KR20230054425A - Ret 키나제 억제제로서의 방향족 헤테로고리 화합물 및 그 제조와 응용 - Google Patents

Ret 키나제 억제제로서의 방향족 헤테로고리 화합물 및 그 제조와 응용 Download PDF

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쟈 왕
징먀오 스
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Abstract

RET 키나제 억제제로서의 방향족 헤테로고리 화합물 및 그 제조와 응용을 공개한 것으로, 화합물은 식(I) 구조를 갖 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이며, 이러한 화합물 또는 그 염은 RET 유전자 융합 및 돌연변이 형식의 수용체를 표적으로 함으로써, 질환 또는 증세를 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있게 되고, 여러가지 종양 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있고, RET 유전자 융합 돌연변이 및 기타 프로테아제 생성에 대하여 억제적 역할을 하며, 항종양 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다.

Description

RET 키나제 억제제로서의 방향족 헤테로고리 화합물 및 그 제조와 응용
본 발명은 일련의 방향족 헤테로고리 구조 유래 화합물, 및 이의 RET 키나제 억제제로서의 응용에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
1985년, 인간 T세포 림프종의 고분자량 DNA로 NIH3T3세포를 형질감염시킨 결과, RET가 새로운 전환 유전자라는 것을 발견하였다. 상기 유전자는 DNA 재배열을 통해 활성화된 것으로, DNA 재배열에서 인간 DNA의 연결되지 않는 단편 두 개가 다시 조합되어 하나의 새로운 전사 유닛이 생성된 것이다. 그 후, RET의 위치를 염색체 10q11.2에 확정시켜 일종의 수용체 티로신 키나제를 코딩하는 것을 연구하였다. RET는 단일 막관통 단백질인 것으로, 전형적인 세포내 티로신 키나제 도메인을 갖는다. 비록 수용체 티로신 키나제(RTK)의 "고전적" 활성화는 리간드-수용체의 상호작용에 의한 것이나, RET의 활성화는 그 리간드(교세포주 유래 신경영양인자 패밀리 리간드, GFLS)와 보조 수용체(GFLS 패밀리 수용체-α) 간의 상호작용이 필요하다. GFL-GFRα 복합체가 Ret의 세포외 도메인에 결합되어 세포내 키로신 키나제 도메인의 인산화를 초래함으로써, MAPK, PI3K, JAK-STAT, PKA 및 PKC를 포함하는 여러 개의 통로를 활성화시키게 된다.
RET는 정상적인 생리학적 조건 하에서 신장 및 위장 신경계의 발달과 관련이 있으나, RET 유전자의 돌연변이로 인해 리간드에 의존하지 않는 구성적 RET 키나제의 비정상적인 활성화를 초래하게 되어, 종양 발생으로 이어지게 된다. RET 키나제의 활성화는 주로 다음의 두 가지 메커니즘이 있다. 1. RET 유전자 포인트 돌연변이; 2. RET 유전자 재배열. RET의 과오 돌연변이는 세포외 Cys 잔기에서 발생할 수 있는 것으로, 이는 비정상적인 키나제 활성화를 초래할 수 있다. 돌연변이는 또한 세포내 키나제 활성 도메인에서 발생할 수 있는데, 이와 같은 돌연변이는 리간드에 의존하지 않는 RET 키나제의 활성화를 촉진시키게 된다. RET의 포인트 돌연변이는 갑상선 수질암(MTC)에서 매우 흔하며, 약 50%의 산발성 MTC 및 거의 모든 가족성 MTC에 존재한다. RET 유전자는 스스로 분단되어 기타 유전자와 융합하는 방식으로 재조합되어 하나의 새로운 융합 유전자가 되어, RET 티로신 키나제의 활성화가 리간드에 의해 조절되지 않도록 하며, 나아가 자가인산화됨으로써, 신호전달 기능을 증강시키고, 키나제 활성화를 촉진하여, 종양 생성을 초래하게 된다. RET 융합은 약 20%의 갑상선 유두암(PTC), 1~2%의 비소세포폐암(NSCLC) 및 결장암, 유방암과 같은 기타 암에 존재한다. 위 결과는 RET 신호 통로의 조절 장애가 많은 종양 질환의 중요한 구동 원인임을 나타낸다.
현재 활성 및 내성에 있어서는, 다양한 멀티 키나제 억제제가 RET에 대하여 활성은 있으나 비특이적인 것으로, 환자가 장기적으로 RET TKI에 노출되면, VEGFR 키나제에 대한 억제 작용으로 인해 3~4 급의 독성이 발생할 확률이 비교적 높다. 따라서, 임상적 요구에 부합하는 강력한 활성과 높은 선택성을 갖는 RET 특이적 억제제의 개발은 갑상선암 및 비소세포암과 같은 다양한 암 치료를 위한 새로운 방법이 될 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 RET 키나제 억제제의 방향족 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 다음 조치를 통해 달성할 수 있다.
식I 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서,
Figure pct00001
여기서,
A는 H, -CN, 할로겐, -C=ONH2, -C=C-CN 또는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
B는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 또는 동일하지 않는 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알키닐, C2-C6 알케닐, HetAr1 또는 HetCyc1로부터 선택되고; 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, =O(카르보닐), C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록실 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 시아노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C6 알콕시SO2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
HetAr1은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리이고;
HetCyc1은 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 8~10원 스피로고리 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 축합 헤테로고리이고;
C는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리인 것으로; 여기서 상기 방향족 헤테로고리는 비치환되거나 또는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 동일하지 않는 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 니트로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
D는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 알킬, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 스피로고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~10원 축합 헤테로고리,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고; 여기서 M은 C1-C3 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이고;
L은
Figure pct00005
, -C(=O)-C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
E는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 또는 동일하지 않는 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetAr2이고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 히드록실 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화 알킬, 시아노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C6 알콕시SO2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
HetAr2는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 시클로헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, A는 -CN, -C=C-CN 또는
Figure pct00006
로부터 선택되고; 하나의 구체적인 실시예에서 A는 -CN이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
Figure pct00007
,
Figure pct00008
또는 HetCyc1로부터 선택되고; R1은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 중수소화 알킬, 히드록실 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R2 또는 R3은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 히드록실 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, =O(카르보닐), C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬, (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3 알콕시SO2)C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
HetCyc1은 N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 스피로고리 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 8~10원 축합 헤테로고리이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
로부터 선택되고; R1은 C1-C4 알킬, 히드록실 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R2 또는 R3은 H, C1-C4 알킬, 중수소화 C1-C4 알킬, 히드록실 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 치환기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
Figure pct00012
이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, =O(카르보닐), C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬, (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3 알콕시SO2) C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; C는 N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 시클로헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리이고; D는
Figure pct00013
Figure pct00014
인 것으로; 여기서 M은 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선태되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이고; L은 -CH2-이고; E는
Figure pct00015
이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, C는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
로부터 선택되고; 치환기는 불소, 염소, 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, D는
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이고; 여기서, M은 C1-C3 알케인 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이며; 추가적으로 바람직하게는, D는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-,
Figure pct00021
Figure pct00022
이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서, L은
Figure pct00023
또는 -CH2-이다.
일부 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물에 있어서, E는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는
Figure pct00024
이고; 치환기는 C1-C3 알콕시 또는 중수소화 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 또한 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물을 제공하는 것으로,
Figure pct00025
여기서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetCyc1이고; HetCyc1은 1개의 N원자를 갖는 4~5원 헤테로고리 또는
Figure pct00026
이고; 상기 치환기는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 일부 실시예에서, 식(II)에서 B의 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 또한 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물을 제공하는 것으로,
Figure pct00027
여기서, B는 치환 또는 비치환된 HetCyc2로부터 선택되거나, 또는 B는 치환 또는 비치환된 N, S, O 또는 P로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리이며; HetCyc2는 P원자를 갖는 4~6원 헤테로고리 또는 P원자와 N원자를 갖는 4~6원 헤테로고리이며; 치환기는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 일부 실시예에서, B는 치환 또는 비치환된 HetCyc2이거나 또는 B는 치환 또는 비치환된 N이 함유된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리이며; HetCyc2는 P원자와 N원자를 갖는 4~6원 헤테로고리이며; 일부 보다 구체적인 예시에서, B는 치환 또는 비치환된
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이며; 여기서 R4는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되며; 일부 실시예에서, 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 또한 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물을 제공하는 것으로,
Figure pct00030
여기서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetCyc1이고; HetCyc1은 1~2개의 N원자를 갖는 6원 헤테로고리이고; 상기 치환기는 H, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 일부 보다 바람직한 실시예에서, HetCyc1은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
Figure pct00031
이고, B의 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, -CF3으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명에 따른 산화물은 산화가 이루어지기 쉬운 임의의 위치일 수 있는 것으로, 일부 구체적인 실시예에서, N헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리 또는 브릿지고리의 N원자 위치에서 산화물을 형성하며, 예를 들어 일부 예시에서는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
의 질소원자 위치에서 산화물을 형성한다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에서, 일부 구체적인 화합물은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명은 또한 식(I)의 화합물에 대한 제조 경로를 제공하는 것으로,
Figure pct00042
여기서, A, B, C, D, L, E에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
일부 실시예에서, 상기 제조 경로에 대한 구체적인 단계는 다음과 같다.
단계 1: 디옥산을 용매로 화합물 I을 보론산 시약 C와 커플링시켜 II를 얻는 단계;
단계 2: 중간체 II를 아민 화합물과 친핵성 치환하여 III을 얻는 단계;
단계 3: 1,2-디클로로에탄을 용매로 중간체 III 및 L-E를 환원성 아민화 또는 아실화 반응을 통해 중간체 IV를 얻는 단계;
단계 4: 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 C-N 커플링을 통해 최종산물 (I)을 수득하는 단계.
본 발명은 또한 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 제조방법을 제공하는 것으로,
Figure pct00043
여기서, B에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 산화물에 대한 제조는 식(I)의 화합물을 수득하기 전 화합물 IV를 산화시켜 수득할 수 있거나, 또는 식(I)의 화합물을 수득한 후 산화시켜 수득할 수 있다. 산화 방법은 본 분야 통상적 방법을 채택할 수 있는 것으로, 예를 들어 일부 구체적인 실시예에서는 메타-클로로과벤조산(m-CPBA)와 같은 통상적인 산화제를 사용하여 산화시켜 상응하는 화합물의 산화물을 수득한다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 별도로 설명하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 그 염류를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 식(I) 화합물이 소정량의 예컨대 등가량의 산 또는 염기와 반응하여 매질에서 염석되거나 또는 수용액에서 동결건조되어 나온다. 본 발명의 화합물에 함유된 염기성 단편은 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다. 식I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적 예시로는 모노히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 트리플루오로아세테이트 및 디트리플루오로아세테이트를 포함한다.
본 발명의 화합물에서 순차적으로 제조, 분리와 정제를 통해 수득한 해당 화합물의 중량 함량은 90% 이상, 예를 들어 95%이상, 99%이상("매우 순수"한 화합물)인 것으로 본문에서 기재하여 나열한다. 여기서 이와 같은 "매우 순수"한 본 발명의 화합물 역시 본 발명의 일부이다.
본원은 또한 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 또한 체외 또는 체내에서 세폭증식을 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 세포로 하여금 유효량의 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물과 접촉하도록 하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 이와 같은 치료를 필요로 하는 환자의 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 RET 키나제 억제제로서 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한 RET 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 응용을 제공한다.
본 발명의 일부 예시에서, RET 관련 질환 또는 병증은 암이다.
