via parenteral, por exemplo, intramuscularmente, ou por injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal ou infusão.

A presente invenção inclui também composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veiculo ou um diluente.

As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo os métodos convencionais e são administradas em uma forma farmaceuticamente adequada.

Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, silica, talco, esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicois; agentes aglutinantes, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, por exemplo, um amido, alginicos, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentes umectantes tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas podem ser manufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de tabletes, revestimento com açúcar ou processos de revestimento com filmes. As dispersões liquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.

Como um exemplo, os xaropes podem conter um veiculo, como sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veiculo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool.

As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veiculo que seja farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água esterilizada, óleo de oliva, etil oleato, glicois, por exemplo, propileno glicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina.

As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como veiculo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veiculo um propileno glicol.

Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um veiculo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo éster graxo de polioxietileno sorbitano ou lecitina.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

Para referência qualquer composto especifico da fórmula (I) da invenção, opcionalmente sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ver a seção experimental e as reivindicações. Fazendo referencia aos exemplos a seguir, os compostos da presente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos já conhecidos na arte.

Nestes exemplos e em outra parte, as abreviaturas têm os seguintes significados g (gramas) mg (miligramas) ml (mililitros) mM (milimolares) μM (micromolar) mmol (milimoles) h (horas) Rt Tempo de retenção MHz (Mega Hertz) mm (milimetros) Hz (Hertz) M (molar) min (minutos) mol (moles) TLC (cromatografia em camada delgada) t.a. (temperatura ambiente) TEA (trietilamina) DMAP (dimetilaminopiridina) DME (dimetoxietano) DIPEA (N,N-diisopropil-N-etilamina) DCM (dicloroetano) TEA (ácido trifluoracético) DMF (N,N-dimetil formamida) DIPEA (N,N-disopropil-N-etilamina) DCM (diclorometano) THF (tetrahidrofurano) Hex (hexano) MeOH (metanol) DMSO (dimetilsulfóxido) DPPP (1,3-bis(difenilfosfino)propano) acac (acetilacetona) Dppf (1,1’-bis (difenilfosfina) ferroceno) ESI = ionização electrospray RP-HPLC (cromatografia liquida de alto desempenho fase reversa) Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem representar qualquer limitação a esta, exemplos são dados a seguir.

Conforme utilizado aqui os simbolos e convenções utilizadas nos processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura cientifica contemporânea, por exemplo, o Journal de the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.

Salvo disposição contrária, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais de alto gabarito, e usados sem purificação adicional. Solventes anidros, tais como DMF, THF, CH2CI2 e tolueno foram obtidos a partir da Aldrich Chemical Company. Todas as reações envolvendo compostos sensíveis à umidade ou ar foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio ou argônio. Purificação geral e métodos analíticos

A cromatografia flash foi realizada com silica gel (Merck grade 9385, 60A). A HPLC/MS foi realizada sob uma coluna de Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 μm) usando um sistema HPLC 2790 Waters equipado com um detector 996 Waters PDA e um espectrometro de massa quadrúpulo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ESI). A Fase móvel A foi acetato de amónio 5mM de tampão (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrila 95:5), e a fase Móvel B foi H20/acetonitrila (5:95), o gradiente foi de 10 a 90% B em 8 minutos, retendo 90% B em 2 min. A detecção UV foi de 220 nm e 254 nm. A taxa de fluxo foi de 1 ml/min. O volume de injeção foi de 10 μl. Varredura completa, faixa de massa estava entre 100 a 800 amu. A voltagem capilar foi e 2,5 KV; a fonte de temperatura foi 120°C; o cone foi de 10 V. O tempo de retenção (HPLC T.A.) foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foi determinada pela relação de m/z.

Quando necessários, os compostos foram purificados por preparativos HPLC em uma coluna de Simetria Waters C18 (19 x 50 mm, 5um) ou em uma coluna Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com um detector Waters PDA 996 e um espectrometro de massa quadrupúlo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, um eletrospray de ionisação, no modo positivo. A fase móvel A foi água 0,01% TEA, e a fase móvel B foi acetonitrila. O gradiente foi de 10 a 90% B em 8 min, retido em 90% B em 2 min. A taxa de fluxo 20 ml/mim. Alternativamente, a fase móvel A foi água a 0,01% NH3 e a fase móvel B foi acetonitrila. 0 gradiente foi de 10 a 100% B em 8 min, retido em 100% B por 2 min. A taxa de fluxo foi de 20 ml/min.

O espectro 1H-NMR foi gravado em temperatura constante de 28 °C, em um espectrometro de Varian INOVA 400 operando em 400,50 MHz e equipado com uma sonda de detecção indireta PEG com eixode 5 mm eixo (*H {15N-31P}) .

As mudanças químicas foram referenciadas em relação aos sinais de solventes residuais (DMSO-c^: 2,50 ppm para 1H, quando não especificado contrário). Os dados são reportados como a seguir: deslocamento químico (δ), multiplicidade (s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, br. s = singleto amplo, td - tripleto de dubleto, dd = dubleto de dubleto, ddd = duplo dubleto de dubleto, m = multipleto, spt = septeto), constantes de acoplamento (J, Hz) e número de prótons.

Como relatado anteriormente (M. Colombo, F. R. Sírtori, V. Rizzo, Rapid Commun Mass Spectrom 2004, 18(4), 511-517), ESI(+) espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos em um espectrometro de massa Ultima Q-Tof (Waters

Manchester, Reino Unido), espectros de massa conectados diretamente com um sistema de HPLC de 1100 micro da Agilent (Paio Alto, EUA).

Preparação de N-(3-acetil-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 6 [n = 1; R4 = F; R5 = H; R6 = 2,5-difluorfenil; RX' ~ metoximetil] (Preparação 1, Método A) N-(3-bromo-2-fluorfenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 3 [n — 1; R4 = F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil] Método A, etapa a 3-Bromo-2-flúoranilina (10g, 52,63 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Piridina seca foi adicionada (6 mL, 73,68 mmol), seguida por cloreto de 2,5- difluorbenzenosulfonil (7,08 mL, 52,63 mmol) e a mistura foi agitada em t.a. por 2 h. Em seguida, a mistura foi diluida com DCM e lavada com 0,5 N HC1 aquosa (3 x 80 mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. 0 sólido foi retomado com éter dietilico e agitado por 30 min, depois foi então filtrado e secado a 40°C sob pressão reduzida para render 17,8 g de N-(3-bromo-2-flúor-fenil)-2,5-difluorbenzenosulfonamida, como um sólido amarelo pálido (92%). HPLC: Rt: 6,28 min

NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 10,86 (s, 1H) , 7,50-7,73 (m, 4 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,12 (dt, J = 1,3, 8,1 Hz, 1 H) N-(3-bromo-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 4 [n= 1; R4= F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil; RX’ = metoximetil] Método A, etapa b

Para uma solução de N-(3-bromo-2-flúor-fenil)-2,5- difluor-benzenosulfonamida (17,8 g, 48,61 mmol) em DCM anidro (160 mL) , a 0°C, DIPEA (12,5 mL, 73 mmol) foi adicionado, seguido por cloreto de metoximetil (5,7 mL, 73 mmol). A mistura de reação foi agitada em 0°C por 10 min e então deixada aquecer em temperatura ambiente. Após 2 h foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio e a mistura foi agitada em t.a. por 10 min. Em seguida foi diluida com DCM e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. 0 residuo foi tratado com Hex e agitado por 30 min. 0 sólido foi filtrado e secado para render 18,52 g (93%) do composto titulo, como um pó branco. HPLC: Rt: 6,8 8 min rH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (ddd, J = 1,7, 6,4, 8,1 Hz, 1 H), 7,67-7,73 (m, 1 H), 7,61 (dt, J = 4,3, 9,6, 1H), 7,49-7,55 (m, 1 H) , 7,28-7,34 (m, 1 H) , 7,17-7,23 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 3,35 (s, 3 H)

HRMS (ESI) calculado para CiíHuBrFaNOgSNa [M+Na] + 431,9487, encontrados 431,9487, N-(3-acetil-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N- (metoximetil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 6 [n = 1; R4 = F; R5 = H; R6 = 2,5-difluorfenil; RX' = metoximetil] Método A, etapa c

Para uma solução de 6,15 g (15 mmol) de N- (3-bromo-2- fluorfenil)-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzeno-sulfonamida em 35 mL de etilenglicol em um balão equipado com um septo de borracha, através do qual nitrogênio passa por uma agulha, 37,5 mg (0,15 mmol) de acetato de paládio, 129 mg (0,30 mmol) de DPPP, 5,4 mL (37,5 mmol) de TEA e 5,9 mL (45 mmol) de n- butilvinileter foram adicionados consecutivamente. A mistura foi aquecida a 120°C, sob agitação por 6 h e então diluida com DCM e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada, dando N-[3-(l-butoxietenil)-2-fluorfenil]- 2,5-difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida como um óleo marrom. O último, sem qualquer purificação adicional, foi dissolvido em 65 mL de 1,4-dioxano e 11 mL de 1 N HC1 foram adicionados à solução resultante. Após 1 h sob agitação em t.a., a reação foi completada. O solvente foi então removido, o residuo foi novamente dissolvido com DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada. Após a trituração com éter dietilico 4,82 g (86%) do composto titulo foram coletados por filtração. HPLC: Rt: 6,28 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81-7,89 (m, H 1), 7,47-7,73 (m, 5 H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,05 - 5,10 (m, 2 H), 3,35-3,38 (m, 3 H), 2,48-2,49 (m, 3 H) HRMS (ESI) calculado para Ci6Hi4F3NO4SNA [M+Na]+ 396, 0488, encontrados 396,0488.

Preparação de 3-{[ (2,5-Difluorfenil) sulfonil] (metoximetil)amino)-2-flúor-N-metoxi-N-metilbenzamida, cmpd. da fórmula 29 [n= 1; R4= F; R5= H; RX = metoximetil; R6= 2,5- difluorfenil; J= NMe(OMe)] (Preparação 2, Método D) 3-{[(2,5-Difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2- ácido fluorbenzóico N-(3-bromo-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida (preparado conforme descrito em preparação 1, 10,92 g, 26,62 mmol) foi dissolvido em THF anidro (53 mL) e resfriado a 0°C. Uma solução de cloreto de isopropilmagnesio (2N em THF) (13,3 mL, 26,62 mmol, 1 eq) foi adicionado gota a gota. Ao final da adição a mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 2 h. A solução amarela foi esfriada, então resfriada de novo a 0°C e anidrido carbônico gasoso (gerado de anidrido carbônico sólido e secado por ácido sulfúrico concentrado) borbulhou através da solução por 20 min. Uma solução de HC1 0,5 N (50 mL) , foi adicionada em seguida e a mistura foi extraida com éter di-isopropilico (3 x 130 mL) . 0 produto desejado foi então extraído da fase orgânica com uma solução de hidróxido de sódio 1 N (3 x 100 mL) . Sob vigorosa agitação 2N HC1 (150 mL) foi então adicionado. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e Hex e secado no forno, dando 9,07 g (91%) do composto titulo, como um sólido branco. HPLC: Rt: 3,67 min

ÃH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,88 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,71-7,64 (m, 1 H), 7,61 (dt, J = 4,1, 9,4 Hz, 1 H), 7,53- 7,44 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 5,06 (s, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci5H12NO5F3SNa [M+Na]+ 398,0280, encontrados 398,0280. 3-{[(2,5-Difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2- flúor-N-metoxi-N-metilbenzamida, cmpd. da fórmula 29 [n= 1; R4= F; R5= H; RX= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil; J= NMe (OMe) ] 3-{ [ (2,5-difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2- ácido fluorbenzóico (8,86 g, 23,61 mmol) foi dissolvido em DCM (73 mL) sob atmosfera de nitrogênio. DMF seco (14 mL) foi adicionado, seguido por cloridrato de amina N-metoxi-N-metil (3,72 g, 38,13 mmol, 1,6 eq), N-metilmorfolina (4,1 mL, 37,3 mmol, 1,6 eq) e DMAP (293 mg, 2,4 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e cloridrato de EDC (5,38 g, 28,06 mmol, eq 1,2) foi adicionado em porções. A mistura foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada para 4 h. Esta foi então resfriada a 0°C e uma solução fria de HC1 1 N (100 mL) foi adicionada. A mistura foi extraida com di- isopropil éter e a fase orgânica foi lavada com NaHCOa aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (98:2 DCM/MeOH) para render 8,97 g (91%) do composto titulo, como um sólido amorfo e incolor. HPLC: Rt: min 5,25 NMR (600 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,70-7, 64 (m, 1 H) , 7,61 (dt, J = 3,9, 9,4 Hz, 1 H), 7,54-7,44 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 5,07 (s, 2H) 3,36 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,21 (br.s., 1 H). HRMS (ESI) calculado para Ci7Hi8N2θ5F3S [M+H]+ 419, 0883, encontrados 419,0893.

Preparação de tert-butil-4-carbamotioilpiperidina-1- carboxilato, cmpd. da fórmula 8 [Rl= 1-tert-butoxicarbonil- piperidin-4-il] (Preparação 3, métodos A, D e E) Tert-butil-4-carbamoilpiperidina-1-carboxilato Para uma solução de piperidina-4-carboxamidas (2 g, 15,6 mmol), em acetonitrila (30 mL), tert-butildicarbonato (4,4 g, 10 20,2 mmol, 1,3 eq) e DMAP (190 mg, 1,56 mmol, 0,1 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em t.a. durante a noite. Esta foi então concentrada sob pressão reduzida, juntamente com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado, NH4C1 aquosa saturada, salmoura e água. A fase orgânica foi secada sobre 15 Na2SO4 e evaporada até secar. O residuo foi triturado com éter dietilico e o sólido branco foi filtrado e secado para render 2,65 g (74%) do produto titulo.

HPLC: Rt: 4,23 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,24 (br. s., 1 H) , 6,75 20 (br. s., 1 H) , 4,06-3,73 (m, 2 H) , 2,71 (br. s., 2 H) , 2,23 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 1 H), 1,66 (dd, J = 2,7, 13,2 Hz, 2 H), 1,44-1,26 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H). Tert-butil-4-carbamotioilpiperidina-l-carboxilato, cmpd. da fórmula 8 [Rl= l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il]

Para uma solução de tert-butil-4-carbamoilpiperidina-l- carboxilato (2,65 g, 11,62 mmol) em DME/DCM mistura de 2:1 (78 mL) , o reagente de Lawesson (2,35 g, 5,81 mmol, 0,5 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada em t.a. durante a noite. 0 solvente foi removido e o residue foi apanhado com acetato de etila e lavado com K2CO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, secas sobre Na2SO4 e concentrada até secar. O residuo foi triturado com éter dietilico e secado para render 2,65 g (92%) do composto titulo, como um sólido branco. HPLC: Rt: 5,06 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,39 (br. s., 1 H) , 9,09 (br. s., 1 H), 4,00 (d, J = 12,6 Hz, 2 H) , 2,77-2,61 (m, 3 H) , 1,71-1,51 (m, 4 H), 1,39 (br. s., 9 H) Preparação de benzil-4-carbamotioilpiperidina-l- carboxilato, cmpd. da fórmula 8 [Rl= 1-benziloxicarbon.il- piperidin-4-il] (Preparação 4, métodos A, D e E) Benzil-4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato

Para uma solução de piperidina-4-carboxamidas (5g, 39 mmol) e benzilcloroformato (5,54 mL, 39 mmol) em uma mistura de água (30 mL) e acetona (40 mL) , NaOH 1 N (39 mL, 39 mmol) foi adicionada gota a gota, mantendo o pH entre 6 e 8, A mistura foi agitada em t.a. por 3 h; em seguida, a acetona foi evaporada e o precipitado resultante filtrado e secado em 70°C sob pressão reduzida, dando 7,75 g de benzil-4- carbamoilpiperidina-l-carboxilato (76%). HPLC: Rt: 4,54 min TH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41-7,29 (m, 5 H) , 7,25 (br. s., 1 H), 6,76 (br. s., 1 H) , 5,07 (s, 2 H) , 4,06-3,81 (m, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,92-2,72 (m, 2 H) , 2,27 (tt, J = 3,7, 11,5 Hz, 1 H) , 1,75-1,64 (m, 2 H) , 1,40 (dq, J = 4,3, 12,4 Hz, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para CI4HI8O3N2 263,1390, encontrados 263,1390.

Benzil-4-carbamotioilpiperidina-l-carboxilato, cmpd. da fórmula 8 [Rl= l-benziloxicarbonil-piperidin-4-il] Benzil-4-carbamoilpiperidina-l-carboxilato (7,5 g, 38,6 mmol) foi dissolvido em THF (160 mL) e o reagente de Lawesson (6,9 g, 17,1 mmol) foi adicionado. Após 4 h, o solvente foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM-MeOH 95/5) proporcionando 1,8 g (23%) do composto titulo, cristalizado de MeOH.

HPLC: Rt: 5,28 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,40 (br. s., 1 H) , 9,11 (br. s., 1 H), 7,42-7,24 (m, 5 H), 5,07 (s, 2 H), 4,07 (d, J= 13,2 Hz, 2 H), 2,90-2,73 (m, 2 H) , 2,69 (tt, J= 3,8, 11,6 Hz, 1 H), 1,70-1,64 (m, 2 H), 1,64-1,55 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C14H18O2N2S 279, 1162, encontrados 279,1163.

Preparação de l-metilpiperidina-4-carbotioamida, cmpd. da fórmula 8 [Rl= l-metil-piperidin-4-il] (Preparação 5, Métodos A, D e E)

Para uma suspensão de tert-butil-4- carbamotioilpiperidina-l-carboxilato (preparado conforme descrito na preparação 3, 2,65 g, 10,86 mmol) em dioxano seco (40 mL) uma solução 4 M de HC1 em dioxano foi adicionada (16 mL, 64 mmol, 5,9 eq) e a mistura foi agitada em t.a.. Após 1 h, foi feita uma adição de HC1 (10 mL) e a agitação foi continuada por mais 2 h. 0 solvente foi evaporado até secar e o residuo foi juntado com tolueno e evaporado até secar por duas vezes.

O residuo foi dissolvido em MeOH (64 mL) e formaldeido aquoso (2 mL, 26,86 mmol, 2,5 eq) foi adicionado, seguido pelo ácido acético (2,24 mL, 39,17 mmol, 3,6 eq) e cianoborohidreto de sódio (2,08 g, 28,24 mmol, 2,6 eq) e a mistura foi agitada em t.a. por 2 h. O solvente foi então concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi retomado com acetato de etila, lavado com NaHCCb aquoso saturado e salmoura, secado sobre Na∑SC^ e evaporado até secar para render 2,2 g do composto titulo, como sólido branco.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (br. s., 1 H) , 9,08 (br. s., 1 H) , 3,44-3,19 (m, 2 H) , 2,86 (br. s., 2 H) , 2,44 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,21 (br. s., 3 H) , 1, 82-1,73 (m, 2 H), 1,63 (d, J = 11,9 Hz, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C7H15N2S [M+H]+ 159, 0951, encontrado 159,0944.

