JP2014506599A5 - - Google Patents
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Description
1つの態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物(例えば、水和物)、N−オキシド誘導体、保護誘導体、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を提供する:
式(I)
[式中、Aは
または
であり;
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されているC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である。]。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されているC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である。]。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、
Aが、
または
であり;
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である、化合物である。
Aが、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である、化合物である。
本明細書中で提供される他の態様は、式(A)の化合物またはその医薬上許容される塩である:
(式A)
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立してHから選択され;
R10は、Hまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立してHから選択され;
R10は、Hまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。
本明細書中で提供される他の態様は、式(II)
式(II)
の化合物またはその医薬上許容される塩であって、触媒の存在下で、式A
(式A)
のアミンを、式C
(式C)
の化合物とカップリングすることを含む工程により製造される:
[式中
X1は、CHまたはNであり;
X2は、I、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、Hから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である]。
の化合物またはその医薬上許容される塩であって、触媒の存在下で、式A
のアミンを、式C
の化合物とカップリングすることを含む工程により製造される:
[式中
X1は、CHまたはNであり;
X2は、I、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、Hから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である]。
前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体は、式(I)の構造を有する化合物である:
式(I)
[式中、Aは
または
であり、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]。
式(I)の構造を有する前記化合物およびその医薬上許容される塩類、溶媒和物、N−オキシドおよび異性体の特定の実施形態において、Aは
または
であり;
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。
式(I)の化合物の特定の実施形態において、式(II)の化合物またはその医薬上許容される塩:
式(II)
は、触媒の存在下で、式A:
(式A)
のアミンを、式C:
(式C)
の化合物とカップリングすることを含む方法で製造または調製される。
(ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である)。
は、触媒の存在下で、式A:
のアミンを、式C:
の化合物とカップリングすることを含む方法で製造または調製される。
(ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である)。
式(A)の化合物またはその医薬上許容される塩もまた提供される:
(式A)
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である]。
実施形態
以下は、本発明のさらなる実施形態である:
実施形態1:式(I):
式(I)
[式中、Aは
または
であり;
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
以下は、本発明のさらなる実施形態である:
実施形態1:式(I):
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
実施形態2:式(I):
式(I)
[式中、Aは
または
であり、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
[式中、Aは
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7−、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1または2である。]
の化合物またはその医薬上許容される塩。
実施形態30:式(A)の化合物またはその医薬上許容される塩:
(式A)
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは、0、1または2である]。
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択される;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは、0、1または2である]。
実施形態32:触媒の存在下で、式A:
(式A)
のアミンを、式C:
(式C)
の化合物とカップリングすることを含む工程により調製される
式(II):
式(II)
の化合物またはその医薬上許容される塩
[ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、そして
nは0、1または2である]。
のアミンを、式C:
の化合物とカップリングすることを含む工程により調製される
式(II):
の化合物またはその医薬上許容される塩
[ここで、
X1は、CHまたはNであり;
X2はI、BrまたはClであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5はHから独立して選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
R10はHであり、および
mは0、1、2、3または4であり、そして
nは0、1または2である]。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
Aは、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−NR7C(O)OR8、−C(O)NR7R8、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、独立して、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているベンジル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である。]
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Aは、
X1は、CHまたはNであり;
R1は、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2、−C(O)N(R8)2、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)N(R7)2、−NR7C(O)N(R8)2、−NR7C(O)N(R9)2;−C(O)OR7、−NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)OR7、−C(O)NR7C(O)NH2、−C(O)NR7C(O)N(R7)2またはHであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから独立して選択されるか、または2つのR3が、それらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合するシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R6は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−OR7およびハロから選択され;
各R7は、独立して、H、C1−C6アルキルまたは1〜3個の−OHで置換されたC1−C6アルキルから選択され;
各R8は、H、C1−C6アルキル、フェニル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているフェニル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員へテロシクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されるOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロシクロアルキル、非置換C3−C6シクロアルキル、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているC3−C6シクロアルキル、OおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する非置換5〜6員ヘテロアリール、R6から独立して選択される1〜3個の基で置換されているOおよびNから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され;
各R9はC1−C6アルキルであるか、またはそれらが結合するN原子と一緒になって非置換5〜6員へテロシクロアルキルもしくはR6から独立して選択される1〜3個の基で置換されている5〜6員へテロシクロアルキルを形成し;
mは0、1、2、3または4であり、および
nは0、1または2である、
請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)の化合物が、式(II):
の構造を有する化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(II)の化合物が、式(II−a)または式(II−b):
の構造を有する化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - 式(II)または式(II−a)の化合物が、式(II−c):
の構造を有する化合物である、請求項3または請求項4に記載の化合物。 - 各R7がH、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、H、F、−CN、−C(O)NH2、−OCF3、−OCHF2および−OCH2Fから独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、H、−CN、−C(O)NH2およびFから独立して選択され、そして、各R2はHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R3が、HおよびFから独立して選択され、そして、各R2はHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−C(O)NH2、−C(O)N(R7)2または−C(O)OR7である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−C(O)NH2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−エチル5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;
(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸;
5−((2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(4,4−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−エチル5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
(R)−5−(2−(3−カルバモイル−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド、および
(R)−5−(2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4,4−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 5−[2−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド
5−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−エチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N,N−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
N−tert−ブチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(4,4−ジフルオロ−2−{5−フルオロ−2−[(プロパン−2−イル)カルバモイル]フェニル}ピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
エチル5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
エチル5−[(2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラート;
ベンジル N−{5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}カルバメート;
5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]−N−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
{5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル}ウレア;
5−[(2R,4R)−2−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド、および
(3S,5R)−1−{3−カルバモイルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}−5−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−((2R,4S)−2−(3−シアノ−5−フルオロフェニル)−4−フルオロピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- N−エチル−5−[(2R,4S)−4−フルオロ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- エチル5−[(2R,4S)−4−シアノ−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される、請求項1に記載の化合物。
- エチル5−[(2R,4S)−4−カルバモイル−2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシラートから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態の処置用の医薬の製造における請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、使用。
- TRKキナーゼを阻害するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- TRKキナーゼ介在疾患または状態を処置するための、請求項18に記載の医薬組成物であって、該疾患または状態が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎または喘息である、医薬組成物。
- TRKキナーゼ活性が関与する疾患の処置に使用するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物であって、該疾患が、甲状腺乳頭がん、膵臓がん、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎および喘息から選択される、化合物。
- 式(A)の化合物またはその医薬上許容される塩:
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R2は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
各R3は、独立して、H、C1−C6アルキル、−CN、−C(O)N(R7)2、−OR7およびハロから選択されるか、または2つのR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンにスピロ結合したシクロプロピル基を形成し;
または、R2およびR3はそれらが結合するC原子と一緒になってピロリジンと縮合したシクロプロピル環を形成し;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
各R5は、Hから独立して選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは、0、1または2である。]。 - 式(A)の化合物が式(B)の化合物である、請求項23に記載の化合物:
[式中、
X1は、CHまたはNであり;
各R4は、独立して、H、ハロ、−OR7、C1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルキル、1−3ハロ置換されたC1−C6アルコキシ、−CNおよび−C(O)N(R7)2から選択され;
R10はHまたはアミン保護基であり、および
nは0、1または2である。]。 - 式(B)の化合物が、
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