본원은 또한 이와 같은 치료를 필요로 하는 환자의 암 치료 및/또는 특정 암 관련 암전이를 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 요법에 사용되는 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 제공한다.
본원은 또한 암 치료 및/또는 특정 암 관련 암전이를 억제하는 데 사용되는 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 제공한다.
본원은 또한 RET 키나제 활성을 억제하는 데 사용되는 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 제공한다.
본원은 또한 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하는 데 사용되는 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 제공한다.
본원은 또한 암 치료 및/또는 특정 암 관련 암전이를 억제하기 위한 약물을 제조함에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 RET 키나제 활성을 억제하는 약물을 제조함에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 RET 관련 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서, 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물의 용도를 제공한다.
본원은 또한 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제 또는 둘 중 임의의 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 레벨 조절 이상과 관련(예를 들어, RET 관련 암)되는지 여부를 확인하는 단계; 및 (b) 상기 암이 RET 유전자, RET 키나제 또는 둘 중 임의의 어느 하나의 발현 또는 활성 또는 레벨 조절 이상과 관련(예를 들어, RET 관련 암)된 것으로 확인된 경우, 상기 환자에게 치료 유효량의 식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 투여하는 단계;를 포함한다.
본원은 또한 치료를 필요로 하는 환자의 암(예를 들어 RET 관련 암, 예컨대 하나 또는 다수 개의 RET 억제제 내성을 갖는 돌연변이의 RET 관련 암)을 치료하는 약학 조합을 제공하는 것으로, 이는 (a) 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물; (b) 별도의 치료제; 및 (c) 선택적인 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 것으로, 여기서 상기 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물은 상기 별도의 치료제와 함께 단독 조성물 또는 선량으로 배합되어, 암 치료를 위해 동시, 단독 또는 순차적으로 사용되며, 여기서 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물의 양과 별도의 치료제의 양은 함께 암을 효과적으로 치료한다. 본원은 또한 이와 같은 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원은 또한 암을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서 이와 같은 조합의 용도를 제공한다. 본원은 또한 상업 포장 또는 제품을 제공하는 것으로, 이는 동시, 단독 또는 순차적으로 사용되는 조합 제제의 형태를 띄는 이와 같은 조합; 및 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법;을 포함한다.
본원은 또한 항암 약물에 대한 획득저항성을 역전 또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 항암 약물에 대한 획득저항성에 처했거나 또는 해당 위험이 있는 환자에 치료유효량의 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 환자에게 소정 선량의 항암 약물을 투여한다(예를 들어, 기본적으로 상기 환자에게 소정 선량의 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 동시).
본원은 또한 개체에서 항암 약물에 대한 암 내성의 발달을 지연 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 유효량의 항암 약물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 상기 개체에게 유효량의 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 암을 앓고 있는 개체, 항암 약물에 대한 내성 발달이 증가될 가능성이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 (b) 유효량의 항암 약물을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 상기 개체에게 (a) 유효량의 식I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 RET 관련 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 개체는 제1 RET 억제제에 대한 암 내성을 증가시키는 하나 또는 다수 개의 RET 억제제 내성 돌연변이(예를 들어, 아미노산 위치 804에서의 치환, 예를 들어 V804M, V804L 또는 V804E)를 갖는 것으로, 상기 방법은 다른 하나의 항암 약물(예를 들어 제2 RET 키나제 억제제)을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 RET 관련 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 다른 하나의 항암 약물(예를 들어 제1 RET 키나제 억제제)을 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 식I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 기재하는 임의의 어느 하나의 방법 또는 용도의 일부 실시예에서, 암(예를 들어 RET 관련 암)은 혈액암이다. 본원에서 기재하는 임의의 어느 하나의 방법 또는 용도의 일부 실시예에서, 암(예를 들어 RET 관련 암)은 고형 종양이다. 본원에서 기재하는 임의의 어느 하나의 방법 또는 용도의 일부 실시예에서, 암(예를 들어, RET 관련 암)은 폐암(예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 갑상선암(예를 들어, 유두상 갑상선암, 갑상선 수질암, 분화 갑상선암, 재발성 갑상선암 또는 불응성 분화 갑상선암), 갑상선 선종, 내분비선 종양, 폐선암, 기관지폐포암, 다발성내분비종양 2A 또는 2B 유형(각각 MEN2A 또는 MEN2B), 크롬 친화성 세포종, 부갑상선 비대증, 유방암(breast cancer), 유선암(mammary cancer), 유선종양(mammary carcinoma), 유선 신생물, 결장직장암(예를 들어, 전이성 결장직장암), 유두상 신장 세포암, 위장관 점막 신경절종, 염증성 근섬유모세포종 또는 자궁경부암이다.
일부 실시예에서, 환자는 인간이다.
식I 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화합물 역시 RET 관련 암 치료에 적용된다.
본원은 또한 RET 관련 암(예를 들어 본원에서 공개하는 임의의 시범적 RET 관련 암)을 앓고 있거나 또는 앓고 있는 것으로 판정받은 환자를 치료하여 진단하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 본원에서 정의한 바와 같은 식I 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화합물 또는 그 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원은 또한 FGFR 패밀리 키나제 억제제 약물을 제조함에 있어서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 응용을 제공하며; 본 발명에서 말하는 FGFR 패밀리는 FGFR1, FGFR1 V561M, FGFR2, FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR2 V564I, FGFR2 K641R, FGFR3, FGFR3 V555M, FGFR3 K650E, FGFR4를 포함하나 이에 한정되지는 않으며; 일부 보다 구체적인 예시에서, 상기 FGFR 패밀리는 FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR2 V564I 및 FGFR3 V555M을 포함한다.
별도로 설명하지 않는 한, 본 발명의 용어는 다음과 같이 정의한다.
용어 "할로겐"은 -F(본원에서 때때로 "불소"라 칭함), -Cl, -Br 및 -I을 의미한다.
용어 "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C2-C6 알킬" 및 "C3-C6 알킬"은 각각 1개 내지 3개, 1개 내지 6개, 2개 내지 6개 또는 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미한다. 예시는 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함(단, 이에 한정되지 않음)한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 알콕시를 의미하며, 여기서 결합은 산소원자에 있다. 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "(C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬-" 및 "(C1-C6 알콕시)C2-C6 알킬-"은 각각 1개 내지 6개의 탄소원자 또는 2개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 원자단을 의미하는 것으로, 여기서 하나의 탄소원자는 본원에 정의한 바와 같은 (C1-C6 알콕시)원자단에 의해 치환된다. 예시는 메톡시메틸(CH3OCH2-) 및 메톡시에틸(CH3OCH2CH2-)를 포함한다.
용어 "히드록실 C1-C6 알킬-" 및 "히드록실 C2-C6 알킬-"은 각각 1개 내지 6개 또는 2개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 알킬을 의미하는 것으로, 여기서 하나의 탄소원자는 히드록실에 의해 치환된다.
용어 "중수소화 C1-C6 알킬-", "할로겐화 C1-C6 알킬", "시아노 C1-C6 알킬 "은 각각 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 알킬을 의미하는 것으로, 여기서 하나의 탄소원자는 중수소, 할로겐 또는 시아노에 의해 치환된다.
용어 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 비방향족 탄화수소기를 의미한다. 따라서, "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 의미한다. 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 비방향족 탄화수소기를 의미한다. 따라서, "C2-C6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 의미한다. 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 3-메틸부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로고리"는 탄소 원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 포함하는 단환 또는 이환식 비방향족 헤테로고리를 의미하는 것으로, 구체적인 예시로는 아제티딘, 피롤리딘, 피라졸리딘(pyrazolidine), 피페리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 디히드로이미다졸, 이미다졸리딘(imidazolidine), 테트라히드로피라진, 피페라진, 모르폴린 등 탄소 원자 이외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 단환식 비방향족 헤테로고리를 예로 들 수 있으며; 아자비사이클로[3.1.0]헥산 등 탄소원자 외에 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 함유하는 6-8원 이환식 비방향족 헤테로고리를 의미한다.
용어 "방향족 헤테로고리"는 고리에 많게는 3~10개에 달하는 원자의 안정적인 단환 또는 각 시클릭에 많게는 3~10개에 달하는 원자의 이환 카보사이클을 나타내는 것으로, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이며 1~4개의 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다. 본 정의 범위 내의 헤테로아릴은 아크릴딜, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 "스피로고리"는 탄소 원자의 스피로 결합에 의해 연결된 두 개의 고리의 원자단을 의미하며, 여기서 각 고리는 4개 내지 6개의 고리 원자를 갖는다(여기서 하나의 탄소원자 고리는 두 개의 고리에 대하여 공통됨).
용어 "헤테로 스피로고리"는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 헤테로원자를 함유하되 탄소 원자의 스피로 결합에 의해 연결된 두 개의 고리의 원자단을 의미하며, 여기서 각 고리는 4개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 것으로(여기서 하나의 탄소원자 고리는 두 개의 고리에 대하여 공통됨), 헤테로원자는 질소원자, 산소원자로부터 선택된다.
용어 "축합 헤테로고리"는 2~3개의 고리가 두 개의 인접한(오르토 자리) 원자를 공유하는 고리형 탄화수소를 의미하며; 여기서, 적어도 하나의 고리는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이고, 일부 예시에서는 2개의 고리가 두 개의 인접한(오르토 자리) 원자를 공유하는 고리형 탄화수소이며; 여기서, 하나의 고리는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이고, 다른 하나의 고리는 포화 헤테로고리이다.
용어 "브릿지고리"는 두 개 이상의 탄소 원자(다리목 탄소)를 공유하는 다환식 탄화수소를 의미하며, 고리의 수에 따라 이환식 탄화수소, 삼환식 탄화수소, 사환식 탄화수소 등으로 분류된다.
본 문서 전문에서 언급되는 용어인 "치료하다(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 통상적으로 사용되는 것으로, 예를 들어 암과 같은 질환 또는 병증의 증세를 저항, 경감, 감소, 완화, 개선하려는 목적을 위해 개체를 관리하거나 케어한다.
용어 "개체" 또는 "환자"는 세포 증식성 병증을 앓을 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 유기체, 예를 들어 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 바람직한 인간은 본문에 기재된 바와 같은 세포 증식성 병증 또는 관련 증세를 앓고 있거나 앓기 쉬운 인간 환자를 포함한다. 용어 "비인간 동물"이란 예를 들어 비인간 영장류 동물, 면양, 암소, 개, 고양이 및 설치류 동물(예를 들어, 마우스)과 같은 포유류 동물, 및 예를 들어 닭, 양서류 동물, 파충류 동물 등과 같은 비포유류 동물을 포함한다.
용어 "세포 증식"은 원하지 않거나 또는 제어되지 못하는 세포 증식을 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열을 방지, 억제, 차단, 저하, 감소, 제어 등을 위해 사용될 있고, 및/또는 세포 사멸을 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 방법은 상기 병증을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 양의 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 이성질체, 다결정형물, 대사물, 수화물 또는 용매화합물을 이를 필요로 하는 개체(포유동물 포함, 인간 포함)에게 투여하는 단계를 포함한다.
종래기술과 비교하면, 본 발명은 유익한 효과는 다음과 같다.
본 발명의 RET 키나제 억제제 화합물은 시판 약물인 Selpercatinib(LOXO-292)보다 더 우수한 효소 및 세포 수준 생물학적 활성을 가지며 심장 독성은 보다 더 낮다. 본 발명의 화합물은 신규 항종양 약물에 더 많은 선택을 제공하고 약물 응용에 있어서 전망이 좋다.