Preparação de tetrahidro-2H-pirano-4-carbotioamida, cmpd. da fórmula 8 [Rl= tetraidropirano-4-il] (Preparação 6, Métodos A, D e E) Te trahi dr o-2 H-pirano-4-ca rboxamida

Uma mistura de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (7g, 48,6 mmol) e 30% de amónia aquosa (20 mL) foi mexida em um frasco fechado em t.a. por 18 h. O excesso de amónia foi removido sob pressão reduzida e o residue foi cristalizado de etanol proporcionando 5,6 g (89%) de tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,21 (br. s., 1 H) , 6,73 (br. s., 1 H), 3,90-3,80 (m, 2 H), 3,30-3,23 (m, 2 H), 2,36- 2,24 (m, 1 H) , 1,66-1,47 (m, 4 H)

Tetrahidro-2H-piran-4-carbotioamida. da fórmula 8 [Rl= Tetraidropirano-4-il] Tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (2 g, 15,5 mmol) foi suspensa em THF seco (20 mL) e reagente de Lawesson (3,13 g, 7,75 mmol) foi adicionado. Após refluxo por 4 h a mistura foi derramada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) e então extraida com éter dietilico (4 x 100 mL) . A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporou até secar, proporcionando 1,2 g (54%) do composto titulo.

HPLC: Rt: min 2,79 XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,37 (br. s., 1 H) , 9,08 (br. s., 1 H), 3,87 (dd, J = 4,0, 11,0 Hz, 2 H), 3,37-3,23 (m, 2 H), 2,78m - 2,67 (m, 1 H), 1,75 (dq, J= 4,5, 12,5 Hz, 2 H) , 1,63-1,52 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para CieHuNOS [M+H]+ 146, 0634, encontrado 146,0634.

Preparação de l-ciclopropilpiperidina-4-carbotioamida, cmpd. da fórmula 8 [Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il] (Preparação 7, métodos A, D e E) Para uma solução de piperidina-4-carboxamida (1 g, 7,8 mmol), em MeOH (80 mL) 1-etoxi-l- trimetilsililoxiciclopropano (2,35 mL, 11,7 mmol, 1,5 eq) foi adicionado, seguido pelo ácido acético (1,34 mL, 23,4 mmol, 3 eq) e cianoborohidreto de sódio (923 mg, 12,48 mmol, 1,6 eq) e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. O solvente foi então concentrado sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/MeOH/NH3 7 N em 90:9:1 MeOH) proporcionando 1,6 g de l-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida. l-ciclopropilpiperidina-4-carboxamida foi suspensa em THF seco (20 mL) e o reagente de Lawesson (2,7 g, 6,67 mmol) foi adicionado. Após manter-se no refluxo por 6 h, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residue foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila/MeOH e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraida novamente com acetato de etila e evaporada até secar. 0 produto bruto foi tratado com etanol e filtrado. O branco sólido foi seco sob alto vácuo proporcionando 2,7 g do composto titulo. TH NMR (600 MHz, DMSO-dg) δ ppm 9,32 (br. s., 1 H) , 9,04 (br. s., 1 H), 2,95 (br. s., 2 H), 2,54-2,43 (m, 1 H), 2,20- 2,04 (m, 2 H) , 1,75-1,38 (m, 5 H) , 0,39 (br. s., 2 H) , 0,27 (br. s., 2 H) HRMS (ESI) calculado para C9H17N2S [M+H]+ 185,1107, encontrados 185,1104.

Preparação de tert-butil-metilearbamato, cmpd. da fórmula 45 [R17* = tert-butoxicarbonil; R18= metil] (Preparação 8, Método F) Metilamina 2 M em THF (15 ml, 33 mmol) e TEA (4,35 mL) foram adicionados a DCM seco (25 mL) , resfriado a -20°C, sob agitação. Uma solução de tert-butil-dicarbonato (7,2 g, 33 mmol) em DCM (25 mL) foi gotejada na mistura de reação, mantendo a temperatura entre -20 e -10°C. A temperatura então subiu para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então lavada com salmoura e a camada orgânica secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar, dando 2,83 g (66%) do composto titulo, como um óleo incolor. NMR (600 MHz, DMSO-dg) δ ppm 6,63 (br. s., 1 H) , 2,49 (br. s., 3 H), 1,37 (s, 9 H).

Exemplo 1

Sintese de N- {2,4-difluor-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)- 5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil)-2,5 difluorben zenosulf onamida, cmpd. da fórmula (I)A (cmpd. 8) [m, n= 1; R2, R3, Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; RI ’ = 4- metilpiperazin-l-il]

N-[3-(2-bromo-acetil)-2,4-difluor-fenil]-2,5-difluor benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 7 [n= 1; Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil] Método A, etapa d

N- (3-acetil-2,4-difluor-fenil)-2,5-difluor- benzenosulfonamida (7,6 g, 21,88 mmol) preparado conforme descrito no WO2010/10154, foi dissolvido em ácido acético (30 mL). Em seguida, uma solução de 1,12 mL (26,25 mmol) de bromo em 2 mL de ácido acético foi adicionada em três porções. 48% de brometo de hidrogênio aquoso (0,248 mL, 2,19 mmol) dissolvido em 1 mL de ácido acético foi então adicionado e a mistura foi agitada em t.a. por 21 h. 5% de NaHCC>3 aquoso foi adicionado gota a gota (50 mL) e a mistura foi extraida com metil tert-butil-éter (2 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até secar. O bruto foi recristalizado de uma mistura de acetato de etil/tolueno/cicloexano dando 5,79 g (61%) do composto titulo, como um sólido marrom claro. HPLC: Rt: 6,10 min 1H-NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,75 (br. s., 1 H) , 7,68-7,39 (m, 4 H), 7,29-7,17 (m, 1 H), 4,34 (s, 2 H).

N- {2,4-Difluor-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4- il]-fenil}-2,5-difluor-benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 9 [n= 1; Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rl= 4- metilpiperazin-l-il] Método A, etapa e 50 mg (0,31 mmol) de 4-metilpiperazina-l-carbotioamida (preparado conforme descrito em heterociclicos, 1989, 29, 1601) foram dissolvidos em 15 mL de etanol e 134 mg (0,31 mmol) do N-[3-(bromoacetil)-2,4-difluorfenil]-2,5- difluorbenzenosulfonamida foram adicionados à solução resultante. A mistura foi agitada a 60°C por 20 min em um forno de micro-ondas. 0 solvente foi evaporado, e em seguida o residue foi triturado com éter di-isopropilico, dando 140 mg (97%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5,51 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,50 (s, 1H) , 7,60-7,66 (m, 1 H), 7,53-7,60 (m, 1 H), 7,46-7,53 (m, 1 H) , 7,27 (td, J = 5,7, 8,7 Hz, 1 H), 7,15 (td, J = 1,5, 9,2 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1H), 2,80 (br. s., 3 H) HRMS (ESI) calculado para C20H19F4N4O2S2 [M+H]+ 487,0880, encontrados 487,0857. Analogamente obteve-se o intermediário a seguir: N-[3-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2,4-difluorfenil]-2,5- dif luorbenzenosulf onamida, empd. da fórmula 9 [n= 1; Rx= H; Rl= NH2; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil] HPLC: Rt: 5,50 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,60 (s, 1H) , (m, 3 H) , 7,46-7,65 7,24 (td, J = 5,7, 8,8 Hz, 1 H) , 7,11 (td, J = 1,6, 9,3 Hz, 1 H), 7,07 (br. s., 2 H), 6,69 (s, 7 H) HRMS (ESI) calculado para C15H10F4N3O2S2 [M+H]+ 404,0145, encontrados 404,0142.

N- {3-[5-bromo-2-(4-metil-piperazin-l-il)-tiazol-4il]- 2,4-difluor-fenil}-2,5-difluor-bezenosulfonamida, empd. da fórmula 10 [n= 1; Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rl= 4-metilpiperazin-l-il; Hal= Br] Método A, etapa f 150 mg (0,31 mmol) de N-2,4-difluor-3~[2-(4-metilpiperazin-l-il) -tiazol-4-il]-fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida foram suspensas em 15 mL de DCM seco e 103 mg (0,62 mmol) de N-bromosuccinimida foram adicionados. A reação foi mantida a temperatura ambiente por lh e depois diluída com o mesmo solvente e lavada com NaHC03 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi triturado com éter de petróleo e filtrado rendendo 128 mg (73%) de N-{3- [5-bromo-2-(4-metilpiperazin-l-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluor-benzenosulfonamida. HPLC: Rt: 6,33 min HRMS (ESI) calculado para C20Hi8BrF4N402S2 [M+H]+ 564, 9985, encontrados 564,9982.

Analogamente obteve-se o intermediário a seguir: N-[3-(2-amino-5-bromo-l,3-tiazol-4-il)-2,4- difluorfenil]-2,5-difluorbenzenosulfonamida cmpd. da fórmula 10 [n= 1; Rx= H; Rl= NH2; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5- difluorfenil; Hal = Br] HPLC: Rt:5,91 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (s, 1H) , (m, 3 H) , 7,43-7,65 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,35 (br. s., 2 H), 7,17 (td, J =1,5, 8,9 Hz, 1 H). HRMS (ESI) calculado para C15H9BrF4N302S2 [M+H]+ 481, 9250, encontrados 481,9232.

N-{2,4-difluor-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(piridina- 4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzeno-sulfonamida, cmpd. da fórmula (I) A (cmpd. 8) [m, n= 1; R2, R3, Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R1'= 4-metilpiperazin-l-il] Método A, etapa h 100 mg (0,18 mmol) de N- {3-[5-Bromo-2-(4-metil piperazin-l-il) -tiazol-4-il]-2,4-difluor-fenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida foram dissolvidos em 9 mL de DME e 1 mL de água. 170 mg (0,54 mmol) de CS2CO3, 116 mg (0,35 mmol) de 4-piridil-boropinacolato e 42 mg (0,05 mmol) de

PdC12(dppf)2 CH2CI2 foram adicionados à mistura, que foi submetida à irradiação de micro-ondas a 110°C por 1 h. O bruto foi filtrado através de uma almofada celite e o filtrado evaporado. O residue foi retomado com DCM e lavado com NH4OH 15%. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto finalmente foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de silica gel pré-revestidos, eluindo com DCM-MeOH 95/5, proporcionando 30 mg (30%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5,44 min NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38-8,44 (m, 2 H) , 7,53-7,62 (m, 1 H), 7,38-7,52 (m, 3 H) , 7,19 (td, J = 1,4, 8,8 Hz, 1 H) , 6, 79-6, 96 (m, 2 H) , 3,64 (br. s., 4 H) , 3,15 (br. s . , 4 H), 2,73 (br. s., 3 H) HRMS (ESI) calculado para C25H2iF4N5O2S2 [M+H]+ 523,0516, encontrados 523,0508.

Analogamente, os seguintes compostos foram obtidos: N- {2,4-difluor-3-[2-(metilamino)-5-(piridin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida empd. da fórmula (I)A (empd. 2) [m, n= 1; R2, R3, Rx= H; R4= F; R5= 4- F; R6= 2,5-difluorfenil; R1'= metilamino]

HPLC: Rt: 5,55 min NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , (m, 2 H), 8,29-8,44 8, 14 (q, J = 4,8 Hz, 1 H) , 7,52-7,61 (m, 1 H) , 7,38-7,52 (m, 3 H), 7,19 (td, J = 1,5, 8,8 Hz, 1 H) , 6,83-6,91 (m, 2 H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C2iHi4F4N4θ2S2 [M+H]+ 495,0567, encontrados 495,0548.

N~ {3-[2-amino-5-(piridin-4-il) -1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida empd. da fórmula (IJU1 (empd. 1) [m, n= 1; R2, R3, Rx= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil]

HPLC: Rt: 5,15 min NMR (401 MHz, DMSO-d5) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,33 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,59-7,51 (m, 3 H) , 7,50-7,35 (m, 3 H), 7,20-7,11 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C20H12F4N4O2S2 [M+H]+ 481,0411, encontrados 481,0394.

Exemplo 2

Sintese de N-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}- 2,6-difluorfenil)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] acetamida, cmpd. da fórmula (I)M (cmpd. 33) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R10 = metil] Método B, etapas g e b5

50 mg (0,104 mmol) de 27-{ 3-[2-amino-5-(piridin-4-il) - 1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida foram dissolvidos em 5 mL de anidrido acético e a solução foi agitada em t.a. durante 3 dias. A mistura foi derramada em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraida várias vezes com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto foi dissolvido em 5 mL de MeOH e 2 mL de TEA foram adicionados. A solução foi agitada por 3 dias a temperatura ambiente. O solvente então foi removido, o residuo tomado com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada, para render 30 mg (58%) do composto titulo, triturada com éter de petróleo éter di- isopropilico. HPLC: Rt: 5,23 min rH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,48 (s, 1H) , 8,40-8,48 (πi, 2 H) , 7,30-7,62 (m, 4 H) , 7,12 (br. s., 1 H) , 7,02-7,07 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H) 5 HRMS (ESI) calculado para C22H14F4N4O3S2 [M+H]+ 523,0516, encontrados 523,0497.

Exemplo 3

Sintese de 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(1- metilpiperidin-4-il)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il] fenilJbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)R2 (cmpd. 19) [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F, R6= 2,5-difluorfenil; R" = metil]

N-[3-(bromoacetil)-2-fluorfenil]-2,5-difluor-N- 15 (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 7 [n= 1; R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil] Método A, etapa dl

Condição 1 100 mg (0,27 mmol) de N-(3-acetil-2-fluorfenil)-2,5- difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida foram dissolvidos em mL de THF seco e 100 mg (0,3 mmol) de Brometo-perbrometo de piridinio foram adicionados. A solução resultante foi aquecida em um aparelho de micro-ondas a 80°C por 15 min. O solvente foi evaporado então, o resíduo tomado com DCM e lavado com 0,5 N HC1. A camada orgânica foi então secada sobre Na2SO4 e evaporada para render o composto título como um óleo.

Condição 2 100 mg (0,27 mmol) de N-(3-acetil-2-fluorfenil)-2,5- difluor-W- (metoximetil)benzenosulfonamida foram dissolvidos em 4 mL de DCM seco sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi resfriada a 0°C e 94 pL (0,65 mmol) de TEA e 106 pL (0,54 mmol) de trimetilsilil trifluorometano sulfonato foram adicionados. A solução foi agitada por 15 minutos na mesma temperatura e então diluída com DCM e lavadas rapidamente com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada, rendendo 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{1- [(trimetilsilil)oxi]etenil}fenil)-N-(metoximetil)benzenosulfonamida como um óleo claro. 0 último foi novamente dissolvido em 4 mL de DCM seco sob atmosfera de nitrogênio e 58 mg (0,32 mmol) de N-bromosuccinimida foram adicionados em 0°C. Após 30 min, a reação foi completada. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada para render o composto título, que foi utilizado sem qualquer outra purificação.

HPLC: Rt: 6,77 min. HPLC/MS (ESI): 469-471 [M+NH4]+ N-[3-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-fluorfenil]-2,5- difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida, empd. da fórmula 9 [n= 1; Rl= NH2; R4= F; R5= H; R6= 2,5-dif luorfenil; Rx= metoximetil] Método A, etapa e 21 mg (0,27 mmol) de tioureia foram adicionados a uma solução de 122 mg (0,27 mmol) de N-[3-(bromoacetil)-2- fluorfenil]-2,5-difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida em 5 mL de etanol. A mistura foi aquecida a 60°C por 20 min em um aparelho de micro-ondas. O solvente então foi removido, o residuo foi retomado com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM- CH3OH 95/5, dando 92 mg (80%) do composto titulo. HPLC: Rt: 6,2 6 min.

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (td, J = 1,8, 7,5 Hz, 1 H), 7,57-7,76 (m, 2 H) , 7,40-7,54 (m, 1 H) , 7,21-7,30 15 (m, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H) , 7,11 (s, 2 H) , 6,82 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C17H15F3N3O3S2 [M+H]+ 430,0505, encontrados 430,0493.

N-[3-(2-amino-5-bromo-l,3-tiazol-4-il)-2-fluorfenil]- 2,5-difluor-N- (metoximetilJbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 10 [n= 1; Rl= NH2; R4= F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; Hal = Br] Método A, etapa f 1,26 g (2,94 mmol) de N-[3-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- 25 fluorfenil]-2,5-difluor-N- (metoximetil)-benzenosulfonamida foram dissolvidos em 30 ml de DCM seco e 523 mg (2,94 mmol) de N-bromosuccinimida foram adicionados. A solução resultante foi agitada em t.a. por 30 min. A mistura foi diluída com o mesmo solvente e lavada com NaHCCb aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 6 evaporada. 0 resíduo foi triturado com éter di-isopropílico e filtrado para render 1,4 g (93%) do composto título. HPLC: Rt: 6,52 min.

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,57-7,71 (m, 2 H) , 7,44-7,55 (m, 2 H) , 7,31-7,42 (m, 2 H) , 7,24-7,32 (m, 1 H), 4,96-5,21 (m, 2 H), 3,36-3,39 (m, 3 H). N-[3-(5-bromo-2-{[(E)-dimetilamino)metilideno]amino}- 1,3-tiazol-4-il)-2-fluorfenil]-2,5-dif luor-N- (metoximetil) bezenosulfonamida) , cmpd. da fórmula 11 [n= 1; R4= F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; PG'= dimetilaminometileno; Hal = Br] Método A, etapa g 1,4 g (2,75 mmol) de N~ [3-(2-amino-5-bromo-l,3-tiazol-4- il)-2-fluorfenil]-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida foram dissolvidos em 30 mL de DMF seco e 448 μL (2,75 mmol) de dimetilformamida dimetilacetal foram adicionados à mistura. A reação foi agitada em t.a. durante a noite, e depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi retomado com DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi então secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto finalmente foi purificado por cromatografia flash eluindo com cicloexano etanol 9/1, proporcionando 0,8 g (52%) do composto titulo.

HPLC: Rt: min 7,18, NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (s, 1H) , 7,72-7,57 (m, 2 H) , 7,57-7,52 (m, 1 H) , 7,52-7,45 (m, 1 H) , 7,45-7,37 5 (m, 1 H) , 7,34-7,28 (m, 1 H) , 5,09 (s, 2 H) , 3,38 (s, 3 H) , 3,11 (s, 3 H), 2,97, (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C2oHi9BrF3N4O3S2 [M+H]+ 563,0029, encontrados 563,0049. Trabalhando de forma análoga, mas a partir de derivados 10 do aminotiazole adequado, os seguintes compostos foram obtidos:

N—[3-(5-bromo-2-{[(E)-(dimetilamino)metilideno] amino} 1,3-tiazol-4-il)-2,4-difluorfenil-2,5-difluor-N- (metoximetil) benzenosulfonamida, empd. da fórmula 11 [n= 1; 15 R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; PG' = dimetilaminometileno; Hal= Br] HPLC: Rt: 7, 00 min.

TH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25 (s, 1H) , 7,57-7,71 (m, 2 H), 7,45-7,56 (m, 2 H), 7,25-7,34 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 20 H), 3,37 (s, 3 H) , 3,11 (s, 3 H) , 2,97, (s, 3 H) . HRMS (ESI) calculado para C2oHi8BrF4N403S2 [M+H]+ 580, 9935, encontrados 580,9921.

N-[3-(5-bromo-2-{[(E)-dimetilamino)metilideno]amino}- 1,3-tiazol-4-il)-2,4-difluorfenil]-2,5-difluorbenzenosulfo- 25 namida, empd. da fórmula 11 [n= 1; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= H; PG'= dimetilaminometilen; Hal = Br] HPLC: Rt: 6,47 min.

∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 1 H), 7,59-7,52 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 1 H), 7,42 (dt, J = 5,9, 8,9 Hz, 1 H), 7,24-7,17 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H) , 2, 97 (s, 3 H) HRMS (ESI) calculado para Ci8Hi4BrF4N4θ2S2 [M+H]+ 536, 9672, encontrados 536,9646.

N- {3-[2-{[(E) -(dime ti lamino)metilideno]amino}-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 13 [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; PG'= dimetilaminometileno] Método A, etapa hi Para 342 mg (0,61 mmol) de uma solução de N-[3-(5-bromo- 2-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-l,3-tiazol-4-il)-2- fluorfenil]-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfo-namida em uma mistura de 12 mL de DME e 2 mL de água, 596 mg (1,83 mmol) de Cs2CO3, 160 mg (0,2 mmol) de PdCl2(dppf)2 CH2C12 e 244 mg (1,22 mmol) de 4-piridil-boropinacolato foram consecutivamente adicionados. A mistura foi aquecida em um forno de micro-ondas a 110°C, durante 1 h e então filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, o bruto tomado com DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e o solvente removido. O produto foi purificado por cromatografia-flash eluido por DCM- MeOH 98/2 dando 240 mg (70%) do composto titulo. HPLC: Rt: 6,30 min.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (s, 1H) , 8,40-8,37 (m, 2 H) , 7,68-7,59 (m, 1 H) , 7,59-7,52 (m, 2 H) , 7,50-7,45 (m, 1 H), 7,38-7,25 (m, 2 H), 7,03-6,90 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 5 H), 3,27 (s, 3 H), 3,14, (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C25H23F3N5O3S2 [M+H]+ 562,1189, encontrados 562,1183.

Trabalhando de forma análoga, mas a partir do derivado de bromotiazol adequado, foi obtido o seguinte composto: 10 N-{3-[2-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5-difluor- N-(metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 13 [m, n= 1; R2, R3, = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; PG'= dimetilaminometileno] 15 HPLC: Rt: 6,20 min.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,40-8,44 (m, 2 H), 8,38 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 1 H) , 7,42-7,58 (m, 4 H) , 7,22-7,30 (m, 1 H) , 6,93-6, 99 (m, 2 H), 5,01-5,04 (m, 2 H), 5,03 (s, 2 H) , 3,14, (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H). 20 HRMS (ESI) calculado para C25H22F4N5O3S2 [M+H]+ 580,1095, encontrados 580,1072.

N-{3-[2-amino-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2- fluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)U1 [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6 25 difluorfenil; Rx= metoximetil] Método A, etapa i

(dimetilamino)metilideno]amino}-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol 4 — il]-2,4-fluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida foram suspensos em 15 mL de etanol e 460 μL (6,86 mmol) de etilenodiamina foram adicionados. A mistura foi mantida no refluxo dando uma solução clara. Após 8 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o residue foi novamente dissolvido em DCM e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Nâ2SO4 e o solvente evaporado. O bruto foi triturado com éter dietilico, rendendo, após a filtração, 450 mg (90%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5, 68 min.

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,35 (m, 2 H) , 7,58-7,66 (m, 1 H) , 7,42-7,57 (m, 5 H) , 7,24-7,36 (m, 2 H) , 6,84-6,91 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 3,27 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para Ca∑H^NqOaSa [M+H]+ 507,0767, encontrados 507,0769.

Trabalhando de forma análoga, mas a partir do derivado imino adequado, foi obtido o seguinte composto: N-{3-[2-amino-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-dif luor-N- (metoximetil) benzenosulfona-mida cmpd. da formula (I)U1 [m, n= 1; R2, R3, = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil]

HPLC: Rt: 5,62 min.

NMR (401 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,34-8,38 (m, 2 H) , 7,59-7,67 (m, 2 H), 7,49-7,59 (m, 5 H), 7,41-7,49 (m, 1 H) , 7,20-7,27 (m, 1 H), 6,85-6,90 (m, 2 H) , 5,02 (s, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C22H17F4N4O3S2 [M+H]+ 525,0673, encontrados 525,0659.

N- {3-[2-bromo-5-(piridin-4-il) -1,3-tiazol-4-il]-2- f luorfenil} -2,5-dif luor-N- (metoximetil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)F [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil; Hal = Br] Método B, etapa c

450 mg (0,89 mmol) de N-{3-[2-amino-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il)-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida foram suspensos em 45 mL de acetonitrila seco e 298 mg (1,34 mmol) de CuBr2 e 2 mL (16,8 mmol) de nitrito tert-butil foram adicionados. A mistura foi agitada a 85 C por 8 h. Após este tempo, que a reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado evaporado. O residuo foi retomado com DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi separada, sobre Na2SO4 seco e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com DCM- MeOH 98/2, proporcionando 350 mg (69%) do composto titulo. HPLC: Rt: 7,14 min.

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 2 H) , 7,57-7,70 (m, 2 H) , 7,42-7,57 (m, 2 H) , 7,25-7,42 (m, 2 H), 7,14 (d, J= 6,0 Hz, 2 H) , 4,97 (s, 2 H) , 3,23 (s, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C22Hi6BrF3N3O3S2 [M+H]+ 569,9763, encontrados 569,9789. Trabalhando de forma análoga, mas a partir do derivado correspondente de aminotiazol, foi obtido o seguinte composto: N- {3-[2-bromo-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- dif luorfenil} -2,5-dif luor-N- (metoximetil) benzenosulfona-mida, cmpd. da fórmula (I)F [m, n= 1; R2, R3, = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; Hal = Br]

HPLC: Rt: 6,95 min.

TH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,53-8,59 (m, 2 H) , (m, 1 H), 7,60-7, 68 7,45-7,59 (m, 3 H) , 7,26-7,34 (m, 1 H), 7,12- 7,18 (m, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 3,27 (s, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C22Hi5BrF4N3O3S3 [M+H]+ 587,9669, encontrados 587,9645. Tert-butil-4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-5- (piridina-4-il)-1,3- tiazol-2-il]-3,6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato, empd. da fórmula (I) Hl [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil; X = NCOOt-Bu] Método C, etapa a

200 mg (0,35 mmol) de N-{3-[2-bromo-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida foram dissolvidos em uma mistura de 7,8 mL de DME e 1,2 mL de água. 344 mg (1,05 mmol) de Cs2CO3, 216 mg (0,70 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-3,6-dihidro-2H-piridina-l-ácido carboxilico éster de tert- butil e 96 mg (0,12 mmol) de PdCl2(dppf)2 CH2C12 foram adicionados e a mistura resultante aquecida em um forno de micro-ondas a 100°C por uma hora. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado evaporado. O residuo foi retomado com DCM e em seguida lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto finalmente foi purificado por cromatografia flash, eluindo com ciclohexano-etilacetato-etanol 4/1/0,5, dando, após trituração com éter dietilico e filtração, 225 mg (85%) do composto titulo. HPLC: Rt: 7,91 min.

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8, 65 (m, 2 H) , 7, 49-7,73 (m, 4 H) , 7,46 (ddd, J = 3,2, 5,1, 7,9 Hz, 1 H) , 7,24-7,40 (m, 2 H), 7,03-7,19 (m, 2 H), 4,97 (s, 2 H) , 3,96- 4,08 (m, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,21-3,24 (m, 3 H) , 2,92 (br. s. 2 H) , 2,08 (dd, J = 3,4, 14,1 Hz, 2 H) , 1,60 (qd, J = 4,3, 12,1 Hz, 2 H), 1,41 (s, 9 H) HRMS (ESI) calculado para C32H32F3N4O5S22 [M+H]+ 673, 1761, encontrados 673,1771.

Trabalhando de forma análoga, mas utilizando o derivado boropinacolato apropriado, foi obtido o seguinte composto: N-{3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)H1 [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; X= O]

HPLC: Rt: 6,12 min.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 7,57-7,69 (m, 2 H) , 7,50-7,57 (m, 1 H) , 7,42-7,49 (m, 1 H) , 7,28-7,41 (m, 2 H), 7,07-7,17 (m, 2 H) , 6,79 (s, 1H), 4,98 (s, 2 H), 4,29 (d, J = 2,8 Hz, 2 H) , 3,79-3,87 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,57 (br. s., 2 H), 2,10-2,02 (m, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C27H23F3N3O4S2 [M+H]+ 574,1077, encontrados 574,1086. tert-butil-4-[4-(3 — {[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil) amino]-2-fluorfenil) -5- (piridin-4-il) -1,3-tiazol- 2-il]piperidina-l-carboxilato, cmpd. da fórmula (I)Q [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-dif luorfenil; Rx= metoximetil; X = NCOOt-Bu] Método C, etapa b

220 mg (0,33 mmol) de tert-butil 4-[4- (3-{ [ (2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-5- (piridin-4-il) -1,3-tiazol-2-il] -3,6-dihidropiridina-l (2/1) - carboxilato foram suspensas em 30 mL de MeOH e 880 mg (14 mmol) de formiato de amónio e 50 mg de Pd-C 10% foram adicionados. A reação foi agitada sob refluxo durante 2 dias. Após este tempo, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado evaporado. O bruto foi tomado com DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto, em seguida, foi triturado com éter de petróleo-éter dietilico e coletado por filtração, proporcionando 200 mg (91%) do composto titulo. HPLC: Rt: 7,72 min. XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,65 (m, 2 H) , 7,49-7,73 (m, 4 H) , 7,46 (ddd, J = 3,2, 5,1, 7,9 Hz, 1 H) , 7,24-7,40 (m, 2 H), 7,03-7,19 (m, 2 H) , 4,97 (s, 2 H) , 3,96- 4,08 (m, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,21-3,24 (m, 3 H) , 2,92 (br. s. 2 H) , 2,08 (dd, J = 3,4, 14,1 Hz, 2 H) , 1,60 (qd, J = 4,3, 12,1 Hz, 2 H), 1,41 (s, 9 H) HRMS (ESI) calculado para C32H34F3N4O5S2 [M+H]+ 675,1917, encontrados 675,1938.

Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto foi obtido do derivado insaturado apropriado: 2,5-dif luor-N- { 2-f lúor-3- [5- (pxridina-4-il) -1,3—tiazol- 4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Q [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil; X= O]

HPLC: Rt: 5,83 min.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46-8,50 (m, J = 4,9 Hz, 2 H) , 7,41-7,67 (m, 4 H) , 7,28-7,38 (m, 2 H) , 7,07-7,17 (m, 3 H), 4,97 (s, 2 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 3,44-3,52 (m, 1 H), 1,98-2,06 (m, 2 H), 1,70-1,84 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C27H25F3N3O4S2 [M+H]+ 576, 1233, encontrados 576,1252. 2,5-dif luor-N- { 2-flúor-3- [2- (piperidin-4-il) -5- (piridin- 4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil) benzenosulfonamida, empd. da fórmula 47 [m, n= 1; R2", R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil], correspondente a um composto de fórmula (I), no qual m, n= 1; Rl= 4-piperidinil; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil. Método C, etapa d

200 mg (0,3 mmol) de tert-butil-4-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato foram dissolvidos em 20 mL de DCM seco e 2 mL de TFA foram adicionados. Depois de 3 h em t.a. o solvente foi removido a 30°C. 0 residue foi retomado com DCM, lavado com NH4OH 15% e extraídos várias vezes com uma mistura de DCM-MeOH 9/1, A camada orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi triturado com éter dietílico, proporcionando, após filtração, 155 mg (91%) do composto título. HPLC: Rt: 4,82 min.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 (d, J = 6, 1 Hz, 2 H), 7,42-7, 69 (m, 5 H) , 7,27-7,39 (m, 2 H) , 7,04-7,15 (m, 2 H) , 4,97 (s, 2 H) , 3,23 (s, 3 H) , 3,15 (tt, J = 3,6, 11,6 Hz, 1 H), 2, 96-3, 08 (m, J = 8,9 Hz, 2 H) , 2,60-2,69 (m, 2 H), 1, 97-2,06 (m, J = 11,1 Hz, 2 H) , 1,63 (qd, J = 3,8, 12,1 Hz, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C27H26F3N4O3S2 [M+H]+ 575,1393, encontrados 575,1418. 2,5-difluor-N- {2-flúor-3- [2- (l-metilpiperidin-4-il) -1,3- tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 48 [m, n= 1; R2" , R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx = metoximetil; R" = metil], correspondente a um composto de fórmula (I), no qual m, n= 1; Rl= l-metil-4- piperidinil; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx = metoximetil. Método C, etapa e

150 mg (0,26 mmol) de 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2- (piperidin-4-il)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida foram dissolvidos em 15 mL de MeOH e 45 μL (0,78 mmol) de ácido acético glacial, 26 mg (0,52 mmol) de NaBH3CN e 20 μL (0,39 mmol) de 37% de formaldeido foram adicionados. A solução resultante foi agitada em t.a. por duas horas e depois o solvente evaporou. O residuo foi retomado com DCM, lavado com NH4OH 15% e extraidos várias vezes com uma mistura de DCM-MeOH 9/1, A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada, dando 145 mg (94%) do composto titulo. HPLC: Rt: 4,91 min ÃH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 (d, <J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,41-7,71 (m, 5 H) , 7,27-7,39 (m, 2 H) , 6,97-7,18 (m, 2 H) , 4,97 (s, 2 H) , 3,23 (s, 3 H) , 3,01 (tt, J = 3,6, 11,5 Hz, 1 H) , 2,73 2, 91 (m, J = 11,5 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 3 H) , 2,12- 1,90 (m, 4 H) , 1, 60-1,87 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C28H28F3N4O3S2 [M+H]+ 589,1549, encontrados 589,1551. 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)R2 (cmpd. 19) [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R"= metil] Método C, etapa c2 Uma solução de 140 mg (0,24 mmol) de 2,5-difluor-N-{2- flúor-3-[2-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(piridin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida em 9 mL de TEA e 1 mL de água foi aquecida sob agitação a 80°C por 1,5 h. Em seguida o solvente foi evaporado, e o residue foi novamente dissolvido em DCM, lavado com NH4OH 15% e extraidos várias vezes com uma mistura de DCM-MeOH 9/1, A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto finalmente foi purificado por RP-HPLC preparativo eluindo com NH4OH 0,05%-CH3CN 95/5, proporcionando, após trituração com éter dietilico-di-isopropil éter, 70 mg (54%) do composto titulo. XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) , 7,35-7,43 (m, 2 H) , 7,21-7,34 (m, 2 H) , 7,07-7,16 (m, 2 H) , 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6, 80-6, 95 (m, 1 H), 2,97-3,17 (m, 4 H), 2,42 (s, 4 H), 2,10-2,21 (m, 2 H), 1,68-1,96 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C26H23F3N4O2S2 [M+H]+ 545,1287, encontrados 545,1298.

Trabalhando de forma análoga, mas partindo do derivado protegido adequado de sulfonamida, foi obtido o seguinte composto: 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[5-(piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenilJbenzeno- sulfonamida, empd. da fórmula (I)R (empd. 20) [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil] Método C, etapa c

HPLC: Rt: 5,38 min rH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br. s., 1 H) , 8,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,51-7,61 (m, 1 H) , 7,27-7,49 (m, 4 H), 7,17-7,26 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,94 (dt, J = 2,3, 9,4 Hz, 2 H), 3,47 (td, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 1,94- 2,05 (m, J = 1,912,8 Hz, 2 H) , 1,76 (qd, J = 4,2, 12,2 Hz, 2 HRMS (ESI) calculado para C25H20F3N3O3S2 [M+H] 532,0971, encontrados 532,0991.

Exemplo 4

N- {3-[2-bromo-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2- fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)G [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Hal = Br] Método B, etapa bl

N-{3-[2-bromo-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (preparado conforme descrito no exemplo 3, 174 mg, 0,305 mmol) foi dissolvido em 6 mL de TEA. Água (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80°C, durante 6 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi retomado com DCM e lavado com NaHCOs aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi tratado com éter de petróleo, filtrado e seco sob alto vácuo proporcionando 130 mg (80%) do composto titulo, como sólido branco. HPLC: Rt: 5,81 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-dg) δ ppm 10,71 (s, 1H) , 8,53 (d, N = 4,8 Hz, 2 H), 7,32-7,72 (m, 5 H), 7,26 (q, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,11-7,19 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C2oHnBrF3N3θ2S2 [M+H] + 525,9501, encontrados 525,9508.

Exemplo 5

Sintese de N- {3-[2-(4,4-difluorpiperidin-l-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida , cmpd. da fórmula (I)U (cmpd. 18) [m, n= 1; R2, R3, R5, Rx= H; R4= F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2)2CF2] Método B, etapa e

47 mg (0,09 mmol) de N-{3-[2-bromo-5-(piridin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida foram dissolvidos em 3 mL de dimetilacetamida e 100 μL (1,39 mmol) de TEA e 100 mg (0,6 mmol) de cloridrato de 4,4- difluorpiperidina foram adicionados à mistura.

A solução foi aquecida em um forno de micro-ondas a 120°C por 3 h. Após esse tempo, que o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi retomado com DCM e lavado com NaHCCb aquoso. A fase orgânica foi secada sobre Na2SC>4 e evaporada. O bruto foi então purificado por RP-HPLC preparativo, eluindo com NH4OH 0,05%-CH3CN 95/5, proporcionando 30 mg (59%) do composto título.

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br. s., 1 H) , 8,35 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,55 (br. s., 1 H) , 7,39-7,49 (m, 2 H) , 7,32-7,37 (m, 1 H) , 7,10-7,30 (m, 2 H) , 6, 73-6, 96 (m, 2 H) , 3,59-3,73 (m, 4 H), 2,03-2,19 (m, 4 H) HRMS (ESI) calculado para C25H19F5N4O2S2 [M+H]+ 567,0943, encontrados 567,0963.

Trabalhando de forma análoga, mas empregando os derivados aminoácidos comerciais adequados, foram obtidos os seguintes compostos:

N- {3-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-5-(piridin- 4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)U (cmpd. 17) [m, n= 1; R2, R3, R5, Rx= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R7- R8 = - (CH2CH2) 2C (OCH2CH2O) ]

HPLC: Rt: 5,7 6 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br. s., 1 H) , 8,18-8,40 (m, 2 H), 7,52-7,61 (m, 1 H) , 7,40-7,48 (m, 2 H) , 7,36 (td, J = 1,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,25-7,31 (m, 1 H), 7,17-7,24 (m, 1 H) , 6, 83-6, 90 (m, 2 H) , 3,93 (s, 4h) , 3, 54-3,60 (m, 4 H), 1,70-1,48 (m, 4 H) HRMS (ESI) calculado para C27H23F3N4O4S2 [M+H]+ 589,1186, encontrados 589,1193.

N- {3-[2-(dietilamino)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]- 2-fluorfenil}-2,5-difluorbezenosulfonamida, empd. da fórmula (I)U (empd. 16) [m, n= 1; R2, R3, R5, Rx= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R7, R8 = etil]

HPLC: Rt: 6,17 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br. s., 1 H) , 8,31 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,40-7,48(m, 1 H), 7,32-7,39 (m, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,26-7,31 (m, 1 H), 7,27 (d, J= 5,6 Hz, 1 H) , 7,16-7,25 (m, 1 H) , 6, 82-6, 87 (m, 2 H), 3,47 (qj = 7,0 Hz, 4h) , 1,14-1,23 (m, 6 H) HRMS (ESI) calculado para C24H21F3N4O2S2 [M+H]+ 519,1131, encontrados 519,1134.

