BRPI0606712A2 - sal do composto, formulação farmacêutica, combinação, uso de um composto, e, método para preparar um composto cristalino - Google Patents

Abstract

SAL DO COMPOSTO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, COMBINAçãO, USO DE UM COMPOSTO, E, METODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO CRISTALINO. Esta invenção refere-se a sais de cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino] -fenila } -etilamino)- 1 -hidróxi-etil] -8-hidróxi- 1 H-quinolin-2-ona, que podem ser ilustrados pela Fórmula estrutural (i).

Description

"SAL DO COMPOSTO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA APROFILAXIA OU TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO CLÍNICA EM UM MAMÍFERO, E PARA PREPARAR UM COMPOSTO CRISTALINO"

A presente invenção refere-se a sais inéditos de umagonista P2 adrenérgico. Em particular, a invenção refere-se a saiscristalinos inéditos do composto (A) definido abaixo. Adicionalmente, ainvenção proporciona um processo para preparar referidos sais cristalinosdo composto (A) e a composições farmacêuticas contendo os mesmos e aseu uso na medicina.

Agonistas de receptores P2 adrenérgicos reconhecidos comodrogas eficazes para o tratamento de doenças pulmonares, como asma edoença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema).Agonistas de receptores P2 adrenérgicos também são úteis para tratar parto prematuro, e são potencialmente úteis para tratar distúrbios neurológicos edistúrbios cardíacos.

Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 60/535.784, e US2005/0159448Al (protocolo do advogado n° P-177-US1) descrevemcompostos de fórmula:

<formula>formula see original document page 2</formula>

sendo que:

cada um dentre R1, R2, R3, e R4 é selecionadoindependentemente do grupo que consiste de hidrogênio, hidroxila, amino,halo, -CH2OH e -NHCHO, ou R1 e R2 considerados em conjunto, sãoselecionados do grupo que consiste de -NHC(=0)CH=CH-,CH=CHC(=0)NH-, -NHC(=0)S; e - SC(=0)NH-;um de R5 e R6 é -[X^éalquilenil^-NR1^11 ou C,.6alquilenil-NR12R13, e o outro de R5 e R6 é selecionado do grupo que consiste dehidrogênio, hidroxila, C^alcóxi, e C^alquila, sendo que Q^alquila éopcionalmente substituído por halo, sendo que

cada X é selecionado independentemente do grupo queconsiste de -O-, -NH-, -S-, -NHS02-, -S02NH-, -NHC(=0)-, e -C(=0)NH-;

cada um dentre R10, Rn; R12, e R13 é independentementehidrogênio ou C^alquila; ou R10 e R11, em conjunto com o átomo denitrogênio a que estão ligados, ou

R10, em conjunto com o átomo de nitrogênio a que está ligadoe um átomo de carbono do Ci^alquilenila adjacente, ou R12 eR13, em conjuntocom o átomo de nitrogênio a que estão ligados, ou R12, em conjunto com oátomo de nitrogênio a que está ligado e um átomo de carbono do Cj.6alquilenila adjacente, formam um anel heterocíclico ou heteroarilaapresentando de 5 a 7 átomos do anel, sendo que o anel contémopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado dentre oxigênio,nitrogênio, e enxofre, sendo que nitrogênio é opcionalmente substituído por -S(0)2-Ci_4alquila; e n é 1, 2, ou 3; e

cada um dentre R7, R8, e R9 é independentemente hidrogênio

ou Ci_6alquila;

e seus sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamenteaceitáveis.

Afirma-se que compostos dos pedidos dos E.U.A.previamente indicados são agonistas potentes e seletivos de receptores p2adrenérgicos.

Exemplo 1 dos pedidos dos E.U.A. previamente indicados écomposto: 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (referido a seguircomo Composto A), que pode ser ilustrado pela fórmula estrutural (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

Verificou-se que determinados sais inéditos de Composto A,viz. os sais de cinamato, 4-metóxi cinamato, 4-fenil cinamato e 4-metilcinamato referidos a seguir como "sais das invenção".

Assim, em um primeiro aspecto, a presente invençãoproporciona um sal de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino] -fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona,selecionado de um sal de cinamato, 4-metoxicinamato, di-(4-fenilcinamato) e4-metil cinamato.