이하 대표성이 있는 예시는 본 발명을 설명함에 있어서 도움을 주기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것도 아니고 또한 이와 같이 이해해서도 안 된 것이다. 사실 상, 여기에 제시되고 설명된 것 외에, 여기에 인용된 과학 문헌 및 특허에 기초한 예시를 포함하는 본 발명 문서의 전체 내용, 및 이로부터 생성되는 각종 수식 및 추가적인 수많은 변화는 당업자는 명확하게 잘 이해할 것이다. 또한 이러한 참고문헌에 대한 인용은 본문 내용을 설명하는 데 유리한 것으로 이해해야 할 것이다. 이하 예시는 중요한 보충 정보, 범례 및 지도를 포함하되, 본 발명의 각종 변화 및 유사한 상황에 적용될 수 있다.
실시예1
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00044
화합물 1
Figure pct00045
2L 삼구 플라스크, 저온 온도계, 아르곤 보호 장치를 준비하고, 삼구 플라스크에 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드(80g, 367mmol), tert-부틸 N-히드록실카바메이트(62.4g, 468mmol) 및 THF(1.2L)를 각각 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추고, 해당 온도에서 TEA(64ml)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하며, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 감압증류하여 용매를 제거하고, EA(1.2L)를 첨가하여 용해시킨 후, H2O(1.2L*3)로 세척하고, 10% NaHCO3용액(1.2L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압증류하여 110g의 담황색 고체, 즉 산물 1을 얻게 되며 수율은 95%이다.
화합물 2
Figure pct00046
500ml 삼구 플라스크, 저온 온도계, 아르곤 보호 장치를 준비하고, 삼구 플라스크에 TFA(150ml)를 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추고, 해당 온도에서 1(110g, 348.8mmol)을 여러 차례 나눠서 첨가하고, 해당 온도에서 3시간 동안 계속 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 반응액을 격렬하게 교반되는 얼음물에 천천히 붓고, 10분 동안 교반하면 흰색 고체가 석출되어, 여과하고, 필터 케이크를 얼음물로 세척하고, 건조하면 60.1g의 흰색 고체, 즉 산물 2를 얻게 되며 수율은 80%이다.
화합물 3
Figure pct00047
500ml 삼구 플라스크, 저온 온도계, 아르곤 보호 장치를 준비하고, 삼구 플라스크에 2(60g, 278.5mmol), 3-브로모-5-메톡시피리딘(52.37g, 278.6mmol) 및 DCM(1L)을 각각 첨가하고, 온도를 0℃로 낮추고, 1시간 동안 교반한 후 3-브로모-5-메톡시피리딘(523mg, 2.8mmol)을 추가로 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 해당 온도에서 PE(1L)를 첨가하여 10분 동안 교반하면 흰색 고체가 석출되어, 여과하고, 여과액을 농축하여 DCM(300ml)을 첨가하여 용해시켜서 0℃로 낮춘 후 PE(300ml)를 첨가하여 10분 동안 계속 교반하면 백색 고체가 석출되어, 여과하고, 두 번에 걸쳐 얻은 고체를 합병하고, 건조시키면 87.6g의 흰색 고체, 즉 산물 3을 얻게 되며 수율은 78%이다.
화합물 4
Figure pct00048
500ml 단구 플라스크에 3(87.6g, 217.2mmol), 에틸프로피올레이트(42.6g, 434.4mmol) 및 DMF(200ml)를 각각 첨가하고, 실온 하에서 TEA(60.4ml, 434.4mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고 완료한 후, 실온 하에서 2ds 동안 계속 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, H2O(600ml)를 첨가하여 희석하여 ??칭하고, EA(200ml*3)로 추출하고, 합병 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 48.7g의 주황색 고체, 즉 산물 4를 얻게 되고 수율은 75%이다.
화합물 5
Figure pct00049
1L 단구 가지형 플라스크에 40% HBr(400ml)을 첨가하고, 교반하면서 4(48.7g, 162.8mmol)를 여러차례 나눠서 첨가하고, 온도를 100℃까지 올리고 1시간 동안 계속 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 깬 얼음에 부어서 교반하고, 2M NaOH 용액으로 pH>8로 조절하며, 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 34.38g의 분홍색 고체, 즉 산물 5를 얻게 되고 수율은 93%이다.
화합물 6
Figure pct00050
500ml 단구 플라스크에 5(34.38g, 151.4mmol) 및 DMF(200ml)를 각각 첨가하고, 0℃ 에서 POCl3(76ml)를 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 온도를 실온으로 상승시켜 4시간 동안 계속 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, H2O 200ml를 부어서 희석하고, 3M NaOH 용액으로 pH>8로 조절하고, 실온에서 20분 동안 교반하면 고체가 석출되고, 여과 및 건조시키면 34.7g의 회색 고체, 즉 산물 6을 얻게 되고 수율은 90%이다.
화합물 7
Figure pct00051
500ml 단구 플라스크에 6(34.38g, 151.4mmol), 히드록실아민 염산염(13.7g, 196.82mmol), EtOH(250ml) 및 H2O(80ml)를 각각 첨가하고 50℃에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 감압증류하여 EtOH를 제거하고, H2O 250ml를 첨가하고, 포화 NaHCO3용액으로 pH=9로 조정하고, 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 38g의 회색 고체, 즉 산물 7을 얻게 되고 수율은 93%이다.
화합물 8
Figure pct00052
500ml 단구 플라스크에 7(38g, 140.8mmol), Cu(OAc)2(25.6g, 140.8mmol) 및 아세토니트릴(200ml)을 각각 첨가하고, 85℃에서 하룻밤 반응시킨다. TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, NH3·H2O로 pH=8로 조정하여 고체를 석출하고, 여과하고, 필터 케이크를 tert-부틸메틸에테르로 비팅 및 세척하고, 여과 및 건조하여 19.4g의 황갈색 고체, 즉 산물 8을 얻게 되고, 수율은 55%이다.
화합물 9
Figure pct00053
45ml 봉관에 8(5g, 19.8mmol) 및 1,2-디클로로에탄(100ml)을 각각 첨가하고, 실온 하에서 AlCl3(9.34mg, 70mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 8 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시킨 후 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 ??칭하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과 및 MeOH로 세척하고 농축하여 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3g의 회색 고체, 즉 산물 9를 얻게 되고, 수율은 55%이다.
화합물 10
Figure pct00054
50ml 단구 플라스크에 화합물 9(3g, 12.6mmol), N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(4.5g, 12.6mmol), DIEA(3.26g, 25.2mmol) 및 DMA(20ml)를 각각 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응 완료를 모니터링한다. 반응액을 교반된 H2O 60ml에 부어 넣으면, 갈색 고체가 석출된다. 여과 및 건조시키면 4.4g의 갈색 고체, 즉 산물 10을 얻게 되고, 수율은 95%이다.
화합물 11
Figure pct00055
12ml 봉관에 10(4.4g, 11.9mmol), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 복합체(490mg, 0.6mmol), 2-플루오로-5-보론산 피리딘(1.68g, 11.9mmol), KOAc(2.92g, 29.75mmol), 디옥산(50ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황갈색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 3g의 산물 11을 얻게 되고, 수율은 80%이다.
화합물 12
Figure pct00056
45ml 봉관에 11(3g, 9.46mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2.25g, 11.3mmol), K2CO3(3.9g, 28.35mmol), DMSO(20ml)를 각각 첨가하고, 110℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 반응 완료를 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 50ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 3.2g, 즉 산물 12를 얻게 되고, 수율은 69%이다.
화합물 13
Figure pct00057
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 12(94.5mg, 0.2mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 68mg의 황갈색 고체, 즉 산물 13을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
화합물 14
Figure pct00058
50ml 단구 플라스크에 13(68mg, 0.18mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(30.2mg, 0.22mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(190.8mg, 0.9mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 13 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55mg의 황색 고체, 즉 산물 14를 얻게 되고, 수율은 61%이다.
화합물 15
Figure pct00059
25ml 봉관에 14(500mg, 0.97mmol), Pd2(dba)3(106.4mg, 0.12mmol), t-BuXPhos(152.9mg, 0.36mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-3, 6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄(384.12mg, 1.94mmol), Cs2CO3(632.1mg, 1.94mmol), 디옥산(6ml) 및 DMF(3ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 14 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 450mg, 즉 산물 15을 얻게 되고, 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 8H), 2.86 (dt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 20.8, 8.8 Hz, 2H),1.42(s, 9H)
화합물 16
Figure pct00060
25ml 단구 가지형 플라스크에 염산에틸아세테이트용액(10ml)을 첨가하고, 15(450mg, 0.71mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 농축시키고, 암모니아수를 첨가하여 pH=9로 조절하고, DCM(3ml*3)으로 추출하여 유기상을 합병하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 350mg의 황색 고체, 즉 목표 산물 16을 얻게 되고, 수율은 92%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 8H), 2.86 (dt, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 20.8, 8.8 Hz, 2H).
실시예2
Figure pct00061
화합물 17
25ml 단구 가지형 플라스크에 16(200mg, 0.37mmol), 파라포름알데히드(333mg, 3.7mmol) 및 DCM(15ml)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 아세트산붕소수소나트륨(392.2mg, 1.85mmol)을 첨가하고, 실온에서 계속 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 pH=9로 조절하고, DCM(3ml*3)으로 추출하여 유기상을 합병하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 150mg의 황색고체, 즉 목표 산물 17을 얻게 되고, 수율은 74.2%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 4.74 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.90 - 3.78 (m, 6H), 3.69 - 3.55 (m, 6H), 3.41 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H).
실시예 3
Figure pct00062
화합물 18
Figure pct00063
아르곤으로 보호된 250ml 삼구 플라스크와 저온온도계를 준비하고, 삼구 플라스크에 THF 100ml, 메틸포스핀프탈레인디클로라이드(5g, 37.6mmol)를 첨가하고 온도를 -78℃로 낮추고, 브롬화비닐마그네슘(38ml, 38mmol)을 30분 내에 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 온도를 0℃로 올려 1시간 동안 교반한 후, 벤질아민(4.8g, 44.8mmol)의 메탄올 용액을 드롭방식으로 적가하고, 온도를 68℃까지 올린 후, 환류시켜 하룻밤 두고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 목표 산물 3.1g을 얻게 되고, 이는 백색고체 18이고 수율은 36.9%이다.
화합물 19
Figure pct00064
100ml 단구 플라스크에 18(3g, 13.4mmol), 팔라듐 탄소(500mg) 및 메탄올(30ml)을 각각 첨가하고, H2 하에서 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 폐기 팔라듐 탄소를 제거하고, 농축하면 1.5g의 목표 산물 19를 얻게 되고, 수율은 83.85%이다. 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용된다.
화합물 20
Figure pct00065
25ml 봉관에 14(300mg, 0.58mmol), Pd2(dba)3(64.1mg, 0.07mmol), t-BuXPhos(89.2mg, 0.21mmol), 19(231.6mg, 1.74mmol), Cs2CO3(378mg, 1.16mmol), 디옥산(6ml) 및 DMF(3ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 14 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 230mg의 산물 20을 얻게 되고, 수율은 70%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.68 (m, 2H),δ 3.92 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 3.51 (m, 5H), 2.75 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.64 (m, 3H).
실시예4
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00066
Figure pct00067
화합물 8의 합성은 실시예 1과 동일하다.
화합물 9-a
Figure pct00068
25ml 봉관에 8(1g, 3.97mmol), Pd(PPh3)4(229.3mg, 0.2mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(991mg, 4.76mmol), 2M Na2CO3(1.26g, 11.9mmol), 1,4-디옥산(8ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 8 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 850mg의 산물 9-a를 얻게 되고, 수율은 85%이다.