Exemplo 6

Sintese de N- {3-[2-(ciclohexilamino)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)V [m, n= 1; R2, difluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonami-da (preparada conforme descrito no exemplo 3,50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvida em 3 mL de dimetilacetamida e 74 μL (0,85 mmol) de cicloexilamina foram adicionados. A mistura foi agitada a 110°C, durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residue foi retomado com DCM e lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada, dando N- {3-[2-(ciclohexilamino)-5-(piridin-4-il)- l,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida. O último, sem qualquer purificação adicional, foi tratado com 4 mL de TEA e 1 mL de água e agitado a 75°C por 8 h. O solvente foi removido em seguida, e o residue tomado com DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com ciclohexano-etanol 9/1, proporcionando 20 mg (42%) do composto titulo.

HPLC: Rt: 7,08 min

NMR (401 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,54 (td, J = 4,1, 8,1 Hz, 1 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 7,17 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,77-6,83 (m, 2 H), 3,40-3,52 (m, J = 7,8 Hz, 1 H), 1,8 4-1,97 (m, J = 3,1, 9,6 Hz, 2 H) , 1,65-1,7 8 (m, J = 4,6 Hz, 2 H) , 1, 48-1,60 (m, J = 3,3 Hz, 1 H) , 1,09-1,37 (m, J = 11,8 Hz, 6 H) HRMS (ESI) calculado para C26H22F4N4O2S2 [M+H]+ 563,1193, encontrados 563,1194.

Analogamente, os seguintes compostos foram obtidos: N-(2,4-difluor-3-{2-[(2-metoxietil) amino]-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il}fenil)-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 5) [m, n= 1; R2, R3, R7= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R8= 2-metoxietil]

HPLC: Rt: 6,01 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,34 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,18-8,28 (m, 1 H) , 7,51-7,61 (m, 1 H), 7,36-7,51 (m, 3 H) , 7,17 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,45-3,51 (m, 2 H), 3,39-3,44 (m, 2 H) , 3,27 (s, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C23H18F4N4θ3S2 [M+H]+ 539,0829, encontrados 539,0845.

N-(2,4-difluor-3-{5-(piridin-4-il)-2-[(piridina-3- ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}fenil)-2,5-difluorbenzenosulf onamida, cmpd. da fórmula (I)V [m, n = 1; R2, R3, R7 = H; R4 = F; R5 = 4-F; R6 = 2,5-difluorfenil; R8= 3-piridilmetil]

HPLC: Rt: 6,11 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,70-7,85 (m, 1 H) , 7,50-7,57 (m, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,32-7,48 (m, 4 H) , 7,16 (t, J = 9,9 Hz, 1 H) , 6,79-6,86 (m, 2 H), 4,48-4,54 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C26H17F4N5O2S2 [M+H]+ 572,0833, encontrados 572,0829.

N-(2,4-difluor-3-{2-[(2-metilpropil) amino]-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il)fenil)-2,5-difluorbenzeno-sulfonamida cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 4) [m, n — 1; R2 , R3, R7 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R8 = isobutil]

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,33 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) , 8,20 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 7,33- 7,60 (m, 5 H) , 7,15 (br. s., 1 H) , 6, 78-6,85 (m, 2 H) , 3,05 (dd, J = 5,9, 6,7 Hz, 2 H) , 1,80-1,94 (m, 1 H) , 0,87 - 0,94 (m, 6 H) HRMS (ESI) calculado para C24H20F4N4O2S2 [M+H]+ 537,1037, encontrados 537,1043.

N- 3—{2-[ciclohexil(metil)amino]-5-(piridin-4-il)-1,3- tiazol-4-il)-2,4-difluorfenil)-2,5-difluorbenzenosulfo-namida, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 7) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F, R6= 2,5-difluorfenil; R7 = metil; R8 = ciclohexil]

HPLC: Rt: 7,64 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,68 (br. s., 1 H) , 8,34 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,35-7,61 (m, 4H) , 7,11-7,20 (m, 1 H), 6,79-6, 87 (m, 2 H), 3,70-3,84 (m, 1 H) , 2,95 (s, 3H), 1,77 (br. s., 4H), 1,57 (br. s., 3H), 1,35 (br. s., 2H), 1,06-1,23 (m, 1 H) HRMS (ESI) calculado para C27H24F4N4O2S2 [M+H]+ 577,135, encontrados 577,1358.

N- {2,4-difluor-3-[2-(4-oxopiperidin-l-il)-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida empd. da fórmula (I)V (empd. 12) [m, n= 1; R2, R3, R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2) 2CO]

HPLC: Rt: 6,14 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,25-8,44 (m, 2 H) , 7,49 (s, 4h), 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 6,2 Hz, 2 H) , 3,84 (t, J = 6,3 Hz, 4h) , 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 4 H) HRMS (ESI) calculado para C25H18F4N4O3S2 [M+H]+ 563,0829, encontrados 563,083. N- {3- [2- (dietilamino)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]- 2,4-difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 3) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; 5 R6= 2,5-difluorfenil; R7, R8 = etil]

HPLC: Rt: 6, 99 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 7,36-7,61 (m, 4 H) , 7,18 (s, 1H) , 10 6,80-6,87 (m, 2 H) , 3,47 (q, J = 7,2 Hz, 4 H) , 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6 H)

HRMS (ESI) calculado para C24H20F4N4O2S2 [M+H]+ 537,1037, encontrados 537,1025. N- (3 — {2 —[4- (dimetilamino)piperidin-l-il]-5-(piridin-4- 15 il)-1,3-tiazol-4-il}-2,4-difluorfenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida trifluoracetato, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 10) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5- dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2) 2CHN (Me2) ]

20 HPLC: Rt: 4,8 8 min XH NMR (401 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 9,60 (br. s., 1 H) , 8,35-8,44 (m, 2 H) , 7,53-7,62 (m, 1 H) , 7, 37-7,50 (m, 3 H) , 7,16-7,23 (m, 1 H) , 6, 85-6, 89 (m, 2 H) , 4,04 (d, J = 13,7 Hz, 2 H) , 3,38-3,47 (m, 1 H), 3,15 (t, J = 11,7 Hz, 3 H) , 2,78 (s, 6 H) , 2,07-2,14 (m, 2 H) , 1,62-1,78 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C27H25F4N5O2S2.C2HF3O2 [M+H] + 592,1459, encontrados 592,1483. N- {2,4-difluor-3-[2-(piperidin-l-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 9) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2) 2CH2]

HPLC: Rt: 6,84 min ∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , (m, 2 H), 8,33-8,45 7,52-7,61 (m, 1 H), 7,38-7,50 (m, 3 H), 7,18 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,81-6,91 (m, 2 H) , 3,46 (br. s., 4 H) , 1,61 (br. s., 6 H) HRMS (ESI) calculado para C25H20F4N4O2S2 [M+H]+ 549,1037, encontrados 549,1046.

N-{2,4-difluor-3-[2-(morfolin-4-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 15) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = ~(CH2CH2)2O]

HPLC: Rt: 5, 95 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,34-8,47 (m, 2 H) , 7,51-7,63 (m, 1 H) , 7,33-7,51 (m, 3 H) , 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,78-7,00 (m, 2 H) , 3,66-3,79 (m, 4 H), 3,39-3,49 (m, 4 H)

HRMS (ESI) calculado para C24HI8F4N4O3S2 [M+H]+ 551,0829, encontrados 551,0855. 1-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2,6- difluorfenil)-5-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-piperidina-4- carboxamida, empd. da fórmula (I)V [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2) 2CHCONH2]

HPLC: Rt: min 5,2 5

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,32-8,41 (m, 1 H), 7,52-7,63 (m, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,37 7,51 (m, 3 H) , 7,32 (s, 1H) , 7,18 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,84-6,87 (m, J = 1,5 Hz, 2 H) , 6,82 (br. s., 1 H) , 3,89 [d, J = 12,6 Hz, 2 H) 3,03 - 3,19 (m, 2 H) , 1,82 (d, J = 10,1 Hz, 2 H) , HRMS (ESI) calculado para C26H2iF4N5O3S2 [M+H]+ 592,1095, encontrados 592,11.

N-{2,4-difluor-3-[2-(4-hidroxipiperidin-l-il)-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulf onamida , cmpd. da fórmula (I) V (cmpd. 13) [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2)2CHOH]

HPLC: Rt: 5,5 min ∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,36 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,50-7,59 (m, 1 H), 7,36-7,50 (m, 5 H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, H 1), 6,78-6,88 (m, 2 H), 4,82 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,66-3,85 (m, 3 H), 1,77-1,91 (m, J = 4,3, 8,5 Hz, 1 H), 1,39-1,56 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C25H2oF4N4θ3S2 [M+H]+ 565,0986, encontrados 565,0993. N-{3-[2-(4,4-difluorpiperidin-l-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]-2,4-difluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)V (cmpd. 14) [m, n= 1; R2, R3= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R7-R8 = - (CH2CH2) 2CF2]

HPLC: Rt: 6,64 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 7,50-7,61 (m, 1 H) , 7,34-7,50 (m, 3 H), 7,18 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,84-6, 95 (m, 2 H) , 3,54-3,69 (m, 4 H), 2,00-2,22 (m, 4 H) HRMS (ESI) calculado para C25H18F6N4O2S2 [M+H]+ 585,0848, encontrados 585,0858. N-{2,4-difluor-3-[2 — {[2-(morfolin-4-il)etil]amino}-5- (piridina-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)V [m, n= 1; R2, R3, R7 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R8 = 2-(morfolin-4- il)etil]

HPLC: Rt: 5,2 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (s, 1H) , 8,28-8,38 (m, 2 H), 8,10 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,50-7,59 (m, 1 H), 7,35- 7,50 (m, 3 H), 7,10-7,20 (m, 1 H), 6,76-6,86 (m, 2 H), 3,50- 3,60 (m, 4 H), 3,37 (br. s., 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C26H23F4N5O3S2 [M+H]+ 594,1251, encontrados 594,127. N- (2,4-difluor-3-{2-[(l-metilpiperidin-4-il)amino]-5- (piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil]-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)V [m, n= 1; R2, R3, R7 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-dif luorfenil; R8 = 1- metilpiperidin-4-il]

HPLC: Rt: 4,65 min ∑H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28-8,41 (m, 2 H) , 8,18 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,22-7,49 (m, 4 H), 6,91-7,00 (m, 1 H) , 6,85-6,91 (m, 2 H) , 3,70 (br. s., 1 H) , (m, 2 H) 2,01-2,13, 1,54-1,66 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C26H23F4N5O2S2 [M+H]+ 578,1302, encontrados 578,1301.

Exemplo 7 Sintese de N- (3-{2-[(etilcarbamoil)amino]-5-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il}-2,4-difluorofenil)-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)K [m, n= 1; R2, R3= H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R12= etil]

N-{3-[2-amino-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (preparada conforme descrito no exemplo 3,50 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em 2 mL de 1,4-dioxano seco e uma quantidade total de 320 μL (4 mmol) do et ilisocianato foram adicionados em partes até que a reação fosse completa. A solução foi aquecida a 80°C sob agitação por 18 h. O solvente foi então removido e o residuo tornado com DCM e lavado com água. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar, dando N—(3—{2— [(etilcarbamoil)amino]-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il}-2,4- difluorfenil)-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida. O último, sem qualquer purificação adicional, foi dissolvido em 9 mL de TEA e 1 mL de água e a mistura resultante foi mantida a 60°C, sob agitação por 8 h. O solvente foi evaporado e o residuo tomado com DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi então secada sobre Na2SO4 e evaporou-se novamente. O produto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna pré-revestida de silica gel eluindo com DCM-MeOH 95/5, proporcionando, após trituração com éter di- isopropilico-éter dietilico, 17 mg (31%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5,5 9 min NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (s, 1H) , 10,68 (br. s., 1 H) , 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 2 H) , 7,56 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 7,36-7,51 (m, 4 H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,937,02 (m, 2 H), 6,59 (br. s., 1 H), 3,11-3,23 (m, 2 H) , 1,051,11 (m, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C23H17F4N5O3S2 [M+H]+ 552,0782, encontrados 552,078.

Exemplo 8 Sintese de N-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}- 2,6-difluorfenil)-5-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-il] ciclohexanocarboxamida, cmpd. da fórmula (I)M [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R10 = ciclohexil]

Método B, etapas g, he b5

50 mg (0,39 mmol) de ácido ciclohexanocarboxilico foram dissolvidos em 3 mL de DCM seco e 56 μL (0,39 mmol) de TEA foram adicionados à mistura. Uma solução de 33 μL de cloreto de oxalila foi então adicionada gota a gota em 2 mL de DCM em temperatura ambiente. Após 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida, o tolueno foi adicionado várias vezes e novamente evaporado. O residuo foi dissolvido em 2 mL de DCM seco e colocado em uma solução de 50 mg (0, 095 mmol) de N- {3-[2-amino-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2,4- difluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil) benzenosulfonamida em 3 mL do mesmo solvente contendo 56 μL de TEA. A reação foi mantida a temperatura ambiente durante a noite, sob agitação. A solução foi então diluida com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporou, para render N- (ciclohexilcarbonil)-N-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil]-(metoximetil)amino}-2,6-difluorfenil)- 5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] ciclohexanocarboxamida como um óleo. O último foi tomado com 5 mL de MeOH e 1 mL de TEA foi adicionado à solução resultante. A reação foi mantida em t.a. durante a noite. O solvente foi evaporado em seguida, e o residuo novamente dissolvido com DCM e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e novamente evaporada, para render N-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)-amino}-2,6-difluorfenil)- 5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] ciclohexanocarboxamida. O último foi finalmente dissolvido com 9 mL de TEA e 1 mL de água e aquecido a 75° C, durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi novamente dissolvido com DCM e lavado com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto finalmente foi purificado por cromatografia flash em uma coluna pré-revestida de silica gel, eluindo com DCM-MeOH 98/2, rendendo 35 mg (63% do total) do composto título. HPLC: Rt: 6,75 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,43 (s, 1H) , 10,69 (br. s., 1 H), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H) , 7,55 (br. s., 2 H) 7,34-7,49 (m, 4 H), 7,17 (br. s., 1 H) , 7,00-7,05 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C27H22F4N4O3S2 [M+H]+ 591,1142, encontrados 591,1124. Analogamente, os seguintes compostos foram obtidos: N-[4- (3-{[ (2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2,6- difluorfenil)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-2- metilpropanamida, cmpd. da fórmula (I)M [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; R10= isopropil]

HPLC: Rt: 6, 11 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,48 (s, 1H) , 10,69 (d, J = 0,5 Hz, 1 H) , 8,43-8,47 (m, 2 H) , 7,51-7,60 (m, 1 H) , 7,36-7,52 (m, 4 H) , 7,18 (br. s., 1 H) , 7,00-7,06 (m, 2 H) , 2,76 (quin, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) HRMS (ESI) calculado para C24Hi0F4N4θ3S2 [M+H]+ 551,0829, encontrados 551,0809. N-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2,6- difluorfenil)-5-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-il]benzamida cmpd. da fórmula (I)M [m, n= 1; R2, R3 = H; R4= F; R5= 4-F; R6= 2,5-difluorfenil; RIO = fenil] Método B, etapas g e b5

HPLC: Rt: 6,4 6 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,07 (s, 1H) , 10,72 (s, 1H), 8,44-8,50 (m, 2 H) , 8,07-8,19 (m, 2 H), 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,54-7,62 (m, 3 H) , 7,40-7,50 (m, 4 H) , 7,18-7,26 (m, 1 H) , 7,01-7,12 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C27Hi6F4N403S2 [M+H]+ 585,0673, encontrados 585,0679. Exemplo 9 Síntese de N-{3-[5-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)T [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R2= Cl; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil]

2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[(2-cloropiridin-4-il) acetil]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, empd. da fórmula 28 [m, n= 1; R2= Cl; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapa f

Diisopropilamina seca (1,2 mL, 8, 604 mmol, 1,2 eq) foi dissolvida em THF seco (16 mL) sob atmosfera de argônio e resfriada a -78°C. Butil-litio 2,5 M em hexanos (3,44 mL, 8,604 mmol, 1,2 eq) foi em seguida adicionado, após 5 min, uma solução de 2-Cl-4-metilpiridina (0,628 mL, 7,17 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada a -78°C durante lhe, em seguida, uma solução de 3-{[(2,5-difluorfenil}- sulfonil](metoximetil)amino}-2-flúor-N-metoxi-N-metilbenzamida (preparada como descrito em Preparação 2, 3,0 g, 7,17 mmol, 1 eq) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota. Após 10 min a - 78°C a mistura no fundo amarela foi aquecida a 0°C e agitada por lh. Em seguida, foi fundida com cloreto de amónio saturado aquoso e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (acetato de etila/Hex 1: 1) para render 2,37 g (68%) do composto titulo, como um óleo amarelo. HPLC: Rt: 6,04 min ∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,97-7,93 (m, 1 H) , 7,73-7,66 (m, 1 H) , 7, 65-7,56 (m, 2 H), 7,52 (ddd, J = 3,3, 5,0, 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H) , 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,29 (dd, J = 5,1, 1,1, 1 H) , 5,09 (s, 2 H), 4,39 (s2 H) , 3,37 (s, 3 H) .

HRMS (ESI) calculado para C21H17N2O4F3SCI [M+H]+ 485, 0544, encontrados 485,0539. Trabalhando de forma semelhante, mas usando o derivado de piridina apropriado os seguintes intermediários também foram obtidos: 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[(2-fluorpiridin-4-il) acetil]fenil}-N-(metoximetil)benzenosulfonamida cmpd. da 5 fórmula 28 [m, n= 1; R2 = F; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil] HPLC: Rt: 5, 97 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,18 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,95 (t, J = 6,5 Hz, 1 H) , 7,71-7,65 (m, 1 H), 7,64-7,55 10 (m, 2 H), 7,54-7,49 (m, 1 H) , 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1H) , 5,09 (s, 2 H) , 4,42 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H). HRMS (ESI) calculado para C21H17N2O4F4S [M+H]+ 469,0840, encontrados 469,0828. 15 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[(piridin-4-il)acetil] fenil}-

N-(metoximetil)benzenosulfonamida cmpd. da fórmula 28 [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5- difluorfenil] HPLC: Rt: 5,31 min 20 HRMS (ESI) calculado para C2iHi8N2O4F3S [M+H]+ 451,0934, encontrados 451,0922. tert-butil-(4-[2-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-oxoetil]piridina-2-il} carbamato, cmpd. da fórmula 28 [m, n= 1; R2 = tert- 25 butoxicarbonilamino; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil] HPLC: Rt: 6,49 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,67 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,93 (t, J= 6,9 Hz, 1 H) , 7,70-7, 65 (m, 2 H) , 7,61-7,54 (m, 2 H), 7,53-7,46 (m, 1 H) , 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1 5 H) , 6,84 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 5,08 (s, 2 H) , 4,27 (s, 2 H) , 3,31 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H)

HRMS (ESI) calculado para C26H27N3O6F3S [M+H]+ 566, 1567, encontrados 566,1579. N-{3-[5-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- 10 il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)S [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R2 = Cl; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil]

Método D, etapas I e m

2,5-diflúor-N-{2-flúor-3-[(2-cloropiridin-4-il)acetil] fenil}-N-(metoximetil)bezenosulfonamida (937 mg, 1,932 mmol) foi dissolvido em DMF seco (17 mL) sob atmosfera de argônio. Brometo-perbrometo de piridinio (556 mg, 1,739 mmol, 0,9 eq) 20 foi adicionado e a mistura foi agitada em t.a. após 50 min tetrahidro-2H-pirano-4-carbotioamida (preparado como descrito em Preparação 5, 305 mg, 2,1 mmol, 1,09 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e retomada com acetato de etila e foi lavada com NaHCCb aquoso saturado. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (98:2 DCM/MeOH) para render 996 mg (72%) do produto título como óleo. HPLC: Rt: 7,14 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33 (dd, J = 0,5, 5,1 Hz, 1 H), 7,68-7,60 (m, 2 H), 7,55 (dt, J = 3,9, 9,4 Hz, 1 H), 7,47-7,44 (m, 1 H) , 7,35-7,32 (m, 2 H) , 7,24 (dd, J = 0,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1 H) , 4,98 (s, 2 H) , 3,98-3,93 (m, 2 H) , 3,52-3,46 (m, 2 H) , 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H) , 2,06 - 2,01 (m, J = 2,9, 13,7 Hz, 2 H) , 1,821,74 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C27H24N3O4F3S2CI [M+H]+ 610,0844, encontrados 610,0860. Operando de maneira semelhante, mas usando a tioamida adequada, os seguintes intermediários também foram obtidos: N-{3- [5- (2-cloropiridin-4-il)-2-{1-ciclopropilpiperidin- 4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)S [m, n= 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R2= Cl; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapas I e m

HPLC: Rt: 7,74 min NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,70-7,60 (m, 2 H), 7,56 (dt, J = 4,0, 9,3 Hz, 1 H), 7,46 5 (ddd, J = 3,2, 5,1, 7,8 Hz, 1 H) , 7,37-7,27 (m, 2 H) , 7,26- 7,20 (m, 1 H), 7,15 (dd, J = 1,4, 5,3 Hz, 1 H) , 4,98 (s, 2 H) , 3,24 (s, 3 H), 3,14-2,94 (m, 3 H), 2,32 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,06 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,73-1,56 (m, 3 H) , 0,50 - 0,35 (m, J = 5,0 Hz, 2 H), 0,31 (br. s., 2 H) . 10 HRMS (ESI) calculado para C30H29N4θ3F3S2Cl [M+H]+ 649, 1316, encontrados 649,1313.