A invenção também proporciona um sal do composto defórmula (I) acima, sendo que referido sal é selecionado de um sal decinamato, 4-metoxicinamato, di-(4-fenilcinamato) e 4-metil cinamato.

Em uma concretização a presente invenção proporciona um salde cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

Em outra concretização a presente invenção proporciona umsal de 4-metóxi cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)- l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Em uma concretização adicional a presente invenção proporciona um sal de di-(4-fenilcinamato) de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona.

Em uma concretização adicional a invenção proporciona umsal de 4-metil cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Em uma concretização particular a invenção proporciona umsal cristalino de 4-metil cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Em uma concretização particular a invenção proporciona umsal de cinamato cristalino de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

Em outra concretização a invenção proporciona um salcristalino de 4-metóxi cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

Em uma concretização particular a invenção proporciona umsal cristalino de di-(4-fenilcinamato) de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Verificou-se que os sais da invenção podem apresentardiversos estados de hidratação. Em uma concretização adicional, a presenteinvenção compreende hidratos de sais da invenção. Assim, por exemplo, o salde 4-metilcinamato pode ser obtido como um diidrato, ou como um hidratoassociado com 3,5 moles de água.

A presente invenção também compreende solvatos de sais da invenção.

Sais da invenção também podem existir em diferentesestequiometrias. Assim, por exemplo, o sal com ácido 4-fenilcinâmico éformado com 2 moles de ácido para cada mol de Composto A.

Deve-se considerar que o composto de fórmula (I), que éilustrado e denominado como o isômero R com relação ao grupo OH, podeser em mistura com o isômero S correspondente e, portanto, sais da invençãotambém podem existir como misturas de referidos isômeros. Assim, porexemplo, referida mistura pode conter pelo menos 90%, por exemplo, pelomenos 95% do isômero R.

Os sais da invenção podem ser preparados por meio de contatode uma solução de composto A com um ácido selecionado dentre ácidocinâmico, ácido 4-metóxi cinâmico, ácido 4-fenilcinâmico ou ácido 4-metilcinâmico. Composto A pode ser dissolvido, por exemplo, em umasolução orgânica aquosa, por exemplo, em uma mistura de tetraidrofurano eágua, ou um álcool aquoso, como alcoólico metilado industrial aquoso. Areação pode ser efetuada com agitação. A temperatura de reação pode ser nafaixa de 0°C a 50°C, por exemplo, de 15°C a 30°C. Cristalização pode ocorrerespontaneamente ou pode ser induzida, por exemplo, por meio dearranhamento ou semeadura.

Em um aspecto da presente invenção proporciona-se ummétodo para preparar um sal de 4-metóxi cinamato de Composto A quecompreende contatar em solução Composto A e ácido 4-metóxi cinâmico.

Em outro aspecto a presente invenção proporciona um métodopara preparar um sal de cinamato de composto A que compreende contatar emsolução Composto A e ácido cinâmico.

Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona ummétodo para preparar um sal de di-4-fenil cinamato de composto A quecompreende contatar em solução Composto A e ácido 4-fenilcinâmico.

Em outro aspecto adicional a presente invenção proporcionaum método para preparar um sal de 4-metil cinamato de composto A quecompreende contatar em solução Composto A e ácido 4-metil cinâmico.

Composto A propriamente dito pode ser preparado usando-seum dos métodos gerais descritos no Pedido de Patente dos E.U.A. n°60/535,784, e US 2005/0159448A1 como descrito a seguir. Composto Atambém pode ser preparado por meio do método específico descrito peloExemplo de Referência a seguir.

Os Pedidos de Patentes dos E.U.A. previamente indicadosdescrevem inter alia os seguintes métodos gerais para a preparação decompostos ali definidos:

Procedimentos sintéticos gerais

Compostos do Pedido de Patente dos E.U.A. n° 60/535,784, eUS 2005/0159448A1 podem ser preparados a partir de materiais de partidafacilmente obteníveis usando-se os métodos e procedimentos gerais a seguir.

Como o perceberão aqueles versados na técnica, podem sernecessários grupos protetores convencionais para evitar que determinadosgrupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo protetorvantajoso para um grupo funcional particular, e também condições vantajosaspara proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo,numerosos grupos protetores, e sua introdução e remoção, encontram-sedescritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in OrganicSynthesis, terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, e referências ali indicadas.