화합물 10-a
Figure pct00069
45ml 봉관에 9-a(850mg, 3.36mmol) 및 1,2-디클로로에탄(15ml)을 각각 첨가하고, 실온 하에서 AlCl3(1.57g, 11.76mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 9-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시킨 후 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 ??칭하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 MeOH로 세척하고 농축하여 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 450mg의 회색 고체, 즉 산물 10-a를 얻게 되고, 수율은 56%이다.
화합물 11-a
Figure pct00070
50ml 단구 플라스크에 화합물 10-a(450mg, 1.88mmol), N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(806mg, 2.26mmol), DIEA(486mg, 3.76mmol) 및 DMA(5ml)를 각각 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 원료 10-a 없음을 모니터링한다. 반응액을 교반된 H2O 10ml에 부어 넣으면, 갈색 고체가 석출된다. 여과 및 건조시키면 628mg의 갈색 고체, 즉 산물 11-a를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
화합물 12-a
Figure pct00071
12ml 봉관에 11-a(628mg, 1.69mmol), Pd(PPh3)4(97.6mg, 0.08mmol), 2-플루오로-5-보론산 피리딘(238.3mg, 1.69mmol), 2M Na2CO3(358.3mg, 3.38mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 11-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황갈색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 430mg의 산물 12-a를 얻게 되고, 수율은 80%이다.
화합물 16-a
Figure pct00072
12ml 봉관에 12-a(70mg, 0.22mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(23.2mg, 0.26mmol), K2CO3(61mg, 0.44mmol), DMSO(1ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 12-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 51mg, 즉 산물 16-a를 얻게 되고, 수율은 60%이다.
LC-MS [M+H]+ 387.2.
화합물 17-a
Figure pct00073
50ml 단구 플라스크에 16-a(51mg, 0.13mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(26.7mg, 0.19mmol) 및 DCM(15ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(137.8mg, 0.65mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 계속 하롯밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 16-a 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg의 황색 고체, 즉 산물 17-a를 얻게 되고, 수율은 46%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 36.1, 8.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). LC-MS [M+H]+ 507.6.
실시예5
Figure pct00074
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00075
화합물 18-a
Figure pct00076
12ml 봉관에 12-a(80mg, 0.25mmol), 1-Boc-4-아미노피페리딘(60.5mg, 0.3mmol), K2CO3(69mg, 0.5mmol), DMSO(1ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 12-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 70mg의 산물 18-a를 얻게 되고, 수율은 56%이다.
LC-MS [M+H]+499.25.
화합물 19-a
Figure pct00077
50ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 18-a(70mg, 0.14mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하면 55mg의 황색 고체, 즉 산물 19-a를 얻게 되고, 수율은 98%이다.
LC-MS [M+H]+399.25.
화합물 21
Figure pct00078
50ml 단구 플라스크에 19-a(55mg, 0.138mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(22.7mg, 0.166mmol) 및 DCM(15ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(146.28mg, 0.69mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 계속 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 19-a 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg의 황색 고체, 즉 산물 21을 얻게 되고, 수율은 41.8%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (ddd, J = 19.4, 7.1, 2.8 Hz, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.29 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 10.2 Hz, 2H). LC-MS [M+H]+ 519.6.
실시예6
Figure pct00079
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00080
화합물 30
Figure pct00081
12ml 봉관에 12-a(70mg, 0.22mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(52.1mg, 0.26mmol), K2CO3(60.8mg, 0.44mmol), DMSO(3ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 12-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 5ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 55mg의 산물 30을 얻게 되고, 수율은 50%이다.
LC-MS [M+H]+499.25.
화합물 31
Figure pct00082
50ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(5ml)을 첨가하고, 교반하면서 30(55mg, 0.11mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하면 44.6mg의 황색 고체, 즉 산물 31을 얻게 되고, 수율은 100%이다.
LC-MS [M+H]+399.25.
화합물 32
Figure pct00083
50ml 단구 플라스크에 31(44.6mg, 0.11mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(18.1mg, 0.13mmol) 및 DCM(5ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(93.3mg, 0.44mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 계속 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 31 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32mg의 황색 고체, 즉 산물 32를 얻게 되고, 수율은 55%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.68 (s, 2H). LC-MS [M+H]+ 519.6.
실시예7
Figure pct00084
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00085
화합물 33
Figure pct00086
12ml 봉관에 12-a(70mg, 0.22mmol), (1S,2S)-(+)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민(31.3mg, 0.22mmol), K2CO3(60.8mg, 0.44mmol), DMSO(3ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 12-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 5ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 크로마토그래피로 정제하면 43.6mg, 즉 산물 33을 얻게 되고, 수율은 45%이다.
LC-MS [M+H]+441.24.
화합물 34
Figure pct00087
50ml 단구 플라스크에 33(43.6mg, 0.1mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(16.7mg, 0.12mmol) 및 DCM(5ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(84.8mg, 0.4mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 계속 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 33 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg의 황색 고체, 즉 산물 34를 얻게 되고, 수율은 53%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.44 (dd, J = 38.9, 14.7 Hz, 3H). LC-MS [M+H]+ 561.7.
실시예8
Figure pct00088
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00089
화합물 35
Figure pct00090
50ml 단구 플라스크에 화합물 2,4-디브로모티아졸(1.5g, 6.17mmol), 1-N-BOC-피페라진(1.7g, 9.26mmol), Cs2CO3(4.0g, 12.3mmol) 및 아세토니트릴(20ml)을 첨가하고, 온도를 올리고 환류시켜 하룻밤 둔다. TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링한다. H2O(50ml)를 첨가하여 희석하고, EA(20ml*3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.6g의 백색 고체, 즉 산물 35를 얻게 되고, 수율은 74.5%이다.
LC-MS [M+H]+ 348.03.
화합물 36
Figure pct00091
45ml 봉관에 35(1.2g, 3.45mmol), 피나콜 디보로네이트(918.7mg, 3.62mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(140.9mg, 0.17mmol), KOAc(1.02g, 10.35mmol), 1,4-디옥산(15ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 잔여 원료 35 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 적갈색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 1.26g, 즉 산물 36을 얻게 되고, 수율은 92.38%이다.
LC-MS [M+H]+ 396.21.
화합물 37
Figure pct00092
45ml 봉관에 36(1.25g, 3.18mmol), 11-a(1.0g, 2.69mmol), Pd(PPh3)4(155mg, 0.13mmol), 4 ml 2M Na2CO3(855.4mg, 8.07mmol), 1,4-디옥산(20ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료11-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 1.2g의 회색 고체, 즉 산물 37을 얻게 되고, 수율은 91%이다.
LC-MS [M+H]+ 491.19.
화합물 38
Figure pct00093
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 37(1.2g, 2.45mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 680mg의 황갈색 고체, 즉 산물 38을 얻게 되고, 수율은 71.1%이다.
LC-MS [M+H]+ 492.19.
화합물 39
Figure pct00094
50ml 단구 플라스크에 38(200mg, 0.51mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(70.2mg, 0.51mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(324.3mg, 1.53mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 38 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 170mg의 황색 고체, 즉 산물 39를 얻게 되고, 수율은 65%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 4H). LC-MS [M+H]+ 511.6.
실시예9
Figure pct00095
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00096
화합물 40
Figure pct00097
45ml 봉관에 화합물 11-a(200mg, 0.54mmol), 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(104.5mg, 0.54mmol), Pd(PPh3)4(31.2mg, 0.07mmol), 0.54ml 2M Na2CO3(114.5mg, 1.08mmol), 1,4-디옥산(2ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 11-a 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 5ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 115.7mg의 회색 고체, 즉 산물 40을 얻게 되고, 수율은 74%이다.
LC-MS [M+H]+ 290.11.
화합물 41
Figure pct00098
50ml 단구 플라스크에 화합물 40(115.7mg, 0.4mmol), 1-Boc-4-메탄술포닐옥시피페리딘(167.6mg, 0.6mmol), Cs2CO3(260.7mg, 0.8mmol) 및 DMF(2ml)을 첨가하고, 온도를 올려 환류시켜 하룻밤 둔다. TLC로 잔여 원료 40 없음을 모니터링한다. H2O(6ml)를 첨가하여 희석하고, EA(2ml*3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 94.5mg의 황색 고체, 즉 산물 41을 얻게 되고, 수율은 50%이다.
LC-MS [M+H]+ 473.23.
화합물 42
Figure pct00099
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 41(94.5mg, 0.2mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 68mg의 황갈색 고체, 즉 산물 42를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
화합물 43
Figure pct00100
50ml 단구 플라스크에 42(68mg, 0.18mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(30.2mg, 0.22mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(190.8mg, 0.9mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 42 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55mg의 황색 고체, 즉 산물 43을 얻게 되고, 수율은 61%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.19 (dt, J = 22.9, 10.5 Hz, 8H). LC-MS [M+H]+ 493.56.
실시예10
Figure pct00101
51
합성 경로는 다음과 같다.
Figure pct00102
화합물 44
Figure pct00103
45ml 봉관에 8(5g, 19.8mmol) 및 1,2-디클로로에탄(100ml)을 각각 첨가하고, 실온 하에서 AlCl3(9.34mg, 70mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 8 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시킨 후 Na2SO4·10H2O를 첨가하여 ??칭하고, 1시간 동안 교반한 후, 여과 및 MeOH로 세척하고 농축하여 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3g의 회색 고체, 즉 산물 44를 얻게 되고, 수율은 55%이다.
화합물 45
Figure pct00104
50ml 단구 플라스크에 화합물 44(3g, 12.6mmol), N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(4.5g, 12.6mmol), DIEA(3.26g, 25.2mmol) 및 DMA(20ml)를 각각 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 원료 44 없음을 모니터링한다. 반응액을 교반된 H2O 60ml에 부어 넣으면, 갈색 고체가 석출된다. 여과 및 건조하면 4.4g의 갈색 고체, 즉 산물 45를 얻게 되고, 수율은 95%이다.
화합물 46
Figure pct00105
12ml 봉관에 45(4.4g, 11.9mmol), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 복합체(490mg, 0.6mmol), 2-플루오로-5-보론산 피리딘(1.68g, 11.9mmol), KOAc(2.92g, 29.75mmol), 1,4-디옥산(50ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 교반하여 하룻밤 두고, TLC로 잔여 원료 45 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 100ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황갈색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 3g의 산물 46을 얻게 되고, 수율은 80%이다.
화합물 47
Figure pct00106
45ml 봉관에 46(3g, 9.46mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(2.25g, 11.3mmol), K2CO3(3.9g, 28.35mmol), DMSO(20ml)를 각각 첨가하고, 110℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 46 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 50ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 3.2g, 즉 산물 47을 얻게 되고, 수율은 69%이다.
화합물 48
Figure pct00107
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 47(94.5mg, 0.2mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 68mg의 황갈색 고체, 즉 산물 48을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
화합물 49
Figure pct00108
50ml 단구 플라스크에 48(68mg, 0.18mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(30.2mg, 0.22mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(190.8mg, 0.9mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 48 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55mg의 황색 고체, 즉 산물 49를 얻게 되고, 수율은 61%이다.
화합물 50
Figure pct00109
25ml 봉관에 3-브로모-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-B]피라졸(1.45g, 7.8mmol), 피나콜 디보레이트(2.1g, 8.2mmol), Pd(dppf)Cl2DCM(318.2mg, 0.4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(221.8mg, 0.4mmol) KOAc(2.3g, 23.4mmol), 1,4-디옥산(40ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 70℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 56-3가 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 60ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하고, DCM(20ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1.5g의 적갈색 액체 산물을 얻게 되고, 이를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하고, 수율은 82%이다.