N-{3-[2-tert-butil-5-(2-cloropiridin-4-il)-1,3-tiazol-4- il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)S [m, n= 1; Rl= tert- 15 butil; R2= Cl; R3, R5= H; R4= F; Rx= metoximetil; R6= 2,5- difluorfenil ] Método D, etapas I e m

HPLC: Rt: 7,29 min 20 XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,67-7,61 (m, 2 H) , 7,55 (dt, J = 4,0, 9,4 Hz, 1 H) , 7,48- 7,43 (m, 1 H) , 7,36-7,30 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H) , 4,98 (s, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 1,47-1,43 (m, 9 H)

HRMS (ESI) calculado para C26H24N3θ3F3S2Cl [M+H]+ 582,0894, encontrados 582,0913. Benzil-4- [5-(2-cloropiridin-4-il)-4- (3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil] (metoximetil) amino)-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-2-il]piperidina-l-carboxilato, empd. da fórmula (I)S [m, n= 1; Rl= l-benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R2= Cl; R3, R5= H; R4=F; Rx= metoximetil; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapas I e m

HPLC: Rt: 7,93 min ∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,68-7,59 (m, 2 H) , 7,55 (dt, J = 4,1, 9,4 Hz, 1 H) , 7,48- 7,42 (m, 1 H) , 7,40-7,35 (m, 4 H) , 7,30-7,35 (m, 3 H) , 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H) , 5,10 (s, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,15-3,98 (m, 2 H), 3,38-3,33 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 3,09-2,93 (br. s., 2 H) , 2,15-2,09 (m, 2 H) , 1,65 (dq, J = 4,2, 12,2 Hz, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C35H3iN4O5F3S2Cl [M+H] + 743, 1371, encontrados 743,1379.

N- {3-[5- (2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)T [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R2= Cl; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil] Método D, etapa n

N-{3-[5- (2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2h-piran-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5difluor-M- (metoximetil)benzenosulfonamida (50 mg, 0,082 mmol) foi dissolvida em água/TFA 9:1 (1 mL) e agitada a 60°C por 5 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCC>3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (tolueno/etil acetato 6:4) para render 38 mg (82%) do produto, que foi triturado com acetato de etila/éter dietilico, filtrado e secado sob alto vácuo. 34 mg do composto titulo foram obtidos como sólido branco. HPLC: Rt: 6,94 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,69 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7, 63-7,52 (m, 1 H) , 7,50-7,44 (m, 1 H) , 7,44-7,39 (m, 1 H) , 7,39-7,32 (m, 2 H) , 7,29-7,23 (m, 1 H) , 7,22 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H) , 3,97-3,91 (m, 2 H) , 3,48 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3,39- 3,34 (m, 1 H), 2,05-1,94 (m, 2 H), 1,84-1,57 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C25H20N3O3F3S2CI [M+H]+ 566, 0581, encontrados 566,0588.

Trabalhando de forma semelhante, mas usando o material de partida adequado e tioamida, os seguintes compostos também foram obtidos: 2,5-Difluor-N- {2-flúor-3-[5-(2-fluorpiridin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)T (cmpd. 27) [m, n= 1; Rl= l-metil-piperidin-4-il; R2 = F; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapa n

HPLC: Rt: 4,19 min

NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,14 (d, d = 5,3 Hz, 1 H), 7,35-7,45 (m, 2 H) , 7,35-7,24 (m, 2 H) , 7,15-6,96 (m, 3 H), 6,89 (s, 1H) , 3,41-3,36 (m, 1 H) , 3,23-3, 09 (m, 2 H) , 2,40-2,60 (m, 3H), 2,18 (d, J = 12,6 Hz, 2 H) , 1,93-1,77 (m, 2 H) .

HRMS (ESI) calculado para C26H23N4O2F4S2 [M+H]+ 563,1193, encontrados 563,1202. N- {3 - [2-tert-butil-5-(piridin-4-il) -1,3-tiazol-4-il]-2- fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfon cmpd. da fórmula (I)T (cmpd. 43) [m, n= 1; Rl= tert-butil; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapa n

HPLC: Rt: 7, 16 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,65 (br. s., 1 H), 8,49-8,40 (m, 2 H), 7,63-7,52 (m, 1 H), 7,51-7,43 (m, 1 H), 5 7,44-7,37 (m, 1 H), 7,37-7,30 (m, 2 H), 7,27-7,18 (m, 1 H), 7,12-6,90 (m, 2 H) , 1,43 (s, 9 H) HRMS (ESI) calculado para C24H21N3O2F3S2 [M+H]+ 504,1022, encontrados 504,1031.

N- {3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(piridin-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosul-fonamida, empd. da fórmula (I)T (empd. 21) [m, n= 1; Rl= 1-ciclopropil- pipβridin-4-il; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapa n

HPLC: Rt: 4,7 0 min ∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,53 (br. s., 1 H) , (m, 2 H), 8,47-8,44 (m, 1 H), 7,57-7,51 (m, 1 H), 7,46-7,43 7,40 (ddd, J = 3,2, 5,1, 7,8 Hz, 1 H), 7,36-7,32 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,22-7,18 (m, 1 H), 7,08-7,05 (m, 2 H), 3,12-2,98 (m, 3 H), 2,35-2,42 (m, 2 H), 2,06 (d, J= 9,9 Hz, 2 H), 1,73 (m, 1 H), 1,71-1,64 (m, 2 H) , 0,45 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) , 0,35 (br. s. , 2 H) HRMS (ESI) calculado para C28H26N4O2F3S2 [M+H]+ 571,1444, encontrados 571,1463.

Exemplo 10 N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(1-ciclopropilpiperi- dxn-4-il) -1,3-tiazol-4“il] -2-fluorfenil} -2,5-dxfluorbezeno- sulfonamida, cmpd. da fórmula (I)T (cmpd. 22) [m, n= 1; Rl= 1- cxclopropil-piperidin-4-il; R2= NH2; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil] Método D, etapas i, m, n

Tert-butil-{4—[2—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-oxoetil]piridin-2-il} carbamato (preparado conforme descrito no exemplo 9, 374 mg, 0,662 mmol) foi dissolvido em DMF seco (5 mL) sob atmosfera de argônio. Brometo-perbrometo de piridinio (190 mg, 0,596 mmol, 0,9 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em t.a. por 50 min. l-Ciclopropilpiperidina-4-carbotioamida (146 mg, 0,794 mmol, 1,2 eq) foi então adicionado e a mistura foi aquecida a 70°C. Após 1 h, a reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi retomado com acetato de etila e lavado com NaHCOa aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/MeOH 98:2) render 290 mg (60%) de tert-butil {4-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}carbamato como sólido amorfo. HPLC/MS (ESI): 730 [M+H]+, 728 [M-H]'

Este intermediário foi dissolvido em uma mistura TFA/H2O 9:1 (4 mL) e agitado a 70°C por 2 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, tomada com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/EtOH 95:5) e tratado com uma mistura de acetato de etila/i-propil éter, filtrado e secado sob alto vácuo para render 70 mg (30%) do composto titulo, como sólido laranja claro. HPLC: Rt: 5,4 9 min NMR (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,99-10,01 (br. s, 1 H) , 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,57-7,51 (m, 1 H) , 7,48-7,40 (m, 2 H) , 7,31 (m, 1 H) , 7,21 (br. s., 1 H) , 7,18-7,11 (m, 1 H) , 6,33, (s, 1H) , 6,01 (s, 2 H) , 5,98 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 3,09-2,95 (m, 3 H) , 2,40-2,28 (m, 2 H) , 2,10-1,98 (m, 2 H), 1,75-1,54 (m, 3 H), 0,50 - 0,41 (m, 2 H),-0,29 0,37 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C28H27N5O2F3S2 [M+H]+ 586,1553, encontrados 586,1556.

Exemplo 11

Síntese de N-{ 4-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-(3- {[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2~fluorfenil)-1,3-tiazol- 5-il]piridin-2-il}acetamida, cmpd. da fórmula (I)T (cmpd. 30) [m, n= 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R2 = acetilamino; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil]

Para uma solução de N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(l- ciclopropilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida (preparado como descrito no exemplo 10, 66 mg, 0,113 mmol) em DCM seco (1 mL) , TEA (0,063 mL, 0,452 mmol, 4 eq) e cloreto de acetila (0,024 mL, 0,338 mmol, 3 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada em t.a. por 16 h. Em seguida, foi diluído com DCM e lavado com NaHCOa aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar para render uma mistura 1:1 de produtos diacetilado e triacetilado.

Para uma solução desta mistura em MeOH (2 mL) foi adicionado 1 N de hidróxido de sódio (1 mL) e a solução foi agitada em t.a. por lh. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado com acetato de etila e lavado com NaHCOs aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/EtOH 95:5) dar 47 mg (66%) do composto titulo, como sólido branco. HPLC: Rt: 5,57 min

ÃH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,54 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,04 (s, 1H) , 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,47-7,37 (m, 2 H) , 7,33-7,23 (m, 2 H) , 7,21-7,12 (m, 1 H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 5,3 Hz, 1 H) , 3,14-2,96 (m, 3 H) , 2,38 (dd, J = 1,83,7 Hz, 2 H), 2,12-2,01 (m, 2 H) , 2,06 (s, 3 H), 1,791,56 (m, 3 H), 0,45 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) , 0,35 (br. s., 2 H) HRMS (ESI) calculado para C30H29N5O3F3S2 [M+H]+ 628,1659, encontrados 628,1659.

Exemplo 12 Síntese de N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z2 (cmpd. 24) [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil]

Tert-butil-{4-[4-(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino)-2-fluorfenil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il)carbamato, cmpd. da fórmula (I)X [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R3, R5= H; R4— F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = teirt-butoxicarbonil]

Em um tubo de micro-ondas N-{3-[5-(2-cloropiridin-4-il) - 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil} - 2,5-difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida (preparado conforme descrito no exemplo 9, 200mg, 0,328 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF anidro (3 mL) e a solução foi desgaseifiçada por meio de argônio borbulhante por 5 min. Tert-butil carbamato (152 mg, 1,311 mmol, 4 eq) foi então adicionado, seguido por carbonato de césio (212 mg0,656 mmol, eq 2), acetato de paládio (8 mg, 0,033 mmol, 0,1 eq) e Xantphos (40 mg, 0,66 mmol, eq 0,2) e a mistura foi irradiado por microondas em um forno a 120°C por 30 min. A mistura foi filtrada em uma almofada de celite e o celite foi lavado com acetato de etila. 0 filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado sobre Na2SOs e evaporado até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (acetato de etil/Hex 6:4) para dar 160 mg do composto titulo, como um sólido amarelo-pálido. HPLC: Rt: 7,57 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1H) , 7,65-7,56 (m, 2 H) , 7,56-7,50 (m, 1 H), 7,48-7,42 (m, 1 H), 7,36-7,25 (m = 1,6, 5,2 Hz, 1 H), 3,95 (td, J = 1,9, 9,6 Hz, 2 H) , 3,48 (dt, J = 1,81 1,6 Hz, 2 H), 3,36-3,32 (m, 1 H) , 3,23 (S, 3 H) 2,11-1,99 (m, 2 H), 1,82-1,73 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H) HRMS (ESI) calculado para C32H34N4O6F3S2 [M+H]+ 691, 1867, 5 encontrados 691,1866.

Operando de maneira semelhante, mas usando material de partida adequado, o seguinte intermediário também foi obtido: Benzil-4-[5-{2-[(tert-butoxicarbonil) amino]piridin-4- il}-4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2- 10 fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidina-l-carboxilato, empd. da fórmula (I)X [m, n= 1; Rl= l-benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4=: F; R6= 2,5-dif luorfenil; R18 = tert- butoxicarbonil] Método F, etapa cl

HPLC: Rt: 8,22 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,83 (s, 1H) , 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,76 (s, 1H) , 6,60 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H) , 5,10 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 4,16-4,07 (m, J = 13,4 Hz, 2 H), 20 3,25-3,22 (m, 3 H), 3,02 (br. s., 2 H) , 2,11 (d, J = 11,0 Hz2 H), 1,71-1,61 (m, 2 H) , 1,44 (s, 9 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C40H40O7N5S2F3 824,2394, encontrados 824,2386,

N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z2 (cmpd. 24) [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R3, R5=H; R4=F; R6= 2,5-difluorfenil] Método F, etapa el

Tert-butil-{4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}carbamato (58 mg, 0,084 mmol) foi dissolvido em uma mistura 9:1 de TFA/água e agitado a 70°C por 1 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (acetato de etila puro) para render 32 mg (70%) do produto que foi triturado com éter dietilico, filtrado e seco sob alto vácuo. 30 mg do composto titulo foram obtidos como sólido branco. HPLC: Rt: 5,8 6 min NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,69 (br. s., 1 H) , 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 7,61-7,52 (m, J = 4,8, 7,7 Hz, 1 H), 7,51-7,42 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,30-7,23 (m, 1 H), 7,22-7,15(m, 1 H) , 6,34 (s, 1H) , 6,04 (br. s., 2 H) , 5,98 (dJ = 5,1 Hz, 1 H), 3, 99-3,78 (m, 2 H) , 3,46 (dt, J = 1,8, 11,6 Hz, 2 H) , 3,34-3,26 (m, 1 H) , 2,05-1,86 (m, 2 H) , 1,80-1,65 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C25H22N4O3F3S2 [M+H]+ 547,1080, encontrados 547,1092.

Operando de maneira semelhante, mas utilizando o material de partida adequado, os seguintes compostos foram obtidos: N-{3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3- tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluorbenzenosulfonamida cmpd. da fórmula (I)Z2 [m, n= 1; Rl= piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6=2,5-difluorfenil] Método F, etapa el

HPLC: Rt: 4,4 6 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-dg) (sinais selecionados) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,73 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,43 (br. s., 1 H) , 7,40-7,24 (m, 2 H) , 7,21 (br. s., 1 H) , 6,36 (s, 1H) , 6,13 (br. s., 1 H) , 5,99 (s, 2 H) , 2,27-2,19 (m, 2 H) , 1,98-1,86 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C25H22O2N5S2F3 546, 1240, encontrados 546,1251.

Exemplo 13

Sintese de N- {3-[5-(2-aminopiridin-4-il)-2-(1- metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)R2 (cmpd. 39) [m, n= 1; R2 = NH2; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-dif luorfenil; R"= metil] Método C, etapas d, e, e c2

Benzil-[5-{2-amino [(tert-butoxicarbonil)]piridina-4-il} -4- (3-{ [(2, 5-difluorfenil)sulfonil]-(metoximetil)amino}-2- fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (preparado conforme descrito no exemplo 10, 110 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Formiato de amónio (440 mg, 7 mmol) e paládio suportado em carvão 5% (porção de 150 mg) foi posteriormente adicionado. A mistura foi levada ao refluxo por 2 dias, em seguida, filtrada em uma almofada de celite e evaporada até secar. O residuo foi retomado com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO^ e evaporada, proporcionando 75 mg (84%) de tert-butil-{4-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil]-(metoximetil) amino}-2-fluorfenil)-2- (piperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il] piridin-2-il]carbamato, HPLC/MS (ESI): 690 [M+H]+, 688 [M-H]’

Este intermediário (75 mg de 0,11 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (9 mL) e ácido acético glacial (28 μL, 0,48 mmol) . 37% de formaldeído aquoso (12 μL, 0,24 mmol) e cianoborohidreto de sódio (16 mg, 0,32 mmol) foram adicionados. A solução foi agitada em t.a. por lh e depois o solvente removido sob pressão reduzida. O residuo foi retomado com DCM e lavado com amónia aquosa diluida. A camada orgânica foi finalmente secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (ciclohexano-etilacetato-etanol 4/2/1 para eluir as impurezas, então DCM-MeOH-NH4OH 20/5/0,5 para a eluição do produto) dando 55 mg (71%) de tert-butil-{4-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2 - (1- metilpiperidin-4-il) -1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il} carbamato. HPLC/MS (ESI): 704 [M+H]+, 702 [M-H]"

O último intermediário (55 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA-H2O 9/1 (10 mL) e agitado a 70°C por 2 h. 0 solvente foi removido e o residuo retomado com DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCOβ, A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O produto foi então purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM- NH3 7N em MeOH para eluição das impurezas e, em seguida, DCM- MeOH-NH4OH 30% 20-5-0,5 para a eluição do produto) e triturado com éter dietilico para render 30 mg (67%) do composto titulo. HPLC: Rt: 3, 65 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,47-7,37 (m, 2 H), 7,38-7,29 (m, 1 H) , 7,25 (dt, J = 1,8, 7,9 Hz, 1 H) , 7,04-6,96 (m, 1 H) , 6,92 (br. s., 1 H) , 6,35 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 1,3, 5,2 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H)3,18-2,91 (m, 4 H) , 2,43 (br. s., 5h) , 2,18-2,10 (m, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,89-1,76 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C26H24O2N5S2F3 560, 1396, encontrados 560,1403.