Em um método de síntese, prepara-se compostos comoilustrado no Esquema A. (Os substituintes e variáveis mostrados nosesquemas a seguir apresentam as definições proporcionadas acima exceto seindicado de outra forma).

Esquema A

<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>

sendo que P1 representa um grupo protetor de hidróxi, p2 representa um grupoprotetor de hidróxi, e L representa um grupo de saída, como bromo.

Como mostrado no Esquema A, um composto de fórmula 1é reagido primeiramente com uma aril amina (2) dando um intermediáriode fórmula 3. Tipicamente, esta reação é conduzida em um solventeorgânico na presença de base e um catalisador de metal de transição eligante de arilfosfino com aquecimento. Uma catalisador útil paraacoplamento de um grupo arila a uma aril amina étris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) conjuntamente com rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila. A reação é aquecida tipicamente a umatemperatura entre cerca de 50°C e cerca de 120°C durante entre cerca de0,25 e cerca de 12 horas.

O grupo protetor P1 é tipicamente um grupo protetor de silila,que é removido tipicamente do intermediário de fórmula 3 usando-se umfluoreto ou reagente ácido, para proporcionar um intermediário de fórmula 4.O grupo protetor P2 é tipicamente um grupo protetor de benzila, que éremovido tipicamente do intermediário de fórmula 4 por meio dehidrogenação usando-se um catalisador de paládio sobre carbono, paraproporcionar o produto.

Um método alternativo de preparação do intermediário 3 éilustrado no Esquema B.

Esquema B

<formula>formula see original document page 9</formula>

As condições para o acoplamento de intermediários 5 e 6 noEsquema B para produzir intermediário 3 são tipicamente os mesmos usadospara acoplar intermediários 1 e 2 no Esquema A.

Outro método alternativo adicional de preparação dointermediário 3 é ilustrado no Esquema C.Esquema C

<formula>formula see original document page 10</formula>

A reação do Esquema C é realizada tipicamente em umsolvente aprótico polar na presença de base. Solventes típicos vantajososincluem sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, dimetilacetamida eanálogos. A reação é aquecida tipicamente a uma temperatura entre cerca de60°C e cerca de 140°C durante entre cerca de 0,25 e cerca de 4 horas.

Os compostos de fórmula 1 e 7 empregados nas reaçõesdescritas neste pedido são facilmente preparados por meio de procedimentosconhecidos na técnica, e descritos, por exemplo, nas Patentes dos EstadosUnidos nums. 6.653.323 B2 e 6.670.376 131, que são incorporadas aqui porreferência, e referências ali indicadas. Intermediário 5 pode ser preparado pormeio de reação do intermediário 7 com 2-(4-aminofenil)etilamina em umsolvente aprótico com aquecimento.

Intermediários 2 e 6 são comercialmente obteníveis ou sãopreparados a partir de materiais de partida facilmente obteníveis. Porexemplo, quando R5 é -[O-Ci.6alquilenil]n-NR10Rn e R6 é hidrogênio,intermediário 2', de fórmula geral 2, podem ser preparados por meio doprocesso do Esquema D.Esquema D

<formula>formula see original document page 11</formula>

sendo que R5a é definido de tal forma que -OR5a é -[0-Ci.6alquilenil]n-NR10Rn. Como um exemplo de condições de reação vantajosas para oEsquema D, a reação é conduzida em sulfóxido de dimetila na presença dehidreto de sódio. Alternativamente, a reação de intermediário 9 com ocomposto HO-R5a pode ser conduzida em um solvente, como tetraidrofurano,na presença de uma base, como t-butóxido de potássio. Intermediário 10 podeser convertido ao Intermediário 2' por meio de hidrogenação, por exemplo,usando paládio sobre carvão, em um solvente, como alcoólicos metiladosindustriais.

Detalhes adicionais relativos a condições de reação específicase outros procedimentos para preparação do Composto A encontram-sedescritos nos Exemplos e Exemplo de Referência abaixo.