LC-MS [M+H]+ 235.15.
화합물 51
Figure pct00110
25ml 봉관에 49(55mg, 0.11mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 50(25.74mg, 0.11mmol), 2M Na2CO3(23.3mg, 0.22mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 47.8mg의 산물 51을 얻게 되고, 수율은 80%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LC-MS [M+H]+ 544.6
실시예11
Figure pct00111
화합물 52
Figure pct00112
45ml 봉관에 46(500mg, 1.58mmol), N-BOC-피페라진(352.2mg, 1.89mmol), K2CO3(436.1mg, 3.16mmol), DMSO(20ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 46 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 50ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 611mg의 산물 52를 얻게 되고, 수율은 80%이다.
화합물 53
Figure pct00113
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 52(611mg, 1.26mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 473.2mg의 황갈색 고체, 즉 산물 53을 얻게 되고, 수율은 98%이다.
화합물 54
Figure pct00114
50ml 단구 플라스크에 53(473.2mg, 1.23mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(203.2mg, 1.48mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(1.3g, 6.15mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 53 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55mg의 황색 고체, 즉 산물 54를 얻게 되고, 수율은 61%이다.
화합물 55
Figure pct00115
25ml 봉관에 54(50mg, 0.1mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 50(23.41mg, 0.1mmol), 2M Na2CO3(21.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 54 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 60.4mg의 산물 55를 얻게 되고, 수율은 88%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 4H). LC-MS [M+H]+ 531.6.
실시예12
Figure pct00116
화합물 56-1
Figure pct00117
100Ml 봉관에 에틸 6-클로로-3-옥소헥사노에이트(10g, 51.9mmol), 히드라진 수화물(33.3ml), EtOH(20ml)를 각각 첨가하고 120℃에서 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시킨 후, 농축하고, EA(20ml*3)로 추출하고 유기상을 합병하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.4g의 황색 고체 산물을 얻는다. 수율은 53%이다.
LC-MS [M+H]+ 125.06.
화합물 56-2
Figure pct00118
100ml 삼구 플라스크에 56-1(3.4g, 27.4mmol), 피리딘(55ml)을 각각 첨가하고 온도를 0℃로 낮추고 삼불화메탄술폰산무수물(8.1g, 28.8mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하여 완료한 후 실온으로 온도를 올리고, 계속 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 56-1 없음을 모니터링하고, 반응액을 20ml의 2M HCl에 부어 넣는다. EA(10ml*3)로 추출하고, 유기상을 합병하고, 순차적으로 포화 식염수, 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7g의 무색 유성 산물을 얻는다. 수율은 24%이다.
LC-MS[M+H]+ 257.01.
화합물 56
Figure pct00119
25ml 봉관에 56-2 (2g, 7.8mmol), 피나콜 디보로네이트 (2.1g, 8.2mmol), Pd(dppf)Cl2DCM(318.2mg, 0.4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(221.8mg, 0.4mmol), KOAc(2.3g, 23.4mmol) , 1,4-디옥산(40ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 70℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 56-2 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각하고, 60ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하고, DCM(20ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1.7g의 적갈색 액체 산물을 얻게 되고, 이를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하고, 수율은 93%이다.
LC-MS[M+H]+ 235.15.
화합물 57
Figure pct00120
25ml 봉관에 49(50mg, 0.1mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 56(23.41mg, 0.1mmol), 2M Na2CO3(21.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 46.3mg의 산물 57을 얻게 되고, 수율은 88%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H). LC-MS [M+H]+ 543.6.
실시예13
Figure pct00121
화합물 58
25ml 봉관에 54(50mg, 0.1mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 56(23.41mg, 0.1mmol), 2M Na2CO3(21.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 54 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 46.3mg의 산물 58을 얻게 되고, 수율은 88%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.59 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.60 - 2.48 (m, 4H). LC-MS [M+H]+ 531.6.
실시예14
Figure pct00122
화합물 59
25ml 단구 플라스크에 53(50mg, 0.13mmol), 6-메톡시니코틴산(19.9mg, 0.13mmol), EDCI(37.38mg, 0.2mmol), HOBt(35.13mg, 0.26mmol), DIEA(50.4 mg, 0.39mmol), DCM(8ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 53 없음을 모니터링하고, 물 10ml를 첨가하여 10분 동안 교반하고 분액하고, 유기상을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 55.25mg, 즉 산물 59를 얻게 되고, 수율은 82%이다.
LC-MS[M+H]+ 518.09.
화합물 60
Figure pct00123
25ml 봉관에 59(55.2mg, 0.1mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 56(23.41mg, 0.1mmol), 2M Na2CO3(21.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 59 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 40mg의 산물 60을 얻게 되고, 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.73 (s, 8H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H). LC-MS [M+H]+ 545.6.
실시예15
Figure pct00124
화합물 61
Figure pct00125
45ml 봉관에 46(200mg, 0.63mmol), tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(151.57mg, 0.76mmol), K2CO3(173.88mg, 1.26mmol), DMSO(10ml)를 각각 첨가하고, 120℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 46 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 50ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 250mg의 산물 61을 얻게 되고, 수율은 80%이다.
LC-MS [M+H]+ 497.12.
화합물 62
Figure pct00126
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 61(250mg, 0.5mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 188.7mg의 황갈색 고체, 즉 산물 62를 얻게 되고, 수율은 95%이다.
LC-MS [M+H]+ 397.07.
화합물 63
Figure pct00127
50ml 단구 플라스크에 62(188.7mg, 0.47mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(78.2mg, 0.57mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(498.2mg, 2.35mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 62 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 158mg의 황색 고체, 즉 산물 63을 얻게 되고, 수율은 65%이다.
LC-MS [M+H]+518.12.
화합물 64
Figure pct00128
25ml 봉관에 63(52mg, 0.1mmol), Pd(PPh3)4(6.36mg, 0.005mmol), 56(23.41mg, 0.1mmol), 2M Na2CO3(21.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(5ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 63 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 39.8mg의 산물 64를 얻게 되고, 수율은 73%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.71 , 2.63 (m, 4H), 1.99 (m, 2H). LC-MS [M+H]+ 545.6.
실시예16
화합물 65
Figure pct00129
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(7.6mg, 0.018mmol), 모르핀(26mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 47mg의 산물 65를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 2H), 3.91 (m, J = 8.4 Hz, 6H), 3.82 (m, J = 19.6, 8.9 Hz, 4H), 3.59 (m, 4H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 2.71 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H). LC-MS [M+H]+ 522.6.
실시예17
화합물 66
Figure pct00130
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(PPh3)2(5.5mg, 0.005mmol),CuI(19mg, 0.1mmol), PPh3(52mg, 0.2mmol), 3-메틸부티놀-3(25mg, 0.3mmol), TEA(2ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 교반하여 하룻밤 두고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 46.7mg의 산물 65를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.66 (s, 6H). LC-MS [M+H]+ 519.6.
실시예18
화합물 67
Figure pct00131
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(7.6mg, 0.018mmol), 3-히드록실피롤리딘(26mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 47mg의 산물 67을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.67 - 3.50 (m, 6H), 3.40 (td, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LC-MS [M+H]+ 522.6.
실시예19
화합물 68
Figure pct00132
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(7.6mg, 0.018mmol), 3-메톡시피롤리딘(26mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 48.3mg의 산물 68을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 1.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예20
화합물 69
Figure pct00133
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(7.6mg, 0.018mmol), 3-모폴리논(30mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 48.3mg, 즉 산물 69를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 2H), 3.91 (m, J = 8.4 Hz, 6H), 3.82 (m, J = 19.6, 8.9 Hz, 4H), 3.59 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H),2.92（s, 2H） 2.71 (m, J = 7.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H). LC-MS [M+H]+537.58
실시예21
화합물 70
Figure pct00134
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(7.6mg, 0.018mmol), 3-히드록시-3-메틸피롤(30mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65.2mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 48.3mg의 산물 70을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 14.1, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 3H), 1.67 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 1.56 (s, 1H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예22
Figure pct00135
화합물 71
Figure pct00136
12ml 봉관에 45(500mg, 1.35mmol), Pd(dppf)Cl2 디클로로메탄 복합체(57mg, 0.07mmol), 피리딘 2,3-디플루오로-5-보로네이트(178.7mg, 1.13mmol), KOAc(265mg, 2.7mmol), THF(10ml), H2O(2ml)을 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 85℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 45 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 20ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황갈색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 93.8mg의 산물 71을 얻게 되고, 수율은 80%이다.
LC-MS [M+H]+ 334.97.
화합물 72
Figure pct00137
45ml 봉관에 71(93.8mg, 1.08mmol), 6-(tert-부톡시카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄(257mg, 1.3mmol), K2CO3(298.5mg, 2.16mmol), DMSO(2ml)를 각각 첨가하고, 110℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 71 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키면 382.5mg, 즉 산물 72를 얻게 되고, 수율은 69%이다.
LC-MS [M+H]+ 513.1.
화합물 73
Figure pct00138
25ml 단구 플라스크에 3.5M HCl의 EA용액(10ml)을 첨가하고, 교반하면서 72(382.5mg, 0.74mmol)의 EA용액을 천천히 드롭방식으로 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축하여 용매를 제거하고, NH3의 메탄올 용액을 드롭방식으로 첨가하여 중화 및 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 277mg의 황갈색 고체, 즉 산물 73을 얻게 되고, 수율은 90%이다.
LC-MS [M+H]+ 413.04.
화합물 74
Figure pct00139
50ml 단구 플라스크에 73(100mg, 0.24mmol), 6-메톡시-3-피리딘카브알데하이드(39.8mg, 0.29mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(254.4mg, 1.2mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 73 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 77mg의 황색 고체, 즉 산물 74를 얻게 되고, 수율은 60%이다.
LC-MS [M+H]+ 534.1.
화합물 75
Figure pct00140
25ml 봉관에 74(77mg, 0.14mmol), Pd2(dba)3(7.9mg, 0.009mmol), t-BuXPhos(11.5mg, 0.027mmol), 모르핀(36.6mg, 0.42mmol), Cs2CO3(91.2mg, 0.28mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 74 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 68mg의 산물 75를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 10H), 3.78 (s, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 5H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 2H). LC-MS [M+H]+ 540.6.
실시예23
Figure pct00141
화합물 76
Figure pct00142
50ml 단구 플라스크에 48(60mg, 0.15mmol), 6-중수소화메톡시-3-피리딘카브알데하이드(25.5mg, 0.18mmol) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(159mg, 0.75mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 계속 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 48 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 56mg의 황색 고체, 즉 산물 76을 얻게 되고, 수율은 71.8%이다.
화합물 77
Figure pct00143
25ml 봉관에 76(56mg, 0.11mmol), Pd2(dba)3(6mg, 0.007mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 모르핀(26mg, 0.33mmol), Cs2CO3(71.6mg, 0.22mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 76 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 53.7mg의 산물 77을 얻게 되고, 수율은 93%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 20.5, 6.6 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H). LC-MS [M+H]+ 525.6.