Exemplo 14 Sintese de 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{5-[2- (metilamino)piridin-4-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- tiazol-4-il)fenil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z (cmpd. 25) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5, R18 = H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R17 = metil] Método F, etapas fed

Tert-butil-{4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino)-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il) 1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}carbamato (preparado conforme descrito no exemplo 12, 97 mg, 0,140 mmol) foi dissolvido em THF seco (1,5 mL) sob atmosfera do Ar. A solução foi resfriada a 0°C e iodeto de metila (0,02 mL, 0,321 mmol 2,3 eq) foi adicionado, seguido de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (20 mg, 0,353 mmol, 2,5 eq) e a mistura foi agitada em t.a. durante a noite. A mistura foi então diluida com água e acetato de etila. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com acetato de etila, três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até secar. 0 residue foi tratado com uma mistura 9:1 de TFA/água (2 mL) e agitou a 70°C, durante 1 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCCq aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (acetato de etil/Hex 3:1) para dar 59 mg do produto que foi triturado com éter dietilico, filtrado e seco sob alto vácuo. 36 mg (46%) do composto titulo foram obtidos como sólido branco. HPLC: Rt: 6,2 4 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,68 (br. s., 1 H) , 7,80 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 7,56 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,527,40 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 1 H) , 7,30-7,23 (m, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,22-7,16 (m, 1 H), 6,54 (br. s., 1 H), 6,24 (s, 1H), 6,03 (d, J = 4,4 Hzl H), 3,96-3,89 (m, 2 H) , 3,46 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3, 32-3,26 (m, 1 H) , 2,66 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) , 2,04-1,94 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C2eH24N4O3F3S2 [M+H]+ 561, 1237, encontrados 561,1223.

Operando de maneira semelhante, mas utilizando o material de partida adequado, o seguinte composto também foi obtido: N-(3-{2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-[2- (metilamino)piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}-2-fluorfenil)-2,5- d.if luorbenzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)Z (empd. 37) [m, n— 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R3, R5, R18= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R17 = metil] Método F, etapas fed

HPLC: Rt: 5,94 min 5 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,56 (br. s., 1 H) , 7,80 (d, 5,5 Hz, 1 H), 7,58-7,51 (m, 1 H) , 7,47-7,39 (m, 2 H) , 7,35-7,29 (m, 1 H) , 7,26-7,18 (m, 1 H) , 7,18-7,09 (m, 1 H) , 6,52 (q, J = 4,6 Hz, 1 H) , 6,23 (s, 1H) , 6,04 (d, J = 5,3 Hz, 1 H)3,03 (m, 3 H) , 2,66 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 2,38-2,30 10 (m, 2 H) , 2,09-2,01 (m, 2 H) , 1,76-1,60 (m, 3 H) , 0,49-0,42 (br. d, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,34 (br. s., 2 H) HRMS (ESI) calculado para C29H29N5O2F3S2 [M+H]+ 600,1709, encontrados 600,1710.

Exemplo 15 N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1,3-tiazol-5-il] piridina-2-il}acetamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 35) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R18= acetil]

N- {4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}acetamida cmpd. da fórmula 5 (I)X [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = acetil; Rx= metoximetil] Método F, etapa cl

N- {3-[5-(2-cloropiridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- 10 il)-l,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (preparada conforme descrito no exemplo 9, 100 mg, 0,164 mmol) foi dissolvida em THF seco (2 mL) e a solução foi desgaseificada por borbulhamento de Ar por 5 min. Acetamida (20 mg, 2,1 eq 0,339 mmol) foi depois 15 adicionada, seguida por carbonato de césio (107 mg, 0,328 mmol, eq 2), acetato de paládio (2 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq) e Xantphos (10 mg0,016 mmol, 0,1 eq) e a mistura foi irradiada por micro-ondas em um forno a 100°C por 30 min. A mistura foi filtrada em uma almofada de celite e o celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com NaHCOa aquoso saturado, água e salmoura, secado sobre Na2SC>4 e evaporado até secar. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/EtOH 98:2) para obter 50 mg do composto titulo. MS (ESI) [M+H]+ 633, [M-H]" 631

Operando de maneira semelhante, mas usando o material de partida adequado, os seguintes intermediários também foram obtidos: N- {4-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)— 4 —(3 — <[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}acetamida cmpd. da fórmula (I) X [m, n= 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = acetil; Rx= metoximetil] Método F, etapa cl

HPLC: Rt: 5,01 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,52 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,67-7,50 (m, 3 H), 7,46-7,40 (m, 1 H) , 7,33-7,22 (m, 2 H), 6,73 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,11-2,95 (m, 3 H), 2,40-2,26 (m 2 H), 2,12-2,06 (m, J = 1,7, 4,3 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 3 H) 1,761,55 (m, 3 H), 0,49 - 0,38 (m, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,31 (br. s., 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C32H33N5O4F3S2 [M+H]+ 672, 1921, encontrados 672,1926. N-{4-[2-Tert-butil-4-(3— {[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2- iljacetamida, empd. da formula (I)X [m, n= 1; Rl= tert-butil; R3, R5= H; R4= F; Rβ= 2,5-difluorfenil; R18= acetil; Rx= me tox ime til] Método F, etapa cl

HPLC: Rt:7,23 min MS (ESI) [M+H]+ 605, [M-H]” 603

Benzil-4-{5-[2-(acetilamino)piridin-4-il]— 4 —(3 — { [(2,5- difluorfenil)sulfonil] (metoximetil) amino)-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridina-l-Carboxilato, empd. da fórmula (I)X [m, n= 1; Rl= l-benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = acetil; Rx= metoximetil]

HPLC: Rt: 7,23 min

XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,52 (s, 1H) , 8,17 (dd, J= 0,7, 5,2 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1H) , 7,66-7,48 (m, 3 H), 7,467,41 (m, 1 H) , 7,39-7,35 (m, 3 H) , 7,34-7,26 (m, 3 H) , 6,73 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H) , 5,10 (s, 2 H) , 4,96 (s, 2 H) , 4,10 (td, J = 3,9, 13,7 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H) , 3,05 (br. s., 2 H) , 2,11 (d, J = 10,5 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 3 H) , 1,76-1,56 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C37H34θ6N5S2F3 766, 1976, encontrados 766,1995.

N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(tetrahidor-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-5- il]piridin-2-il}acetamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 35) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6— 2,5- difluorfenil; R18 = acetil] Método F, etapa dl N-{4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-4-(3—{[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}acetamida bruta (50 mg) foi tratada com uma mistura 9:1 de TFA/água (1 mL) e agitada a 70°C por 1,5 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCOs aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (95:5 DCM/MeOH) para render 35 mg do produto, que foi triturado com éter etilico, filtrado e seco sob alto vácuo. 28 mg (60%) do composto titulo foram obtidos como um sólido esbranquiçado. HPLC: Rt: 5,84 min

NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,63 (s, 1H) , 10,54 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,04 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 1 H) , 7,47-7,42 (m, 1 H) , 7,42-7,38 (m, 1 H) , 7,37-7,28 (m, 2 H), 7,25-7,17 (m, 1 H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 5,3 Hz, 1 H) , 3,93 (tdJ = 2,2, 9,4 Hz, 2 H) , 3,47 (dt, J = 2,2, 11,6 Hz, 2 H) , 3,39-3,31 (m, 1 H) , 2,07 (s, 3 H) , 2, 03-1, 97 (m, 2 H) , 1,81-1,69 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C27H24N4O4F3S2 [M+H]+ 589, 1186, encontrados 589,1187,

Operando de maneira semelhante, mas utilizando o material de partida adequado também se obtiveram os seguintes compostos: N-{ 4-(2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-(3—{[(2,5- difluorfenil)sulfonil]amino]-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-5- il]piridin-2-il}acetamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 30) [m, n= 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = acetil] Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 5,57 min NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,54 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,04 (s, 1H) , 7,53 (t, J = 8,3 Hz, 1 H) , 5 7,47-7,37 (m, 2 H) , 7,33-7,23 (m, 2 H) , 7,21-7,12 (m, 1 H), 6,62 (dd, <J = 1,6, 5,3 Hz, 1 H) , 3,14-2,96 (m, 3 H) , 2,38 (dd, J = 1,83,7 Hz, 2 H), 2,12-2,01 (m, 2 H) , 2,06 (s, 3 H) , 1,79- 1,56 (m, 3 H), 0,45 (d, J = 4,8 Hz, 2 H) , 0,35 (br. s., 2 H) HRMS (ESI) calculado para C3oH29N503F3S2 [M+H]+ 628,1659, 10 encontrados 628,1659.

N- {4-[2-tert-butil-4-(3- {[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino)-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-5-il]piridina-2-il} acetamida, empd. da fórmula (I) Z1 (empd. 42) [m, n= 1; Rl= tert-butil; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = acetil]

HPLC: Rt: 6,11 min ∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,63 (s, 1H) , 10,54 (s, 1H) , 8,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,05 (s, 1H) , 7,59-7,51 (ddd, J = 4,2, 4,2, 8,4 Hz, 1 H) , 7,45 (dt, J = 3,9, 9,1 Hz, 1 H) , 7,43-7,38 (m, 1 H) , 7,37-7,29 (m, 2 H) , 7,25-7,16 (m, 1 H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 5,3 Hz, 1 H) , 2,07 (s, 3 H) , 1,43 (s, 9 H) HRMS (ESI) calculado para C26H24N4O3F3S2 [M+H]+ 561, 1237, encontrados 561,1257. N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino)-2- fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]piridina-2- il}acetamida; cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 44) [m, n= 1; Rl= piperidin-4il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-dif luorfenil; R18 = acetil] Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 4,70 min XH NMR (401 MHz, DMSO-d6) (sinais selecionados) δ ppm 10,56 (s, 1H), 8,12 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,43-7,17 (m, 4 H), 6,92 (br. s., 1 H) , 6, 72-6,67 (m, 1 H) , 3,04 (dt, J = 2,9, 12,5 Hz, 1 H), 2,30-2,19 (m, J = 2,8, 14,2 Hz, 2 H) , 2,07 (s, 3 H), 1,85-1,99 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C27H24O3N5S2F3 588, 1346, encontrados 588,1349.

Exemplo 16 Sintese de N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2-fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5- il]piridin-2-il}acetamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 23) [m, n= 1; Rl= l-metil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18= acetil]

Método F (análogo ao método C, etapa e)

W-{4-[4-(3-{[ (2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil) amino}-2-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il] piridin-2-il} acetamida (preparada conforme descrito no exemplo 15, 50 mg, 0,085 mmol) foi dissolvida em MeOH (5 mL) e ácido acético glacial (15 μL, 0,26 mmol). 37% de formaldeido aquoso (6,5 μL, 0,13 mmol) e cianoborohidreto de sódio (8,5 mg, 0,17 mmol) em seguida foram adicionados à mistura, que foi agitada em t.a. por lh. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo é dividido entre acetato de etila e NaHCO3 aquoso. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM-MeOH 4/1) dando 30 mg (59%) do composto titulo, após trituração com éter de petróleo. HPLC: Rt: 3,7 2 min *H NMR (600 MHz, DMSO-dg) (sinais selecionados) δ ppm 10,55 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 8,09 (s, 1H) , 7,447,36 (m, J = 5,3 Hz, 2 H) , 7,35-7,28 (m, 1 H) , 7,26 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,02 (br. s., 2 H), 6,66 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1 H), 3,18-2,97 (m, 3 H), 2,44 (br. s., 3 H), 2,20-2,12 (m, J = 14,1 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 1,91-1,78 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C28H26O3N5S2E3 602,1502, encontrados 602,1503.

Exemplo 17

Síntese de 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{5-[2- (metilamino)piridin-4-il]-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3- tiazol-4-il}fenil)benzenosulfonamida, empd. da fórmula (I) Z (empd. 38) [m, n= 1; Rl= l-metil-piperidin-4-il; R3, R5, R17 = H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = metil]

Benzil-4-[5-{2-[(Tert-butoxicarbonil)(metil)amino] piridin-4-il}-4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino]-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il] piperidina- 1-carboxilato, empd. da fórmula 4 9 [m, n= 1; Rl= 1- benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R17' = tert-butoxicarbonil; R18 = metil; Rx= metoximetil] Método F, etapa c

Benzil-4 - [5-(2-cloropiridin-4-il)— 4 —(3 —{[(2,5- difluorfenil)sulfonil](metoximetil)amino]-2-fluorfenil)-1,3- tiazol-2-il]piperidina-l-carboxilato (preparado conforme descrito no exemplo 9, 100 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF seco (6 mL) e CS2CO3 (90 mg, 0,28 mmol), Xantphos (17 mg, 0,03 mmol) tert-butil metilcarbamato (preparado conforme descrito em preparação 8,74 mg, 0,56 mmol) e Pd(AcO)2 (12 mg, 0,03 mmol) foram adicionados consecutivamente. A mistura foi submetida à irradiação por micro-ondas em um frasco fechado a 120°C por 2 h por 3 vezes. A suspensão foi então filtrada através de uma almofada de celite e o solvente evaporado sob pressão reduzida. A suspensão foi então filtrada através de uma almofada de celite e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi então purificado por cromatografia flash (ciclohexano-etilacetato-etanol 4/0,5/0,5) dando 73 mg (62%) de benzil-4-[5-{2-[(tert-butoxicarbonil)(metil) amino]piridin- 4-il}-4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}- 2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il] piperidina-l-carboxilato. HPLC: Rt: 7,66 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,65-7,57 (m, 2 H), 7,53 (dt, J = 3,9, 9,4 Hz, 1 H), 7,43 (ddd, J = 3,1, 5,0, 7,6 Hz, 1 H) , 7,39-7,35 (m, 3 H) , 7,34- 7,29 (m, 2 H), 6,75 (dd, J = 1,6, 5,2 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H) , 4,96 (s, 2 H), 4,17-4,06 (m, J = 1,9 Hz, 2 H) , 3, 28-3,27 (m, 3 H), 3,24-3,19 (m, 3 H) , 3,02 (br. s., 2 H), 2,12 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 1,71-1,62 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H) HRMS (ESI) [M+H] calculado para C41H42O7N5S2F3 838,2551, encontrados 838,2573. Tez-t-butil{ 4- [4-(3-{[(2,5-difluorfenil) sulfonil] (metoximetil)amino)-2-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3- tiazol-5il]piridin-2-il) metilcarbamato, cmpd. da fórmula 47 [m, n= 1; R2" = N-metil -N- tert-butoxicarbonil amina; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil] Método C, etapa d

Benzil-4-[5-{2-[(tert-butoxicarbonil)(metil) amino]piridin-4-il}-4-(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il] piperidina- 1-carboxilato (177 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (7 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Formiato de amónio (53 mg, 0,84 mmol) e paládio suportado em carvão 5% (porções de 150 mg) foram posteriormente adicionados. A mistura foi levada ao refluxo por 2 dias, em seguida, filtrada em uma almofada de celite e evaporada até secar. O residuo foi retomado com DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada. O bruto foi então purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM-MeOH para eluir as impurezas e, em seguida, DCM-MeOH- NH4OH 30% 20-5-0,5 para eluição do produto) proporcionando 65 mg (44%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5, 60 min ∑H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,70-7,52 (m, 5 H), 7,44 (br. s., 1 H), 6,76 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 4,96 (s, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C33H3SO5N5S2F3 704,2183, encontrados 704,2191.

Tert-butil{4-[4 — (3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il) - 1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}metilcarbamato, empd. da fórmula 48 [m, n= 1; R" = metil; R2" = N-metil-N-tert-butoxicarbonil amina; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil] Método C, etapa e

Tert-butil-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3- tiazol-5-il]piridin-2-il}metilcarbamato (65 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e ácido acético glacial (15 μL, 0,26 mmol). 37% de formaldeido aquoso (6,5 μL, 0,13 mmol) e cianoborohidreto de sódio (8,5 mg, 0,17 mmol) em seguida foram adicionados à mistura, que foi agitada em t.a. por lh. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre acetato de etila e 15% de amónia aquosa. A fase orgânica foi secada sobre NasSO^ e evaporada até secar, para render 34 mg de tert-butil-{4-[4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2- (1- metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]-2-ilJmetilcarbamato que foram utilizados na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. HPLC/MS (ESI): 718 [M+H]+, 716 [M-H]" 2,5-difluor-N-(2-flúor-3-{5-[2- (metilamino)piridina-4- il]-2-(l-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il}fenil) benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z (cmpd. 38) [m, n= 1; Rl= l-metil-piperidin-4-il; R3, R5, R17 = H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R18 — metil] Método F, etapa d

Tert-butil-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(l-metilpiperidin-4-il)- 1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}metilcarbamato (34 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA-H2O 9/1 (mL 5) e agitado a 70°C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residue foi dividido entre o DCM e 15% NH4OH aquosa. A fase aquosa foi extraida por mais duas vezes com acetato de etila e o solvente evaporado até secar. O bruto foi purificado por RP- HPLC (fase móvel A: 0,05% NH3 em água e acetonitrila (95:5), fase móvel b: acetonitrila/H2O (95:5); gradiente de 0 a 60% B em 15 min, subindo a 100% B em 0,1 min) proporcionando 15mg (37%) do composto titulo, como sal de trifluoracetato. HPLC: Rt: 3,85 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (br. s., 1 H) , 9,46 (br. s., 1 H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,64-7,54 (m, 1 H) , 7,52-7,41 (m, 2 H) , 7,39-7,30 (m, 1 H) , 7,27-7,21 (m, 1 H), 6,65-6, 39 (m, 1 H) , 6,27 (br. s., 1 H) , 3,56 (br. s., 2 H), 3,14-3,04 (m, 2 H) , 2,82 (d, J = 3,5 Hz, 2 H) , 2,78 (br. s., 2 H), 2, 35-2,28 (m, J = 14,3 Hz, 2 H) , 1,99-1,86 (m, 2 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C27H26O2N5S2F3 574,1553, encontrados 574,1564.