Como indicado acima, compostos do Pedido de Patente dosE.U.A. n° 60/535,784, e US 2005/0159448A, incluindo Composto A, sãoagonistas potentes e seletivos de receptores P2 adrenérgicos. Assim, a presenteinvenção também proporciona um método para a profilaxia ou o tratamentode uma condição clínica em um mamífero, como um humano, para o qual umagonista seletivo de adrenorreceptor p2 é indicado, que compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal destainvenção. Em particular, a presente invenção proporciona um método do tiporeferido para a profilaxia ou o tratamento de uma doença associada comobstrução reversível das vias aéreas, como asma, doença pulmonar obstrutivacrônica (sigla em inglês: COPD), infecção do trato respiratório ou doença dotrato respiratório superior. Em um aspecto adicional a presente invençãoproporciona um método do tipo referido para a profilaxia ou tratamento deuma condição clínica selecionada dentre parto prematuro, depressão, falhacardíaca congestiva, doenças da pele (p. ex. doenças inflamatórias, alérgicas,psoriáticas, e proliferativas da pele), condições em que diminuição da acidezpéptica é desejável (p. ex. ulceração péptica e gástrica) ou doençadegenerativa dos músculos.

Na alternativa, proporciona-se também um sal da invençãopara uso na terapia médica, particularmente, para uso na profilaxia outratamento de uma condição clínica em um mamífero, como um humano, parao qual se indica um agonista seletivo de pVadrenorreceptor. Em particular,proporciona-se um sal da invenção para a profilaxia ou tratamento de umadoença associada com obstrução reversível das vias aéreas, como asma,doença pulmonar obstrutiva crônica (sigla em inglês: COPD), infecção dotrato respiratório ou doença do trato respiratório superior. Em um aspectoadicional, proporciona-se um sal da invenção para a profilaxia ou tratamentode uma condição clínica selecionada dentre parto prematuro, depressão, falhacardíaca congestiva, doenças da pele (p. ex. doenças inflamatórias, alérgicas,psoriáticas, e proliferativas da pele), condições em que se deseja redução daacidez péptica (p. ex. ulceração péptica e gástrica) ou doença degenerativados músculos.

A presente invenção também proporciona o uso de um sal dainvenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento deuma condição clínica para a qual se indica um agonista seletivo de pVadrenorreceptor, por exemplo, uma doença associada com obstruçãoreversível das vias aéreas, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), infecção do trato respiratório ou doença do trato respiratóriosuperior. Em um aspecto adicional, proporciona-se um sal da invenção nafabricação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de umacondição clínica selecionada dentre parto prematuro, depressão, falha cardíacacongestiva, doenças da pele (p. ex. doenças inflamatórias, alérgicas,psoriáticas, e proliferativas da pele), condições em que se deseja redução daacidez péptica (p. ex. ulceração péptica e gástrica) e doença degenerativa dosmúsculos.

A quantidade de um sal da invenção que é necessário para seobter um efeito terapêutico variará, evidentemente, da via de administração,do sujeito que está sendo tratado, e do distúrbio particular ou da doença queestá sendo tratada. Sais da invenção podem ser administrados por meio deinalação a uma dose de 0,0005 mg a 10 mg, de preferência, de 0,005 mg a 0,5mg, por exemplo, de 0,05 mg a 0,5 mg. A faixa de dosagem para humanosadultos é geralmente de 0,0005 mg a 10 mg por dia e, de preferência, de 0,01mg a 1 mg por dia, o mais preferivelmente de 0,05 mg a 0,5mg.

Embora seja possível que um sal da presente invenção,selecionado dentre Composto A cinamato, Composto A 4-metoxicinamato,Composto A di-(4-fenilcinamato) e Composto A 4-metilcinamato, sejaadministrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma formulaçãofarmacêutica.

Assim, a presente invenção proporciona uma formulaçãofarmacêutica compreendendo Composto A cinamato, e um carreador ouexcipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou mais outrosingredientes terapêuticos.

A presente invenção proporciona uma formulaçãofarmacêutica compreendendo Composto A 4-metoxicinamato, e um carreadorou excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um ou maisoutros ingredientes terapêuticos.A presente invenção proporciona adicionalmente umaformulação farmacêutica compreendendo Composto A di-(4-fenil cinamato),e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmenteum ou mais outros ingredientes terapêuticos.

A presente invenção proporciona adicionalmente umaformulação farmacêutica compreendendo Composto A 4-metil cinamato, eum carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente umou mais outros ingredientes terapêuticos.