실시예24
화합물 78
Figure pct00144
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 1-아미노-2-메틸-2-프로판올(26.7mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 42.5mg의 산물 78을 얻게 되고, 수율은 81%이다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 43.0, 8.5 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC-MS [M+H]+526.6
실시예25
화합물 79
Figure pct00145
25ml 단구 플라스크에 78(50mg, 0.09mmol), 파라포름알데히드(50mg) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(95.4mg, 0.45mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 78 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 33.9mg의 황색 고체, 즉 산물 79를 얻게 되고, 수율은 70%이다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 43.0, 8.5 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC-MS [M+H]+539.6
실시예26
화합물 80
Figure pct00146
25ml 단구 플라스크에 78(50mg, 0.09mmol), 시클로프로판알데히드(0.5ml) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(95.4mg, 0.45mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 78 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30mg의 황색 고체, 즉 산물 80을 얻게 되고, 수율은 58%이다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 43.0, 8.5 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.7-0.50 (m, 5H). LC-MS [M+H]+ 576.7.
실시예27
화합물 81
Figure pct00147
25ml 단구 플라스크에 78(50mg, 0.09mmol), 시클로프로판알데히드(0.5ml) 및 DCM(10ml)을 각각 첨가하여 10분 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3(95.4mg, 0.45mmol)을 여러차례 나누어 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 78 없음을 모니터링하고, 암모니아수를 첨가하여 ??칭하고, 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28mg의 황색 고체, 즉 산물 81을 얻게 되고, 수율은 54%이다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 21.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 43.0, 8.5 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 4H). LC-MS [M+H]+579.7
실시예28
화합물 82
Figure pct00148
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 3-히드록실피페리딘(30.3mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 40.2mg의 산물 82를 얻게 되고, 수율은 75%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 17.2, 8.7 Hz, 2H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 4H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예29
화합물 83
Figure pct00149
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 2-메틸모르폴린(30.3mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 38mg의 산물 83을 얻게 되고, 수율은 70.8%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.92 (s,3H), 3.88-3.84 (m,5H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 23.9, 11.6 Hz, 2H), 2.93-2.90(m,1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 1.41 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예30
화합물 84
Figure pct00150
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 3-(S)-3-메틸모르폴린(30.3mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 30mg의 산물 84를 얻게 되고, 수율은 56%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 6H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예31
화합물 85
Figure pct00151
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), (R)-3-메틸모르폴린(30.3mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 32mg의 산물 85를 얻게 되고, 수율은 56%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 21.1, 8.7 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.56 (m, 6H), 3.38 - 2.81 (m, 4H), 2.50-2.39(m,3H),1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS [M+H]+ 536.6.
실시예32
화합물 86
Figure pct00152
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 3-메틸-3-아크리디놀(26mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 34mg의 산물 86을 얻게 되고, 수율은 65%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 6H), 3.62-3.58 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.67 (s, 3H). LC-MS [M+H]+ 522.6.
실시예33
화합물 87
Figure pct00153
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), N-메틸피페라진(30mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 34mg의 산물 87을 얻게 되고, 수율은 63.5%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LC-MS [M+H]+ 535.6.
실시예34
화합물 88
Figure pct00154
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 2-옥사-6-아자-스피로[3,3]헵탄(29.7mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 35.3mg의 산물 88을 얻게 되고, 수율은 66%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 3H), 4.88 (s, 4H), 4.10 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H). LC-MS [M+H]+ 534.6.
실시예35
화합물 89
Figure pct00155
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 1-메틸피페라진-2-온(34.2mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 1,4-디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 50mg의 산물 89를 얻게 되고, 수율은 90%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 11.8, 8.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H). LC-MS [M+H]+ 549.6.
실시예36
Figure pct00156
화합물 92
Figure pct00157
25ml 단구 가지형 플라스크에 D3-p-톨루엔술포닐 메틸 에스테르(500mg, 2.64mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(327.8mg, 1.76mmol), 트리에틸아민(534mg, 5.28mmol), 1,4-디옥산(10ml)을 각각 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 물 10ml를 첨가하여 10분 동안 교반하고 분액하고, 수상은 DCM(5ml*3)으로 추출하고, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하면 무색 오일상 액체 조생성물을 얻게 되고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 340mg의 무색 액체 산물 92를 얻게 되고, 수율은 95%이다.
LC-MS [M+H]+ 204.17.
화합물 93
Figure pct00158
25ml 단구 가지형 플라스크에 염산에틸아세테이트용액(50ml)을 첨가하고, 92(340mg, 1.68mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 흰색 고체가 석출되면 여과하고 건조하여 296mg의 흰색 고체인 목표 산물 93을 얻게 되고, 수율은 100%이다.
화합물 94
Figure pct00159
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 93(52.8mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 42mg, 즉 산물 94를 얻게 되고, 수율은 78%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LC-MS [M+H]+ 539.6.
실시예37
Figure pct00160
화합물 95
Figure pct00161
25ml 봉관에 49(52mg, 0.1mmol), Pd2(dba)3(5.5mg, 0.006mmol), t-BuXPhos(8.4mg, 0.02mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(55.9mg, 0.3mmol), Cs2CO3(65mg, 0.2mmol), 디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 49 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 53mg, 즉 산물 95를 얻게 되고, 수율은 88%이다.
LC-MS [M+H]+ 622.32.
화합물 96
Figure pct00162
25ml 단구 가지형 플라스크에 염산에틸아세테이트용액(10ml)을 첨가하고, 95(53mg, 0.09mmol)를 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 잔여 원료 없음을 모니터링하고, 농축시키고, 암모니아수를 첨가하여 pH=9로 조절하고, DCM(3ml*3)으로 추출하여 유기상을 합병하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 36mg의 황색 고체, 즉 목표 산물 96을 얻게 되고, 수율은 78%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 14.9, 8.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 1.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). LC-MS [M+H]+ 522.6.
실시예38
Figure pct00163
화합물 98
Figure pct00164
25ml 단구 플라스크에 97(500mg, 0.97mmol), K2CO3(402mg, 2.91mmol) 및 DCM(50ml)을 각각 첨가한다. 0℃에서 m-CPBA(200mg, 1.16mmol)를 여러차례 나누어 첨가하고, 실온으로 온도를 올리고, 계속 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 원료 97 없음을 모니터링하고, 50ml 물을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 분액하고, 유기상은 H2O, 포화 NaCl용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 439mg의 담황색 고체 산물 98을 얻게 되고, 수율은 85%이다.
화합물 99
Figure pct00165
25ml 봉관에 98(100mg, 0.19mmol), Pd2(dba)3(10.4mg, 0.01mmol), t-BuXPhos(12.7mg, 0.03mmol), 중수소화메틸피페라진(23.7mg, 0.23mmol), Cs2CO3(187mg, 0.57mmol), 디옥산(3ml) 및 DMF(1ml)를 각각 첨가하고, Ar 보호하고, 80℃에서 하룻밤 교반하고, TLC로 잔여 원료 98 없음을 모니터링하고, 실온으로 냉각시키고, 10ml의 물을 첨가하여 10분 동안 교반하면 황색 고체가 석출되어, 여과 및 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 79mg, 즉 산물 99를 얻게 되고, 수율은 75%이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 41.0, 8.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 6H), 3.84 - 3.57 (m, 5H), 3.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.23 (t, 4H), 2.66 (t, 4H), 2.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예39
Figure pct00166
화합물 101
Figure pct00167
25ml 단구 플라스크에 94(100mg, 0.18mmol), K2CO3(51.2mg, 0.36mmol) 및 DCM(20ml)을 각각 첨가한다. 0℃에서 m-CPBA(37mg, 0.22mmol)를 여러차례 나누어 첨가하고, 실온으로 온도를 올리고, 계속 하룻밤 교반한다. TLC로 잔여 원료 94 없음을 모니터링하고, 20ml 물을 첨가하여 10분 동안 교반하고, 분액하고, 유기상은 H2O, 포화 NaCl용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하면 78mg의 담황색 고체 산물 101을 얻게 되고, 수율은 78%이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.78 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 7H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
활성 실험 1: 제조된 화합물의 RET 패밀리 키나제 활성에 대한 억제
이와 같은 화합물의 RET 야생형(RET WT), RET(V804M), RET(M918T) 포인트 돌연변이형 CCDC6-RET 융합 돌연변이 및 KDR (VEGFR2)에 대한 키나제 활성 IC50 테스트를 실행한다. 상기 키나제는 Thermo Fisher Scientific 및 ProQinase GmbH로부터 구입한다.
균일 시간 분해 형광(HTRF)법을 채택하여 상기 키나제의 활성 검출방법을 확립하고 화합물의 억제 활성을 측정한다. 8uL의 반응액을 배합하는 것으로, 상기 반응액은 1× 효소 완충액 (Cisbio, HTRF KinEASETM-TK), 5mM MgCl2, 1mM MnCl2, 1mM DTT, 1μM TK substrate-biotin(Cisbio, HTRF KinEASETM-TK) 10μM ATP(RET WT, CCDC6-RET의 경우 1μM; KDR의 경우 20μM), 기울기 농도의 화합물 및 다음 농도의 관련 키나제: 0.03ng/μL RET WT, 0.2ng/μL RET(V804M), 0.04ng/μL RET(M918T), 0.12ng/μL CCDC6-RET, 0.02ng/μL KDR를 포함한다. 키나제와 화합물을 5분 동안 미리 인큐베이션한 다음, ATP와 기질을 첨가하여 반응을 시작한다. 모든 효소 촉매 반응은 25℃에서 60분 동안 수행한다. 효소 촉매 반응 종료 후, 4μL TK antibody-cryptate 및 4μL streptavidin-XL665(반응 농도: 62.5nM)를 반응액에 첨가하고, 계속하여 25℃에서 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 종료 후 CLARIOstar(BMG LABTECH)에서 HTRF 형광값을 검출하고, GraphPad Prism5.0 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산한다.
표 1. 체외 효소 활성 테스트 데이터(IC50, nM)
화합물 ID RET WT RET(V804M) RET(M918T) CCDC6-RET KDR
16 8.40 4.78 2.42 3.65 405.70
17 5.50 3.82 1.70 2.61 551.30
20 4.10 3.23 1.45 2.14 339.70
17-a 27.93 127.80 48.40 17.16 122.20
21 45.00 188.00 80.00 60.45 108.90
32 2.11 4.80 1.73 3.13 39.11
34 35.79 209.60 97.76 71.57 311.00
39 98.29 860.50 325.80 N.D. N.D.
43 30.89 241.90 53.15 N.D. N.D.
51 4.61 7.16 3.90 2.15 51.99
55 12.35 39.66 15.32 7.45 222.90
57 2.24 4.33 4.06 4.44 7.40
58 4.98 19.35 9.52 8.07 134.10
60 12.56 26.34 10.73 6.01 185.6
64 26.55 110.80 42.80 30.74 386.60
65 1.09 3.37 0.92 0.52 92.84
66 1.66 7.69 2.05 1.13 123.50
67 0.79 1.09 0.75 0.34 24.63
68 1.30 5.37 8.47 2.54 16.60
69 18.60 38.54 22.30 11.99 754.50
70 1.17 1.01 1.62 1.02 23.88
78 1.28 8.23 5.47 4.60 51.91
79 11.81 45.20 4.77 N.D. N.D.
80 21.60 N.D. N.D. N.D. 565.96
81 193.10 N.D. N.D. N.D. 612.50
82 10.73 N.D. N.D. N.D. 280.40
83 15.81 N.D. N.D. N.D. N.D.
84 24.81 N.D. N.D. N.D. N.D.
85 19.04 N.D. N.D. N.D. N.D.
86 4.56 N.D. N.D. N.D. 71.26
87 2.26 7.40 2.78 3.00 154.20
88 7.22 N.D. N.D. N.D. 96.93
89 0.674 4.719 1.471 3.045 156.90
94 4.625 N.D. N.D. N.D. 169.10
96 5.238 N.D. N.D. N.D. 239.60
99 56.6 N.D. N.D. N.D. N.D.