Operando de maneira semelhante, mas usando o aldeído adequado na etapa de aminação redutiva, também se obteve o seguinte composto: N-(3—{2 —(l-etilpiperidin-4-il)-5-[2-(metilamino) 5 piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il}-2-fluorfenil)- 2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z [m, n= 1; Rl= l-etil-piperidin-4-il; R3, R5, R17 = H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R18 = metil] Método F, etapa d

HPLC: Rt: 4,90 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,70 (br. s., 1 H) , 9,19 (br. s., 1 H) , 7,82 (d, J = 5,9 Hz, 1 H) , 7,58 (t, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,52-7,41 (m, 3 H) , 7,37-7,29 (m, 2 H) , 7,27- 15 7,20 (m, 1 H) , 6,48 (br. s., 1 H) , 6,24 (br. s., 1 H) , 3,64- 3,56 (m, J = 12,3 Hz2 H), 3,19-3,12 (m, 2 H) , 3, 09-3, 00 (m, 2 H), 2,76 (br. s., 3 H), 2,33 (d, J = 13,6 Hz, 2 H) , 2,00-1,86 (m, 2 H), 1,27-1,22 (m, 3 H) HRMS (ESI) [M+H]+ calculado para C28H28O2N5S2F3 588,1709, 20 encontrados 588,1729, Exemplo 18 Sintese de N-{3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(2- metilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)AC (empd. 31) [m, n= 1; Rl= l-ciclopropil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R2' = metil] Método F, etapas g e d2

N-{3-[5-(2-cloropiridin-4-il)-2-(1-ciclopropilpiperidin- 4-il)-l,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (preparada conforme descrito no exemplo 9, 100 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em dioxano seco (1 mL) . O argônio estava borbulhando através da solução por 5 min e uma solução de AlMe3 2M em Hex (0,154 mL, 0,308 mmol, 2 eq) foi adicionada, seguida de Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,004 mmol, 0,02 eq) . A mistura foi aquecida a 105°C em um tubo selado por 2 h. Esta foi então diluida com acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado, As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. N- {3-[2-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-5-(2-metilpiridin-4-il)- 1,3-tiazol~4-il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida bruta foi tratada com uma mistura de água/TFA 9:1 a 70°C por 1,5 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/MeOH 95:5) para dar 72 mg (80%) do composto titulo, como um sólido amarelo-pálido. HPLC: Rt: 6, 00 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,56 (br. s., 1 H) , 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,51-7,59 (m, 1 H), 7,44 (dt, J = 4,0, 9,2 Hz, 1 H), 7,40-7,36 (m, 1 H) , 7,33 (dt, J = 1,5, 7,7 Hz, 1 H) , 7,27 (m, 1 H) , 7,22-7,15 (m, 1 H) , 7,02 (s, 1H) , 6,79 (dd, J = 1,45,3 Hz, 1 H), 3,07-3,00 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,42-2,33 (m, 2 H), 2,06 (d, J = 12,6 Hz, 2 H) , 1,76-1,60 (m, 3 H), 0,45 (br. d, J = 4,6 Hz, 2 H) , 0,35 (br. s., 2 H) HRMS (ESI) calculado para C29H28N4O2F3S2 [M+H]+ 585,1601, encontrados 585,1599, Operando de maneira semelhante, mas utilizando materiais de partida apropriados, os seguintes compostos foram obtidos: 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)AC (cmpd. 28) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; R2' — metil]

Método F, etapas g e d2

HPLC: Rt: 6,23 min 1H NMR (600 MHz, DMSO-dg) (sinais selecionados) δ ppm 10,67 (s, 1H) , 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 7,63-7,53 (m, 1 H), 7,46 (dt, J = 3,9, 9,2 Hz, 1 H), 7,43-7,38 (m, 1 H) , 7,37-7,29 (m, 2 H), 7,25-7,17 (m, 1 H) , 7,03 (s, 1H) , 6,79 (dd, J= 1,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,93 (tdJ = 2,1, 9,6 Hz, 2 H) , 3,53-3,42 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 1,81-1,63 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C26H23N3O3F3S2 [M+H]+ 546, 1128, encontrados 546,1127. 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I) AC [m, n= 1; Rl= piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R2' = metil] Método F, etapas g e d2

HPLC: Rt: 4,7 9 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 7,30-7,14 (m, 3 H) , 7,08 (br. s, 1 H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6, 88-6,78 (m, 1 H) , 6,60 (br. s., 1 H), 3,49-3,27 (m, 3 H), 3,02 (dt, J = 2,4, 12,4 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,23 (dd, J = 2,4, 14,0 Hz, 2 H) , 1,96-1,83 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C26H24N4O2F3S2 [M+H]+ 545, 1288, encontrados 545,1304.

Exemplo 19 Síntese de 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(1- metilpiperidin-4-il)-5-(2-metilpiridin-4-xl)-1,3-txazol-4- il]fenilJbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)AC (cmpd. 26) [m, n= 1; Rl= 1-metil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R2' = metil]

Método F (de forma análoga ao método C, etapa e)

2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[5-(2-metilpiridin-4-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida (obtida conforme descrito no exemplo 18, 100 mg, 0,184 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL). Formaldeido aquoso (37%, 0,021 mL, 0,276 mmol, 1,5 eq) foi adicionado, seguido pelo ácido acético (0,032 mL, 0,552 mmol, 3 eq) e cianoborohidreto de sódio (22g, 0,294 mmol, 1,6 eq) e a mistura foi agitada em t.a. por lh. A mistura foi então diluída com etil acetato, lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH/NH3 7N em MeOH 90:9:1), tratados com éter dietilico, filtrada e secada sob alto vácuo para dar 68 mg (66%) do composto título, como um sólido amarelo-pálido. HPLC: Rt: 4,87 min

NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,41-7,37 (m, 1 H), 7,37-7,33 (m, 1 H) , 7,29 (dt, J = 4,0, 8,9 Hz, 1 H), 7,27-7,21 (m, 1 H), 7,06 (br. s, 1 H) , 6,97 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1 H), 6,86-6,82 (m, 1 H) , 3,13-3,06 (m, 1 H) , 3,06-2, 98 (m, 1 H) , 2,27-2,44 (m, 5 H), 2,15-2,10 (m, 2 H), 1,87-1,76 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C27H26N4O2F3S2 [M+H]+ 559, 1444, encontrados 559,1464.

Operando de maneira semelhante, mas usando o aldeido adequado, também foi obtido o seguinte composto: 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[2-(l-etilpiperidin-4-il)-5- (2- metilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfo-namida, empd. da fórmula (I)AC [m, n= 1; Rl= l-etil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R2'= metil]

Método F (de forma análoga ao método C, etapa e)

HPLC: Rt: 5,00 min ÃH NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 7,45-7,36 (m, 2 H) , 7,36-7,30 (m, 2 H) , 7,27 (m, 1 H) , 7,05 (br. s, 1 H), 7,04-6,89 (m, 2 H) , 6,85 (br. d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 2,87-2,54 (m, 3 H), 2, 42-2,28 (m, 5 H), 2,27- 2,10 (m, 2 H), 2,09-2,09 (m, 2 H), 1,92-1,73 (m, 2 H), 1,13 (t, J = 7 um Hz, 3 H) HRMS (ESI) calculado para C28H28N4O2F3S2 [M+H]+ 573,1601, encontrados 573,1600.

Exemplo 20

Sintese de 2,5-difluor-N-(2-fluor-3-[5-(3-fluorpiridin- 4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- il]fenilJbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)B (cmpd. 34) [m, n= 1; R2, R5= H; R3 = 3-F; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil ; R1'= tetrahidropiran-4-il]

2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil) benzenosulfona-mida, cmpd. da fórmula 9 [n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R4= F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil] Método A, etapas dl e e

Para uma solução de N-(3-acetil-2-fluorfenil)-2,5- difluor-N-(metoximetil)benzenosulfonamida (preparado conforme descrito na Preparação 1, 2,55 g, 6,830 mmol) em THF seco (34 mL) foi adicionado brometo de piridinio perbromide (2,18 g, 6,83 mmol, 1 eq) e a mistura foi levada ao refluxo por lh. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, retomada com acetato de etila e lavada com 0,25 M HC1, água e salmoura.

A fase orgânica foi secada sobre Na2SÜ4 e evaporada até secar, proporcionando 4,1 g de N- [3-(bromoacetil)-2-fluorfenil]-2,5- difluor-N- (metoximetil)benzenosulfonamida bruta.

Metade deste material (3,40 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (34 mL) . Tetrahidro-2H-pirano-4-carbotioamida (preparado conforme descrito na Preparação 6, 595 mg, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60°C, durante 1 h. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida, retomada com acetato de etila e lavada com NaHCCb aquoso saturado, água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (acetato de etila/Hex 6:4) para dar 1,5 g (88%) do composto titulo, como sólido amorfo. HPLC: Rt: 7,07 min NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17-8,05 (m, 1 H) , 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,71-7,64 (m, 1 H) , 7,61 (dt, J = 4,0, 9,3 Hz, 1 H), 7,54-7,46 (m, 1 H) , 7,34-7,29 (m, 1 H) , 7,297,21 (m, 1 H) , 5,10 (s, 2 H) , 3,98-3, 90 (m, J = 2,1, a 2,1, 9,6 Hz, 2 H), 3,48 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3,38 (s, 3 H) , 3,37-3,31 (m, 1 H) , 2,04-1,99 (m, J = 1,8, 12,8 Hz, 2 H) , 1,81-1,66 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C22H22N2O4F3S2 [M+H]+ 499, 0968, encontrados 499,0974. Operando de maneira semelhante, mas usando a tioamida adequada, o seguinte intermediário também foi obtido: 4-[4-(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino)-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il] piperidina- 1-carboxilato, empd. da fórmula 9 [n= 1; Rl= 1- benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R4= F; R5= H; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil]

Método A, etapas dl e e HPLC: Rt: 7,90 min NMR {600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,15-8,07 (m, 1 H) , 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,70-7,64 (m, 1 H), 7,63-7,57 (m, 1 H), 7,53-7, 46 (m, 1 H) , 7,40-7,34 (m, 4 H) , 7,34-7,28 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 1 H) , 5,10 (s, 2 H) , 5,09 (s, 2 H) , 4,14-4,05 (m, 2 H) , 3,12-2,93 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,37-3,31 (m, 1 H), 2,13-2,03 (m, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,63 (dq, J = 4,2, 12,2 Hz, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C30H29N3O5F3S2 [M+H]+ 632,1495, encontrados 632,1501. N- {3-[5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- il]-2-fluorfenil)-2,5-difluor-N- (metoximetil) benzenosulfonamida, empd. da fórmula 10 [n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R4= F; R5= H; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; Hal = Br]

Método A, etapa f 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil) benzenosulfona-mida (1,4 g, 2,808 mmol) foi dissolvido em ácido acético (28 mL) , acetato de sódio (461 mg, eq 2 5,616 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada até a completa dissolução. Bromo (0,2 mL, 3,9 mmol, 1,4 eq) foi então adicionado gota a gota por 45 min e agitada em t.a. durante a noite. A mistura de reação foi então adicionada gota a gota, para uma 1 N da solução resfriada de hidróxido de sódio {300 mL) e a mistura foi extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 0,5 N, 5% NaHSO3 e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até secar, proporcionando 1,26 g (78%) do produto titulo como óleo incolor. HPLC: Rt: 7,24 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69-7,64 (m, 1 H) , 7,63-7,56 (m, 2 H), 7,53-7,48 (m, 1 H) , 7,47-7,42 (m, 1 H) , 7,35 (t, J = 7,9, 1 H) , 5,10 (s, 2 H) , 3,95-3,85 (m, 2 H) , 3,44 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3,38 (s, 3 H) 3,31-3,23 (m, 1 H), 1,98-1,92 (m, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C22H2iN2O4F3S2Br [M+H]+ 577,0073, encontrados 577,0075.

Trabalhando de forma análoga, o seguinte intermediário também foi obtido: Benzil 4-[5-bromo-4-(3-{[ (2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino)-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-2-il] piperidina- 1-carboxilato, cmpd. da fórmula 10 [n— 1; Rl= 1- benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R4= F; R5= H; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil; Hal — Br] Método A, etapa f HPLC: Rt: 8,03 min ∑H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7, 67-7,62 (m, 1 H) , 7,62-7,55 (m, 2 H) , 7,53-7,47 (m, 1 H) , 7,47-7,42 (m, 1 H) , 7,40-7,33 (m, 5 H) , 7,33-7,29 (m, 1 H) , 5,09 (br. s., 2 H) , 5,08 (br. s., 2 H), 4,10-4,04 (m, J = 13,2 Hz, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,29-3,22 (m 1 H) , 3, 05-2,93 (m, J = 11,0 Hz, 2 H) , 5 2,05-1,99 (m, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,63-1,54 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C3oH28N3θ5F3S2Br [M+H]+ 710,0601, encontrados 710,0618. 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[5-(3-fluorpiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)B (cmpd. 34) [m, n= 1; R2, R5= H; R3 = 3-F; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R1' = tetraidropiran-4-il]

Método A, etapas h e j N-{3-[5-bromo-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4- 15 il]-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida (105 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em urn tubo de micro-ondas em uma mistura DME/H2O 9:1 (2,2 mL) e argônio borbulhou através da solução por 5 min. Carbonato de césio (148 mg, 2,5 eq 0,454 mmol) foi adicionado, seguido de ácido 3-F-4-piridinaborônico pinacol éster (82 mg, 0,368 mmol, 2 eq) e Pd (dppf) CI2.DCM (15 mg, 0,018 mmol, 0,1 eq) e a mistura foi irradiada por micro-ondas em um forno a 100°C por 30 min. A adição de Pd (dppf) Cl2.DCM (15 mg, 0,018 mmol, 0,1 eq) foi feita e a mistura foi submetida a um segundo ciclo de micro-ondas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secado sobre Na2SC>4 e evaporado até secar. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel para dar 76 mg de 2,5- difluor-N- {2-flúor-3-[5-(3-fluorpiridin-4-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida impura de um subproduto dimérico. Este produto foi tratado com uma mistura de água/TFA 9:1 (1 mL) e agitada a 60°C, durante 1 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (Hex/acetona 65:35) dar 24 mg do composto titulo, como um sólido esbranquiçado.

HPLC: Rt: 6,27 min 15 XH NMR (401 MHz, DMSO-dg) (sinais selecionados) δ ppm 10,64 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,61-7,54 (m, 1 H), 7,49-7,43 (m, 1 H), 7,39-7,35 (m, 1 H), 7,34-7,28 (m, 2 H) , 7,22-7,16 (m, 2 H) , 4,00-3,88 (m, 2 H) , 3,48 (dt, J = 2,011,6 Hz, 2 H) , 2,02 (dd, J = 2,0, 12,8 20 Hz, 2 H), 1,82-1,71 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C25H20N3O3F4S2 [M+H]+ 550,0877, encontrados 550,0894.

Exemplo 21

Sintese de N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil) 25 sulfonil]amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}amino)etil]acetamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (empd. 36) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = 2- acetilaminoetil]

2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil)-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, empd. da fórmula (I)A [m, n= 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; RI' = tetraidropiran-4-il; Rx= metoximetil] (correspondente ao empd. 10 da fórmula (I)W do método F, onde m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5 = H; R4 = F; R6 = 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil)

Método A, etapa h

15 2V-{ 3- [5-bromo-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -l,3-tiazol-4- il}-2-fluorfenil}-2,5-difluor-N-(metoximetil) benzenosulfonamida (1,26 g, 2,182 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 9:1 dioxano/H20 (22 mL) e o argônio foi borbulhado através da solução de 5 min. Carbonato de césio (1,78 mg, 20 5,455 mmol, 2,5 eq) foi adicionado, seguido de ácido 4- piridinaborônico pinacol éster (895 mg, 4,364 mmol, 2 eq) e Pd (dppf) C12 DCM (178 mg, 0,218 mmol, 0,1 eq) e a mistura foi agitada a 100°C por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o celite foi lavado com acetato de etila. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, tomado com acetato de etila e lavado com salmoura e NaHCCb aquoso saturado, secado sobre NasSO^ e evaporado até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (DCM/MeOH 97:3) para dar 1,09 g (87%) do composto titulo, como sólido amorfo. HPLC: Rt: 5,83 min. NMR (401 MHz, DMSO-dg) δ ppm 8,46-8,50 (m, J - 4,9 Hz, 2 H) , 7,41-7,67 (m, 4 H) , 7,28-7,38 (m, 2 H) , 7,07-7,17 (m, 3 H), 4,97 (s, 2 H), 3,91-3,99 (m, 1 H), 3,44-3,52 (m, 1 H), 1,98-2,06 (m, 2 H), 1,70-1,84(m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C27H25F3N3O4S2 [M+H]+ 576, 1233, encontrados 576,1252. Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto também foi obtido:

Benzil-4-[4-(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-5-(piridina-4-il)-1,3- tiazol-2-il]piperidina-l-carboxilato, cmpd. da fórmula (I)A [m, n- 1; R2, R3, R5= H; R4= F; R6 dif luorfenil; RI' = 1- benziloxicarbonil-piperidin-4-il; Rx= metoximetil] Método A, etapa h

HPLC: Rt: 7,37 min.

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,54-8,43 (m, 2 H) , (m, 2 H) , 7,65-7,56 7,52 (dt, J = 4,0, 9,4 Hz, 1 H) , 7,47-7,42 (m, 1 H), 7,40-7,35 (m, 4 H) , 7,35-7,28 (m, 3 H), 7,14-7,03 (m, 2 H) , 5,09 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H) , 4,16-4,01 (m, 2 H) , 3,353,29 (m, 1 H) , 3,23 (s, 3 H) , 3,03 (dd, J = 7,1, 11,6 Hz, 2 H) , 2,13-2,07 (m, J = 13,0 Hz, 2 H) , 1,65 (dq, J = 4,2, 12,2 Hz, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C35H31N4θ5F3S2 [M+H]+ 709, 1761, encontrados 709,1763. 2,5-difluor-N-{2-flúor-3-[5-(l-oxidopiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula 44 [m, n= 1 ; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5- difluorfenil; Rx= metoximetil]

Método F, etapa a 2,5-Difluor-N-{2-flúor-3-[5-(piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (500 mg, 0,869 mmol) foi dissolvida em DCM (mL 9) e 70% ácido m-cloroperbenzóico foi adicionado ácido (215 mg, 0,869 mmol, 1 eq). Após agitação por lh, foi feita uma adição de ácido m-cloroperbenzóico (215 mg, 0,869 mmol, 1 eq) , seguido por uma segunda adição de 190 mg após mais de 1 h. Após um total de 5h a mistura foi diluida com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SC>4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (95:5 DCM/MeOH) para dar 420 mg (82%) do composto titulo, como sólido amorfo. HPLC: Rt: 5,4 0 min. XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20-8,02 (m, 2 H) , 7,68-7,61 (m, 2 H) , 7,58-7,53 (m, 1 H) , 7,53-7,49 (m, 1 H) , 7,36-7,23 (m, 2 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 4,99 (s, 2 H) , 3,983,87 (m, 2 H), 3,48 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2 H) , 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,26 (s3, H), 2,05-1,94 (m, 2 H) , 1,81-1,71 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C27H25N3O5F3S2 [M+H]+ 592,1182, encontrados 592,1188. Trabalhando de forma análoga, o seguinte composto também foi obtido: Benzil 4-[4-(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-5-(l-oxidopiridin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato, empd. da fórmula 44 [m, n= 1; Rl= l-benziloxicarbonil-piperidin-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil] Método F, etapa a HPLC: Rt: 6,52 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,16-8,02 (m, 2 H) , (m, 2 H), 7,66-7,61 7,56 (dd, J = 3,9, 9,4 Hz, 1 H) , 7,52-7,48 (m, 1 H), 7,39-7,36 (m, 4 H), 7,34-7,29 (m, 3 H), 7,19-7,11 (m, 2 H) , 5,10 (s, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 4,15-3,97 (m, J = 13,6 Hz, 2 H)3,34-3,29 (m, 1 H) , 3,26 (s, 3 H) , 3,08-2, 96 (m, 2 H) , 2,13- 2,07 (m, 2 H), 1, 69-1,59 (m, J = 3,6, 12,2 Hz, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C35H32N4O6F3S2 [M+H]+ 725,1710, encontrados 725,1710. N-[2-({4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino]-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il]amino)etil]acetamida, cmpd. da fórmula (I)X [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rx= metoximetil; R18 = 2- acetilaminoetil;]

Método F, etapa b

2,5-Difluor-N-{2-flúor-3-[5-(l-oxidopiridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-N- (metoximetil)benzenosulfonamida (104 mg, 0,175 mmol) foi dissolvida em DCM (1,5 mL). DIPEA (0,112 mL, 0,656 mmol, 3,75 eq) foi adicionado, seguido por PyBroP (106 mg, 0,228 mmol, 1,3 eq) e N-acetiletilenediamina (0,021 mL, 0,219 mmol, 1,25 eq) e a mistura foi agitada em t.a. durante a noite. Novas adições de PyBroP (20 mg) e acetiletilenediamina (0,01 mL) foram feitas e, após mais de 2 h de agitação a mistura foi diluida com DCM e lavada com água e salmoura, secada sobre

Na2SO4 e evaporada até secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM/MeOH 96: 4) para dar 110 mg (93%) do composto titulo. HPLC: Rt: 5,78 min. XH NMR (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,88 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 7,67-7,59 (m, 1 H), 7,58-7,51 (m, 2 H), 7,49-7,43 (m, 1 H), 7,36-7,31 (m, 1 H), 7,29 (t, 7,9 Hz, 1 H) , 6,63 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 6,33 (s, 1H) , 6,06 (ddJ = 1,4, 5,2 Hz, 1 H) , 4,98 (s, 2 H) , 3,94 (ddd, J = 1,9, 1,9, 9,7 Hz, 2 H) , 3,47 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2 H), 3,42-3,35 (m, 1 H) , 3,32-3,28 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 3,24-3,19 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 2 H) , 2,01 (dd, J = 2,1, 12,7 Hz, 2 H), 1,78 (s3 H), 1,30-1,21 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C3IH33N5O5F3S2 [M+H]+ 676, 1870, encontrados 676,1880. N- [2—({4—[4—(3—{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino)-2- fluorfenil)-2-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,3-tiazol-5- il]piridin-2-il)amino)etil]acetamida, empd. da fórmula (I) Z1 (empd. 36) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5=H; R4=F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 ~ 2-acetilaminoetil]

Método F, etapa dl N— [2—({4 — [4—(3—{ [ (2,5-difluorfenil)sulfonil] (metoximetil)amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}amino)etil]acetamida (197 mg, 0,158 mmol) foi tratada com uma mistura 9:1 de água/TFA (2 mL) e agitada a 60°C por 2 h. A mistura foi evaporada até secar, retomada com DCM e lavada com NaHCOa aquoso saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (95:5 DCM/MeOH) para dar 55 mg do composto titulo, como um sólido esbranquiçado. HPLC: Rt: 5,47 min.

NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,68 (br. s., 1 H) , 7,91 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,607,53 (m, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2 H), 7,36-7,26 (m, 2 H) , 7,247,16 (m, 1 H) , 6, 83-6, 59 (m, 1 H) , 6,38 (br. s., 1 H) , 6,02 (br. s., 1 H) , 3,93 (td, J = 2,1, 9,5 Hz, 2 H) , 3,46 (dt, J = 1,8, 11,6 Hz, 2 H), 3,32-3, 27 (m, 1 H) , 3,26-3,21 (m, J = 5,3 Hz, 2 H) , 3,16 (q, J = 5,9 Hz, 2 H) , 2,03-1,96 (m, J = 1,9, 12,9 Hz, 2 H), 1,80 (s, 3 H) , 1,77-1,68 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C29H29N5O4F3S2 [M+H]+ 632, 1608, encontrados 632,1625. O seguinte coproduto também foi isolado: N-< 3 — {5 —[2-(3-acetilimidazolidin-l-il)piridin-4-il]-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il}-2-fluorfenil) - 2,5-difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z [m, n= 1; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; Rl= tetrahidropiran-4- 11; R17-R18 = 3-acetil-imidazolidin-l-il]

Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 5,74 min. XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (br. s., 1 H) , 7,99 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,55 (br. s., 1 H), 7,45 (br. s., 1 5 H), 7,41-7,37 (m, 1 H) , 7,33 (t, J = 6,9 Hz, 2 H) , 7,23 (br. s., 1 H), 6,34 (dd, J = 4,9, 19,6 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,78 e 4,66 (s, H, 2 rotâmeros de 2), 3,98-3,87 (m, J = 2,4, 9,0 Hz, 2 H) , 3,81-3,75 (m, 1 H) , 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,54-3,50 (m, 1 H) , 3,47 (t, J = 11,0 Hz, 2 H) , 10 3,44-3, 40 (m, 3 H) , 3,32-3,27 (m, 1 H) , 2,04-1, 97 (m, 3 H) , 1,79-1,74 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C30H29N5O4F3S2 [M+H]+ 644,1608, encontrados 644,1623. Operando de maneira semelhante, mas usando a amina 15 adequada, os seguintes compostos também forma obtidos: N-{3-[5-(2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorfenil}-2,5- difluorbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z1 (cmpd. 40) [m, n= 1; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5~difluorfenil; Rl= 20 tetrahidropiran-4-il; R18= 2-dimetilaminoetil] Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 5,33 min. XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,42 (ddd, J = 3,3, 5,1, 8,1 Hz, 1 H) , 7,39-7,34 (m, 1 H), 7,31 (dt, J = 4,2, 9,0 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J = 1,4, 7,9 Hz, 1 H) , 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,86 (br. s., 1 H) , 6,66 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1H), 6,22 (dd, J = 1,2, 5,2 Hz, 1 H), 3,93 (td, J = 2,0, 9,6 Hz, 2 H) , 3,47 (dt, J = 1,8, 11,6 Hz, 2 H), 3,41-3,25 (m, 3 H) , 2,86 (br. s., 2 H) , 2,56 (s, 6 H) , 2,07-1,93 (m, J =2,0, 12,8 Hz, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H)

HRMS (ESI) calculado para C29H31N5O3F3S2 [M+H]+ 618,1815, encontrados 618,1822. Metil [(2S)-1-<{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2-fluorfenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol- 5-il]piridin-2-il}amino)propan-2-il]carbamato, empd. da fórmula (I)Z1 (empd. 41) [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R18 = 2- metoxiαarbonil-2-metil-aminoetil] Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 6,11 min. XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (br. s., 1 H) , 7,75 (d, J = 5,5 H 1 Hz), 7,60-7-54 (m, 1 H) , 7,51-7,42 (m, 2 H) , 7,33 (t, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,27 (br. s., 1 H), 7,22-7,16 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 6,63 (br. s., 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,96 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 3,93 (td, J = 2,0, 9,5 Hz, 2 H), 3,64 (td, J = 6,8, 14,0 Hz, 1 H) , 3,50 (s, 3 H) , 3,47 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3,34-3,26 (m, 1 H) , 3,21- 3,15 (m, 2 H), 2,00 (dd, J= 1,9, 12,9 Hz, 2 H) , 1,80-1, 65 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H)

HRMS (ESI) calculado para CaoHaaNsOsFaSa [M+H]+ 662,1713, encontrados 662,1714. O seguinte coproduto também foi isolado: 2,5-difluor-N- {2-flúor-3-[5-{2-[(4S)-3-(metoximetil)-4- metil-2-ooimidazolidin-l-il]piridina-4-il}-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)Z [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R3, R5= H; R4= F; R6= 2,5-difluorfenil; R17-R18 = 3-metoximeti-4-metil-2- oxoimidazolidin-l-il]

Método F, etapa dl

HPLC: Rt: 6, 66 min. NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,67 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,46 (dt, J = 3,8, 9,0 Hz, 1 H) , 7,42-7,38 (m, 1 H) , 7,37-7,29 (m, 2 H) , 5 7,26-7,14 (m, 1 H) , 6,33 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 6,25 (s, 1H) , 4,67 (s2 H), 4,19 (dquin, J = 2,8, 6,6 Hz, 1 H) , 3, 98-3,87 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,51-3,42 (m, 3 H), 3,29-3,14 (m, 2 H) , 2,05-1, 97 (m, J = 1,9, 12,7 Hz, 2 H) , 1, 80-1,67 (m, 2 H) , 1,21 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) 10 HRMS (ESI) calculado para C31H31N5O5F3S2 [M+H]+ 674,1713, encontrados 674,1726. Exemplo 22

Sintese de 2,5-difluor-W-{3-[5-(piridin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil} benzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I)T [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R2, R3, R4, R5 = H; R6= 2,5- difluorfenil]

4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- 20 tiazole, cmpd. da fórmula 40 [n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R4, R5= H] Método E, etapa b

Uma mistura de 2-bromo-l-(3-nitrofenil)etanona (245 mg, 1 mmol) tetrahidro-2H-pirano-4-carbotioamida (144 mg, 1 mmol) é suspenso em etanol absoluto (20 mL) e aquecido ao refluxo durante 2 h. A solução é então resfriada e evaporada até secar. O bruto é dissolvido em DCM e lavado duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e uma vez com água. A camada orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar para render 285 mg do composto titulo (98%) . HPLC: Rt: 5, 66 min NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (t, J = 1,4 Hz, 1 H) , 8,40 (dt, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H) , 8,33 (s, 1H) , 8,19 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,95 (dt, J = 1,8, 11,7 Hz, 2 H), 3,50 (dt, J= 1,8, 11,7 Hz, 2 H) , 3,40-3,33 (m, 1 H), 2,06-1,99 (m, 2 H), 1,84-1,71 (m, 2 H). HRMS (ESI) calculado para C14H15N2O3S [M+H]+ 291,0798, encontrados 291,0798. 5-bromo-4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazole, empd. da fórmula 41 [n= 1; Rl= tetrahidropiran-4- il; R4, R5= H; Hal = Br]

Método E, etapa c Para uma solução de 4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol (113 mg, 0,390 mmol) em ácido acético (10,5 mL) , foi adicionado acetato de sódio (0,1 mg, 0,866 mmol, 2,2 eq) , e a mistura é agitada por 30 min. Na solução assim obtida, bromo foi adicionado gota a gota e a reação seguida por HPLC até conclusão (total Br2: 44 μL, 137 mg, 0,86 mmol, eq 2,2) . A solução foi derramada em 100 mL de hidróxido de sódio 1 M e extraida três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de sódio e evaporada até secar para produzir 5-bromo-4-(3- nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol (141 mg, 100%) HPLC: Rt: 7,29 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,72 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,39 (ddd, J = 1,2, 2,2, 8,0 Hz, 1 H) , 8,29 (ddd, J = 1,2, 2,2, 8,0 Hz, 1 H) , 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) , 3,93 (dt, J = 2,1, a 2,1, 11,6 Hz, 2 H) , 3,47 (dt, J = 2,1, 11,6 Hz, 2 H) , 2,03-1,98 (m, 2 H)l,81-1,69 (m, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para Ci4Hi4N2O3SBr [M+H]+ 368, 9903, encontrados 368,9894. 4-[4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- tiazol-5-il]piridina, cmpd. da fórmula 42 [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R2, R3, R4, R5= H]

Método E, etapa d 5-bromo-4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3-tiazol (140 mg, 0,379 mmol) foi dissolvido em uma mistura de dioxano desgaseifiçado (8 mL) e água (mL 1,6) . 2-(4- piridil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (78 mg, 0,379 mmol, 1 eq.), carbonato de césio (370 mg, 1,137 mmol, 3 eq.) e PdCl2(dppf)2 CH2C12 (31 mg, 0,0379 mmol, 0,1 eq) foram posteriormente adicionado à solução. A mistura assim obtida foi agitada e aquecida ao refluxo sob atmosfera de argônio por 5h. Após o resfriamento, a suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e evaporada até secar. O bruto foi novamente dissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. O material sólido obtido foi então purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com acetato de etila/Hex (6/4) rendendo o composto titulo (98 mg, 70%). HPLC: Rt: 6,01 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65-8,51 (m, 2 H) , 8,29 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J = 1,2, 2,1, 8,1 Hz, 1 H) , 7,82 (td, J = 1,2, 8,1 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,42-7,29 (m, 2 H) , 4,02-3,91 (m, 2 H) , 3,50 (dt, J = 1,8, 11,6 Hz, 2 H), 2,10-2,02 (m, J = 2,6, 12,3 Hz, 2 H) , 1,85-1,73 (m, J = 4,3, 13,1 Hz, 2 H) . HRMS (ESI) calculado para C19H18N3O3S [M+H]+ 368,1064, encontrados 368,1062. 3-[5-(piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- tiazol-4-il] anilina, cmpd. da fórmula 43 [m, n= 1; Rl= tetrahidropiran-4-il; R2, R3, R4, R5= H] Método E, etapa e

Uma solução de 4-[4-(3-nitrofenil)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol-5-il]piridina foi adicionada em etanol absoluto (5 mL) e ácido acético (1 mL) , zinco (300 mg) . A mistura foi agitada e aquecida ao refluxo por 3h. A mistura foi secada e tratada com uma pequena quantidade de 1 N HC1.

Após ser agitada por 1 h, a solução foi trazida ao pH 14 usando hidróxido de sódio e extraida com DCM. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. 0 material sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel eluindo com acetato de etila/Hex/hidróxido de amónio 8/2/0,1 rendendo o composto titulo (52 mg, 59%). HPLC: Rt: 4, 97 min XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70-8,30 (m, 2 H) , (m, 2 H) , 7,34-7,18 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,74 (t, <7 = 1,8 Hz, 1 H) , 6, 58-6,50 (m, 1 H) , (m, 1 H) , 6,48-6,31 5,13 (s, 2 H), 3,95 (dt, J = 2,1, 11,6 Hz, 2 H) , 3,48 (dt, J = 2,1, 11,6 Hz, 3 H)3,33-3,26 (m, 2 H) , 2,02 (dd, J = 1,8, 13,0 Hz, 2 H) , 1,82-1,71 (m, 2 H).

HRMS (ESI) calculado para C19H20N3OS [M+H]+ 338,1322, encontrados 338,1331. 2,5-difluor-N- {3-[5-(piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenilJbezenosulfonamida, empd. da fórmula (I) T [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R2, R3, R4, R5= H; R6= 2,5-difluorfenil] Método E, etapa f 3-[5-(piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3- tiazol-4-il]anilina (28 mg, 0,083 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Piridina seca (10 uL) foi adicionada seguida por cloreto de 2,5-difluorbenzenosulfonil (20 uL). A mistura foi agitada em t.a. por 2 h, então diluida com DCM e lavada com uma solução de saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com DCM/MeOH/hidróxido de amónio 100/2/0,2 rendendo o composto título (23 mg, 53%). HPLC: Rt: 6, 11 min

XH NMR (600 MHz, DMSO-d6) Õ ppm 10,83 (br. s., 1 H) , 8,75-8,24 (m, 2 H) , 7,63-7,57 (m, 1 H) , 7,54-7,40 (m, 2 H) , 7,26-7,22 (m, 2 H) , 7,21-7,18 (m, 2 H) , 7,14-7,04 (m, 2 H) , 3,95 (td, J = 2,1, 11,7 Hz, 2 H) , 3,49 (dt, J = 2,0, 11,6 Hz, 2 H), 2,06-1,96 (m, 2 H), 1,82-1,67 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C25H22N3O3F2S2 [M+H]+ 514,1065, encontrados 514,1075.

Trabalhando de forma análoga, mas utilizando cloreto de sulfonila adequado, o seguinte composto foi obtido: 2,6-dif luor-N- {3-[5-(piridin-4-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenilJbenzenosulfonamida, cmpd. da fórmula (I) T [m, n= 1; Rl= tetrahidropirano-4-il; R2, R3, R4, R5= H; R6= 2,6-difluorfenil]

HPLC: Rt: 5,8 9 min TH NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,96 (s, 1H), (m, 2 H), 8,60-8,38 7,80-7,62 (m, 1 H) , 7,30 (s, 1H) , 7,28-7,21 (m, 3 H), 7,20-7,17 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 3,99-3,91 (m, J = 2,0, 2,0, 9,5 Hz, 2 H) , 3,49 (dt, J = 1,9, 11,6 Hz, 2 H) , 3, 36-3, 32 (m, 1 H) , 2, 05-1,98 (m, J = 2,0, 12,8 Hz, 2 H) , 1,82-1,70 (m, 2 H) HRMS (ESI) calculado para C25H22N3O3F2S2 [M+H]+ 514,1065, 5 encontrados 514,1074.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO por ter a fórmula (I):

em que: n e m são cada independentemente 1 ou 2; R1 é hidrogênio, halogênio, ciano ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou R1 é NR7R8 ou COR9 onde: R7 e R8 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R7 e R8 podem formar um heterociclil de 3 a 8 elementos, opcionalmente substituídos, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional ou um grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; ou R7 é hidrogênio e R8 é COR10, em que: R10 é OR11, NR12R13 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, onde: R11 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; R12 e R13 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R12 e R13 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; R9 é OR14 ou NR15R16 onde: R14 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; R15 e R16 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1- C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R15 e R16 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; R2 é o grupo NHCOR22, em que: R22 é OR23, NR24R25 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquenil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, em que: R23 é um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquenil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados, e R24 e R25 são, cada um independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado a partir de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, R24 e R25 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; R3 é hidrogênio, halogênio, ciano ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquenil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou R2 é NR17R18, CONR19R20, OR21, SR21 ou SO2R21, em que: R17 e R18 são, independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R17 e R18 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; ou R17 é hidrogênio e R18 é COR22, R19 e R20 são, cada independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (C1C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; ou tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio aos quais estão ligados, R19 e R20 podem formar um heterociclil ou heteroaril de 3 a 8 elementos opcionalmente substituídos, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo heteroatômico selecionado de S, O, N e NH; R21 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2C8), cicloalquil (C3-C8), cicloalquil (C3-C8), heterociclil, aril e heteroaril lineares ou ramificados; R4 e R5 estão, cada independentemente, hidrogênio, halogênio, triflúormetil, benzina, ciano, OR26 ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2-C8) e cicloalquil (C3-C8) lineares ou ramificados, onde: R26 é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionados de alquil (C1-C8), alquenil (C2-C8), alquinil (C2C8) e cicloalquil (C3-C8) lineares ou ramificados; RX é hidrogênio, um alquil (C1-C3) linear ou ramificado opcionalmente substituído, um grupo acil (C6-C2) opcionalmente substituído ou um grupo de alcoxicarbonil (C2-C6) opcionalmente substituído; R6 é um grupo fenil substituído com 2,5-difluoro; em que heterociclil é um anel carbocíclico de 3 a 8 membros, saturado ou parcialmente insaturado, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos como nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que aril é um hidrocarboneto mono-, bi- ou poli- carbocíclico com 1 a 4 sistemas de anéis, opcionalmente ainda fundidos ou ligados entre si por ligações simples, em que pelo menos um dos anéis carbocíclicos é "aromático", em que o termo "Aromático" refere-se ao sistema de ligação n-elétron completamente conjugado; e em que heteroaril é um anel heterocíclico aromático, tipicamente heterociclos de 5 a 8 membros com 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O ou S; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é NR7R8 ou um heterociclil opcionalmente substituído, onde R7 e R8 são conforme definidos na reivindicação 1.

3. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R3 é o hidrogênio, R4 é halogênio e R5 é hidrogênio ou halogênio.

4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: RX é hidrogênio.

5. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo constituído por: N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)1,3-tiazol-5-il] piridina-2-il}acetamida; N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il] piridina-2-il}-2-metilpropanamida; N-{4-[2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-(3-{[(2,5- difluorfenil)sulfonil]amino}-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-5-il] piridina-2-il}acetamida; N-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2,6- difluorfenil)-5-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acetamida; N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,3-tiazol-5- il]piridina-2-il}acetamida; N-{4-[2-tert-butil-4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil] amino}-2-fluorfenil)-1,3-tiazol-5-il]piridin-2-il}acetamida; N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]acetamida; e N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorfenil)sulfonil]amino}-2- fluorfenil)-2-(1-etilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]piridin- 2-il}acetamida.

6. Método in vitro para inibir a atividade da família Raf, CARACTERIZADO por compreender contatar o dito receptor com uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em reivindicação 1.

7. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA por adicionalmente compreender um ou mais agentes quimioterapêuticos.

9. Produto ou kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas deste, conforme definidas na reivindicação 7, e um ou mais agentes quimioterapêuticos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, ou separado em terapia anticâncer.

10. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser usado como um medicamento.

11. Uso de composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser aplicado na fabricação de um medicamento com atividade anticâncer.