As formulações incluem aquelas adequadas para administraçãooral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular,intravenosa e intra-articular), por inalação (incluindo pós ou névoas departículas finas que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóispressurizados de doses predeterminadas, nebulizadores ou insufladores), retale tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), embora a viamais vantajosa possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio dorecipiente. As formulações podem ser apresentadas convenientemente emforma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer umdos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodosincluem a etapa de associar um sal da invenção (referido a seguir tambémcomo 'ingrediente ativo') com o carreador que constitui um ou maisingredientes acessórios. De uma maneira geral, as formulações são preparadasassociando-se de maneira uniforme e íntima o ingrediente ativo comcarreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e,depois, se necessário, modelar o produto à formulação desejada.

Composições secas em pó para fornecimento tópico no pulmãopor inalação podem ser apresentadas, por exemplo, em cápsulas e cartuchosde, por exemplo, gelatina, ou bolhas de, por exemplo, folha de alumíniolaminada, para uso em um inalador ou insuflador. Formulações combinadasem pó contêm geralmente uma mistura em pó para inalação do ingredienteativo e uma base em pó vantajosa (carreador/diluente/substância excipiente),como mono-, di ou polissacarídeos (p. ex., lactose ou amido). O uso delactose é preferido. Composições em pó seco também podem incluir,adicionalmente à droga e carreador, um excipiente adicional, com um éster deaçúcar, p. ex. octaacetato de celobiose, estearato de cálcio ou estearato demagnésio.

Cada cápsula ou cartucho pode conter geralmente entre 20 uga 10 mg de um sal da invenção, opcionalmente em combinação com outroingrediente terapeuticamente ativo. Alternativamente, o composto dainvenção pode ser apresentado sem excipientes. A embalagem da formulaçãopode ser vantajosa para fornecimento de dose unitária ou de doses múltiplas.No caso de fornecimento de doses múltiplas, a formulação pode serpreviamente dosada (p. ex. como em Diskus, ver GB 2242134, Patentes dosEstados Unidos nums. 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 e 5.590.645 ouDiskhaler, ver GB 2178965, 2129691 e 2169265, Patentes dos EstadosUnidos nums. 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237, cujas revelações sãoincorporadas aqui por referência) ou dosadas durante o uso (p. ex. como emTurbuhaler, ver EP 69715 ou nos dispositivos descritos na Patente dosEstados Unidos n° 6,321,747 cujas revelações são incorporadas aqui porreferência). Um exemplo de um dispositivo de dose unitária é Rotahaler (verGB 2064336 e Patente dos Estados Unidos n° 4.353.656, cujas revelações sãoincorporadas aqui por referência). O dispositivo de inalação Diskuscompreende uma tira alongada formada de uma lâmina de base apresentandouma pluralidade de rebaixos espaçados ao longo de seu comprimento, e umalâmina de tampa fechada hermeticamente, porém de forma descascável, àmesma para definir uma pluralidade de recipientes, sendo que cada recipienteapresenta uma formulação inalável contendo um sal da invenção combinado,de preferência, com lactose. De preferência, a tira é suficientemente flexívelpara ser enrolada em uma bobina. A lâmina de tampa e a lâmina de baseapresentarão, de preferência, porções terminais de guia que não são fechadashermeticamente uma à outra, e pelo menos uma de referidas porções terminaisde guia é construída de forma conectada a um dispositivo de embobinamento.Também, de preferência, o fecho hermético entre a as lâminas de base e detampa estende-se sobre toda sua largura. A lâmina de tampa pode serdescascada, de preferência, da lâmina de base em uma direção longitudinal apartir de uma primeira extremidade da referida lâmina de base.Alternativamente, a formulação pode ser apresentada, se desejado, emconjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos em um dispositivo deinalação em que os agentes terapêuticos individuais podem ser administradossimultaneamente, mas são armazenados separadamente (ou armazenadosintegralmente ou separadamente para combinações triplas), p. ex. emcomposições farmacêuticas separadas, por exemplo, como descrito no WO03/061743.

Composições de pulverização para fornecimento tópico nopulmão por inalação podem ser formuladas, por exemplo, como soluções oususpensões aquosas ou como aerossóis fornecidos a partir de embalagenspressurizadas, como um inalador de dose predeterminada, com o uso de umpropelente liqüefeito vantajoso. Composições em aerossol vantajosas parainalação podem ser encontradas em uma suspensão ou em uma solução econtêm geralmente um sal da invenção opcionalmente em combinação comoutro ingrediente terapeuticamente ativo e um propelente vantajoso, como umfluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio, ou misturasdos mesmos, particularmente hidrofluoroalcanos, p. ex.diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano,particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3 -heptafluoro-n-propanoou uma mistura dos mesmos. Também é possível usar dióxido de carbono ououtro gás vantajoso como propelente. A composição de aerossol pode serisenta de excipiente ou pode conter opcionalmente excipientes de formulaçãoadicionais bem conhecidos na técnica, como tensoativos p. ex. ácido oléico oulecitina e co-solventes, p. ex. etanol.