101 2.5 N.D. N.D. N.D. 215.2
Selpercatinib 1.98 5.09 2.17 2.07 172.00
N.D.-테스트되지 않음
활성 실험 2: 제조된 화합물의 인체 간 마이크로솜에서의 대사 안정성에 관한 연구 보고
액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)으로 화합물이 NADPH 환원 보조효소 작용 하에서 간 마이크로솜에서의 대사의 속도와 정도를 조사한다. 0.562mg/mL의 인체 간 마이크로솜 작업 용액 445μL를 각각 취하여 대응되는 96웰 플레이트에 두고, 37℃ 수욕에서 10.0분 동안 사전 인큐베이션한다. 그 다음, 100μM 화합물 5.00μL 및 10.0mM NADPH 50.0μL를 첨가하여 반응을 개시한다. 0, 2, 5, 10, 20, 30, 60분 후, 반응 용액 50.0 μL를 취하여 50.0 ng/mL 내부 표준물질 (I02) (톨부타미드)을 함유하는 빙아세토니트릴 400 μL에 첨가하여 반응을 종료한다. 보조 인자가 첨가되지 않은 샘플(NCF)의 경우, 각 물종의 마이크로솜 작업 용액 445μL를 취하여 50.0μL의 10mM MgCl2와 골고루 혼합시키고, 마지막으로 검사 대상 작업 용액 5.00μL를 추가하여 골고루 혼합한 후, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션한다. 시간이 되면 반응용액 50.0 μL를 취하여 얼은 I02 400μL에 두고 반응을 종료한다. 와류 섞은 후 1700×g, 4℃의 조건 하에서 15분 동안 원심분리하고, 상층액 150μL를 취하고, 초순수 150μL를 첨가하여 희석하여, LC-MS/MS 분석을 수행하였으며, 결과는 표 2 및 표 3에 나타난 바와 같다.
표 2. 인체 간 마이크로솜에서 화합물의 반감기 및 고유 제거율
화합물 ID 인체 간 마이크로솜
T 1/2 (분) CL int
(μL/분/mg)
16 157.5 8.8
17 38.1 36.4
20 231.0 6.0
Selpercatinib 21.7 63.8
표 3. 인체 간 마이크로솜에서 화합물의 반감기 및 고유 제거율
화합물 ID 인체 간 마이크로솜
T 1/2 (분) CL int
(μL/분/mg)
57 19.9 69.8
65 30.9 44.8
70 27.4 50.6
87 38.7 35.8
94 33.6 41.2
Selpercatinib 22.9 60.4
활성 실험 3: 제조된 화합물의 Ba/F3 KIF5B-RET 세포 성장에 대한 억제 작용
대수 성장기에 처한 Ba/F3 KIF5B-RET, Ba/F3KIF5B-RET-V804M, Ba/F3 RET-M918T, Ba/F3 KIF5B-RET-G810R 세포를 수확하고 혈소판 계수기를 택하여 세포 수를 계수한다. 세포 활력이 90% 이상이 된 것을 확보하기 위해 트리판 블루 배제 시험(trypan blue exclusion) 방법으로 세포 활력을 검사한다. 세포 농도를 조정하고, 90μL의 세포 현탁액을 96웰 플레이트에 각각 첨가한다. 96웰 플레이트의 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도 조건 하에서 하룻밤 배양한다. 세포가 접종된 96웰 플레이트의 각 웰에 상응하는 기울기 농도가 10μL인 약물 용액(최고 농도 1000nM)을 첨가하고, 각 약물 농도에 대해 3개의 복제 웰을 설정하고 DMSO의 최종 농도는 0.1%이다. 약이 추가된 96웰 플레이트의 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도 조건 하에서 계속하여 72시간 동안 배양한다. 약물 작용이 종료된 후, 각 웰에 CellTiter-Glo 시약 100μL를 첨가하고, 오비탈 셰이커에서 5분 동안 진탕시켜 세포를 분해시킨 후, 세포 플레이트를 실온에서 20분 동안 방치함으로써 냉광 신호를 안정화시킨 후, 냉광 값을 읽는다. GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하고, 비선형 S-곡선 회귀를 사용하여 데이터를 피팅하여 선량-효과 곡선을 얻은 후, 이에 따라 IC50 값을 계산하며, 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
표 4. 체외 세포 수준 활성 테스트 데이터(IC50, nM)
화합물 ID Ba/F3 KIF5B-RET Ba/F3 KIF5B-RET-V804M Ba/F3 RET-M918T Ba/F3 KIF5B-RET-G810R
65 8.06 58.64 23.85 N.D.
66 9.17 N.D. N.D. N.D.
67 3.58 N.D. N.D. N.D.
68 2.00 N.D. N.D. N.D.
70 0.99 11.91 1.15 194.40
78 13.60 N.D. N.D. N.D.
82 17.10 N.D. N.D. N.D.
86 3.66 N.D. N.D. N.D.
87 11.78 115.87 13.45 431.10
89 24.00 95.30 11.60 958.70
90 2.39 10.57 1.00 162.40
91 2.43 8.90 0.90 275.30
96 41.80 195.50 45.10 N.D.
94 19.80 99.00 17.10 463.90
BLU-667 11.35 11.05 12.93 480.90
Selpercatinib 8.34 38.42 20.35 >1000
BLU-667의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00168
Selpercatinib(Loxo-292)의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00169
활성 실험 4: 제조된 화합물의 hERG 칼륨이온 채널에 대한 억제 작용
시험 화합물의 최종 농도는 모두 당일 날에 배합한 후, 세포외액에 용해시킨다. 세포외액(mM)은 NaCl, 137; KCl, 4; CaCl2, 1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10; glucose 10; pH 7.4(NaOH 적정)이다. 모든 시험 화합물 및 대조군 화합물 용액에는 모두 0.3% DMSO가 함유된다. hERG 이온 채널을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 관류 탱크로 옮기고, 세포외액으로 관류시킨다. 세포내액은 소량씩 여러차례 나누어 -80℃ 냉장고에 보관하였다가 실험 당일 해동시킨다. 세포내액(mM)은 K Aspartate, 130; MgCl2, 5; EGTA 5; HEPES, 10; Tris-ATP 4; pH 7.2 (KOH 적정)이다. 전극은 PC-10(Narishige, 일본)으로 인발한다. 전 세포 패치 클램프 기록하고, 소음은 샘플링 주파수의 5분의 1에서 필터링한다.
세포를 -80mV에서 클램핑한 다음, 4초 구형파로 40mV로 탈분극하고, 다시 2초 구형파로 -40mV로 과분극하여, hERG 후미 전류를 얻는다. 이 절차는 20초마다 한 번씩 반복된다. hERG 후미 전류는 순수 hERG 전류이다. 두번 째 구형파에 의해 유도된 최대 전류를 검출하고, 이가 안정화된 후 시험 화합물을 관류시키고, 반응이 안정화되었을 때, 차단 강도를 계산한다. 차단 강도에 따라 hERG 채널을 억제하는 화합물의 IC50을 계산하고, 그 결과는 표 5에 나타난 바와 같다.
표 5. 세포 수준에서 hERG 칼륨이온 채널을 억제하는 화합물의 IC50(μM)
화합물 ID IC 50
16 2.06
17 1.31
20 22.2
65 2.72
70 4.74
87 2.13
89 7.17
Selpercatinib 2.75
활성 실험 5: 래트 약물동태학 테스트
수컷 SD 래트(체중 220±20g)에 각 그룹에 3마리씩 1.0mg/kg 선량으로 꼬리 정맥을 주사하고, 및 화합물 94 및 Loxo-292를 5.0mg/kg 선량으로 경구 투여한다. 투여 용매는 5% DMSO+5% 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremophor EL)의 생리 식염수 용액이다. 투여 전 약 12시간 동안 금식하고, 투여 후 4시간에 자유롭게 음식 섭취하며; 물은 금하지 않는다. 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간에 안와에서 약 0.2mL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2 항응고 EP 튜브에 넣어 빙수욕하고, 4℃에서 5분 동안 8000rpm으로 혈장을 원심분리하고, 분석할 때까지 -20℃에서 보관한다. 혈장 내 화합물 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 정량화 분석한다. 샘플 분석 결과는 WinNonlin5.2를 택하여 약물동태학 파라미터를 계산한다.
표 6. 약물동태학 파라미터
파라미터 단위 화합물 94 Loxo-292
i.v. 1 mg/kg p.o. 5 mg/kg i.v. 1 mg/kg p.o. 5 mg/kg
T1/2 h 13.26 15.76 3.62 3.11
Tmax h 0.08 4.00 0.083 2.67
Cmax ng/mL 42.30 63.93 1257 1039
AUC0-t hr*ng/mL 240.05 1022.96 3314 10922
AUC0-inf hr*ng/mL 335.44 1644.08 3333 11010
Vz mL/kg 57620.00 68492.14 1613 2039
CL mL/hr/kg 3071.40 3567.58 306 456
F % 98.02 66.07
표 6의 데이터로부터 알 수 있듯이, 경구 투여 후, Loxo-292와 비교하여 화합물 94가 래트 체내에서의 제거 시간이 더 길고, 생체이용률이 더 높다는 것이다.
활성 실험 6: 마우스의 체내 조직 분포 시험
수컷 NVSG 마우스(체중 20~25g)에 30mg/kg 선량으로 화합물 94 및 Loxo-292를 각각 경구 투여한다. 투여 후 4시간에, 동물의 혈장 및 간, 뇌, 폐 등 조직 샘플을 채취한다. 혈장 채취: EDTA가 함유된 EP 튜브로 약 80~100μL의 전혈을 수집하고, 4000g 5분 동안 원심분리한 후, 상층 혈장을 수집하여 -80℃에서 보관한다. 조직 채취 : 동물을 안락사시킨 후 조직을 채취하여 액체질소에 급속 냉동시킨 후, 조직 1g당 균질액(50% 아세토니트릴) 5mL를 첨가한 후, 조직 균질기에서 조직을 균질액으로 처리하여, -80℃에서 보관한다. 혈장 및 조직 샘플 내 화합물 농도는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 정량화 분석한다.
표 7. 마우스 혈장 및 기관 조직 내에서 화합물의 분포 농도
조직 조직/혈장 내에서의 화합물의 농도(ng/g 또는 ng/mL)
화합물 94 Loxo-292
간 70199.89 12859.19
폐 87220.49 7186.38
뇌 2883.99 88.26
혈장 3174.97 14631.15
표 7의 데이터로부터 알 수 있듯이, 경구 투여 후, 화합물 94가 마우스 표적 장기 조직에서 더 높은 분포 농도를 가지며, 이는 표적 장기에서 약물 효과의 발휘에 더 유리하다는 것이다.
활성 실험 7: 마우스 피하 BA/F3 KIF5B-RET 이식 종양 모델의 테스트
BA/F3 KIF5B-RET 세포는, 10% FBS가 첨가된 RPMI-1640 배지로 5% CO2가 함유된 37℃ 인큐베이터에서 배양된다. 세포는 NVSG 마우스의 오른쪽 어깨에 피하 주사로 접종되고, 각 마우스에 약 1×106개의 세포를 접종하며, 접종 부피는 100μL이다. 이식된 종양의 부피가 약 100mm3에 달하는 경우, 이식된 종양 크기에 적합한 마우스를 선별하여 체중 및 이식된 종양 크기에 따라 무작위로 그룹화한다. 10μL/g의 체중 부피로 위관 투여한다. Loxo-292의 투약 선량은 30mg/kg이고, 1일 2회 투여(b.i.d.)하며; 화합물 94의 투약 선량은 30mg/kg이고, 1일 2회 투여(b.i.d.)하고 또한 30mg/kg, 60 mg/kg으로 1일 1회 투여(q.d.) 하며; 용매 대조군은 2% DMSO+2% 폴리옥시에틸렌 피마자유의 생림 식염수 용액을 투여한다. 15일 연속 투여하고, 이식된 종양의 부피를 주 2회 측정하며, Day 0은 그룹화 및 투여 첫 번째 날이다.
표 8. BA/F3 KIF5B-RET 마우스 이식 종양 모델에 대한 화합물의 억제 작용
그룹 별 이식 종양 부피(mm3, 평균 측정값±SD)
Day0 Day11 Day15
용매 대조군 96.31±7.77 1101.69±367.87 N.A.*
화합물 94 30mg/kg b.i.d. 96.85±2.24 12.19±27.25 8.00±17.89
화합물 94 30mg/kg q.d. 96.95±1.48 14.57±23.42 9.73±16.31
화합물 94 60mg/kg q.d. 96.76±2.34 6.11±14.98 3.75±9.19
Loxo-292 30mg/kg b.i.d. 96.89±2.07 19.68±17.97 13.59±12.43
*15일 째 되는 날 용매 대조군 동물 전부 사망, 측정 데이터 없음
표 8의 데이터로부터 알 수 있듯이, 투여 15일 후, 화합물 94의 각 선량 그룹에서 마우스의 이식 종양의 부피가 Loxo-292 그룹의 것보다 작은 것으로, 이는 더 뛰어난 종양 억제 활성을 보여준 것이고; 화합물 94는 1일 1회 투여해도 여전히 뛰어난 종양 억제 활성을 갖는다는 것이다.
활성 실험 8: 제조된 화합물의 FGFR 패밀리 키나제 활성에 대한 억제
화합물의 FGFR 패밀리 키나제 활성 IC50을 측정한다. 관련 키나제는 Carna 및 Signalchem으로부터 구매한다.
균일 시간 분해 형광(HTRF)법을 이용하여 상기 키나제의 활성 검출방법을 확립하고, 화합물의 억제 활성을 측정한다. 5μL의 반응액을 배합하는 것으로, 상기 반응액은 1×효소 반응액(Cisbio, HTRF KinEASETM-TK), 5mM MgCl2, 1mM DTT, 1μM TK substrate-biotin(Cisbio, HTRF KinEASETM-TK) 상응하는 농도의 ATP 및 관련 키나제, 및 기울기 농도의 화합물을 포함한다. 관련 키나제 농도 및 상응하는 ATP 농도는 다음 표 9와 같다.
표 9. 키나제 농도 및 상응하는 ATP 농도
키나제 명칭 키나제 반응 농도 ATP 반응 농도
FGFR1 0.02ng/ul 50
FGFR1 V561M 0.04ng/ul 5
FGFR2 0.005ng/ul 50
FGFR2 V564F 0.02ng/ul 10
FGFR2 N549H 0.02ng/ul 5
FGFR2 V564I 0.04ng/ul 5
FGFR2 K641R 0.02ng/ul 1
FGFR3 0.02ng/ul 50
FGFR3 V555M 0.02ng/ul 20
FGFR3 K650E 0.04ng/ul 50
FGFR4 5nM 50
키나제와 화합물을 10분 동안 미리 인큐베이션한 다음, ATP와 기질을 첨가하여 반응을 시작한다. 모든 효소 촉매 반응은 25℃에서 40분 동안 수행한다. 효소 촉매 반응 종료 후, 5μL TK antibody-cryptate 및 streptavidin-XL665(streptavidin-XL665 반응농도: 62.5nM)를 반응액에 첨가하고, 계속하여 25℃에서 60분 동안 인큐베이션한다. 배양 종료 후 Biotek를 이용하여 615nm(Cryptate) 및 665nm(XL665)의 형관 신호를 읽고, GraphPad Prism5.0 소프트웨어를 사용하여 IC50을 계산한다.
표 10. 화합물의 FGFR 패밀리 키나제 활성(IC50, nM)에 대한 테스트
화합물 94 Loxo-292
FGFR1 300.6 303.9
FGFR1 V561M 1397 1954
FGFR2 26.49 20.6
FGFR2 V564F 3.576 12.94
FGFR2 N549H 2.188 9.262
FGFR2 V564I 45.63 97.56
FGFR2 K641R 7.393 11.25
FGFR3 308.6 348.8
FGFR3 V555M 74.29 188.3
FGFR3 K650E 36.47 45.89
FGFR4 595.4 474.9
상기 표 10의 데이터는, 화합물 94가 FGFR 패밀리 키나제의 활성에 대하여 억제 작용이 있다는 것을 나타내며, 여기서 화합물 94의 FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR2 V564I 및 FGFR3 V555M 키나제에 대한 억제 활성은 LOXO-292보다 우수하다(IC50는 2배 및 2배이상 낮음).

Claims (18)

  1. 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서,
    Figure pct00170

    여기서,
    A는 H, -CN, 할로겐, -C=ONH2, -C=C-CN 또는
    Figure pct00171
    로부터 선택되고;
    B는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 또는 동일하지 않는 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 알키닐, C2-C6 알케닐, HetAr1 또는 HetCyc1로부터 선택되고; 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, =O(카르보닐), C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록실 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 시아노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C6 알콕시SO2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    HetAr1은 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리이고;
    HetCyc1은 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 8~10원 스피로고리 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 축합 헤테로고리이고;
    C는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리인 것으로; 여기서 상기 방향족 헤테로고리는 비치환되거나 또는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 동일하지 않는 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 니트로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    D는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 C1-C6 알킬, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 스피로고리, N 및 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~10원 축합 헤테로고리,
    Figure pct00172
    또는
    Figure pct00173
    이고; 여기서 M은 C1-C3 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이고;
    L은
    Figure pct00174
    , -C(=O)-C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알킬이고;
    E는 하나 또는 다수 개의 동일하거나 또는 동일하지 않는 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetAr2이고, 상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 히드록실 C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐화 알킬, 시아노 C1-C6 알킬, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C6 알콕시SO2)C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    HetAr2는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 시클로헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리인, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  2. 제1항에 있어서, A는 -CN, -C=C-CN 또는
    Figure pct00175
    로부터 선택되고; 바람직하게는 A는 -CN인 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    또는 HetCyc1로부터 선택되고; R1은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록실알킬로부터 선택되고; R2 또는 R3은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, C1-C6 히드록실알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬, (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3 알콕시SO2)C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    HetCyc1은 N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리, N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 7~11원 스피로고리 또는 N 또는 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 갖는 8~10원 축합 헤테로고리이고;
    바람직하게는, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    로부터 선택되고; R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록실알킬로부터 선택되고; R2 또는 R3은 H, C1-C4 알킬, 중수소화 C1-C4 알킬, C1-C4 히드록실알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 치환기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
    Figure pct00192
    이고, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬, (C1-C3 알콕시)C1-C3 알킬, C3-C6 시클로알킬, (C1-C3 알콕시SO2) C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; C는 N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 시클로헤테로원자를 갖는 5~6원 방향족 헤테로고리이고; D는
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    또는
    Figure pct00196
    인 것으로; 여기서 M은 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선태되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이고; L은 -CH2-이고; E는
    Figure pct00197
    인 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, C는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    또는
    Figure pct00200
    로부터 선택되고; 치환기는 불소, 염소, 브롬으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  6. 제1항에 있어서, D는
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    , 또는
    Figure pct00206
    이고; 여기서, M은 C1-C3 알케인 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고; K는 N 또는 O로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리이며; 바람직하게는, D는 -N(CH3)CH2CH2N(CH3)-,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    또는
    Figure pct00212
    인 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서, L은
    Figure pct00213
    또는 -CH2-인 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서, E는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환되는
    Figure pct00214
    이고, 치환기는 C1-C3 알콕시 또는 중수소화 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  9. 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물에 있어서,
    Figure pct00215

    여기서, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetCyc1이고; HetCyc1은 1개의 N원자를 갖는 4~5원 헤테로고리 또는
    Figure pct00216
    이고; 상기 치환기는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 상기 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는, B는 1개 또는 2개의 동일하거나 또는 동일하지 않은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 HetCyc1이고; HetCyc1은 1~2개의 N원자를 갖는 6원 헤테로고리이고; 상기 치환기는 H, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, HetCyc1은 치환기에 의해 치환 또는 비치환된
    Figure pct00217
    이고, B의 치환기는 할로겐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, -CF3으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는, B는 치환 또는 비치환된 HetCyc2로부터 선택되거나, 또는 B는 치환 또는 비치환된 N, S, O 또는 P로부터 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리이며; HetCyc2는 P원자를 갖는 4~6원 헤테로고리 또는 P원자와 N원자를 갖는 4~6원 헤테로고리이며; 치환기는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, B는 치환 또는 비치환된 HetCyc2이거나 또는 B는 치환 또는 비치환된 N이 함유된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 7~8원 브릿지고리이며; HetCyc2는 P원자와 N원자를 갖는 4~6원 헤테로고리이며; 바람직하게는, B는 치환 또는 비치환된
    Figure pct00218
    또는
    Figure pct00219
    이며; 여기서 R4는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, C1-C3 알킬, 중수소화 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 히드록실 C1-C3 알킬, 플루오로 C1-C3 알킬, 시아노 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 R4는 H, 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되며; 바람직하게는, 치환기는 할로겐, 히드록실, -CN, 카르보닐, 메틸, 에틸, 중수소화 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화물은 N헤테로원자를 갖는 4~8원 헤테로고리 또는 브릿지고리의 N원자 위치에서 산화물을 형성하는 것으로, 바람직하게는
    Figure pct00220
    또는
    Figure pct00221
    의 질소원자 위치에서 산화물을 형성하는 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물, 산화물 또는 전구약물.
  11. 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물:
    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226

    Figure pct00227

    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234
    .
  12. 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 제조방법에 있어서,
    Figure pct00235

    여기서, 각 원자단에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은, 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    단계 1: 디옥산을 용매로 화합물 I을 보론산 시약 C와 커플링시켜 II를 얻는 단게;
    단계 2: 중간체 II를 아민 화합물과 친핵성 치환하여 III을 얻는 단계;
    단계 3: 1,2-디클로로에탄을 용매로 중간체 III 및 L-E를 환원성 아민화 또는 아실화 반응을 통해 중간체 IV를 얻는 단계;
    단계 4: 디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드를 용매로 C-N 커플링을 통해 최종산물 (I)을 수득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 식(II) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의 제조방법에 있어서,
    Figure pct00236

    여기서, B에 대한 정의는 제9항에 기재한 바와 같은, 제조방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의, RET 키나제 억제제로서의 응용.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의, RET 관련 질환을 치료하는 약물을 제조함에 있어서의 응용으로서, 바람직하게는, RET 관련 질환은 암이고; 보다 바람직하게는, 상기 암은 폐암, 갑상선암, 유방암 또는 직장암으로부터 선택되는, 응용.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 용매화합물 또는 전구약물의, FGFR 패밀리 키나제 억제제 약물을 제조함에 있어서의 응용으로서, 바람직하게는, 상기 FGFR 패밀리는 FGFR1, FGFR1 V561M, FGFR2, FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR2 V564I, FGFR2 K641R, FGFR3, FGFR3 V555M, FGFR3 K650E 및 FGFR4을 포함하고; 보다 바람직하게는 FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR2 V564I 및 FGFR3 V555M을 포함하는, 응용.
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