Formulações pressurizadas estarão geralmente contidas em umrecipiente (p. ex. um recipiente de alumínio) fechado com uma válvula (p. ex.uma válvula dosadora) e equipado com um atuador dotado de um bocal.

Medicamentos para administração por meio de inalaçãoapresentam desejavelmente um tamanho de partículas controlado. O tamanhoótimo das partículas para inalação no sistema bronquial é usualmente de 1 a10 um, de preferência, de 2 a 5 um. Partículas apresentando um tamanhoacima de 20 um são geralmente grandes demais quando inaladas para atingiras vias aéreas pequenas. Para obter estes tamanhos de partículas as partículasdo ingrediente ativo conforme produzidas podem ter o tamanho reduzido commeios convencionais, p. ex., por meio de micronização. A fração desejadapode ser separada por meio de classificação auxiliar com ar ou peneiração. Depreferência, as partículas serão cristalinas. Quando se emprega um excipiente,como lactose, geralmente o tamanho das partículas do excipiente será muitomaior do que o medicamento inalado de acordo com a invenção. Quando oexcipiente é lactose, ele estará presente, tipicamente, como lactose moída,sendo que não mais de 85% das partículas de lactose apresentarão uma MMDde 60-90 um e não mais de 15% apresentarão uma MMD inferior a 15 um.

Sprays intranasais podem ser formulados com carreadoresaquosos ou não-aquosos com a adição de agentes, como agentes espessantes,sais tamponadores ou ácido ou álcali para ajustar o pH, agentes ajustadores deisotonicidade ou antioxidantes.

Soluções para inalação por meio de nebulização podem serformuladas com um carreador aquoso com a adição de agentes, como ácidoou álcali, sais tamponadores, agentes ajustadores de tonicidade ouantimicrobianos. Eles podem ser esterilizados por meio de filtração ouaquecimento em um autoclave, ou apresentados como um produto não-estéril.Formulações da presente invenção vantajosas paraadministração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, comocápsulas, pílulas revestidas ou tabletes, sendo que cada uma contém umaquantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos;como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou em umlíquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou umaemulsão líquida água-em-óleo. Os sais da invenção também podem serapresentados como um bolo, electuário ou pasta.

É possível preparar um tablete por meio de compressão oumoldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletescomprimidos podem ser preparados por meio de compressão do ingredienteativo, em uma máquina apropriada, a uma forma de fluxo livre, com um pó ougrânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluenteinerte, lubrificante, agente dispersantes ou tensoativo. Tabletes moldadospodem ser preparados por meio de moldagem de uma mistura do compostoem pó umidificado com um diluente líquido, em uma máquina apropriada. Ostabletes podem ser revestidos opcionalmente ou ranhurados e podem serformulados de forma a proporcionar liberação lenta ou controlada doingrediente ativo.

Formulações para administração parenteral incluem soluçõesaquosas e não-aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tamponantes,bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue dosujeito-recipiente objetivado; e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis quepodem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulaçõespodem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de doses múltiplas,por exemplo, frascos e ampolas fechados hermeticamente, e podem serarmazenadas em uma condição secada com congelamento (liofilizada)requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, soluçãosalina ou água-para-injeção, imediatamente antes do uso. Suspensões esoluções para injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir degrânulos, tabletes e pós estéreis do tipo previamente descrito.

Formulações para administração retal podem ser apresentadascomo um supositório com os carreadores usuais, como manteiga de cacau oupolietileno glicol.

Formulações para administração tópica na boca, por exemplo,bucalmente ou sublingualmente, incluem losangos compreendendo oingrediente ativo em uma base flavorizada, como sacarose e acácia outragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base,como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.

Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelascontendo uma dose eficaz, como indicado previamente, ou uma fraçãoapropriada do segundo ingrediente. Deve-se compreender que,adicionalmente aos ingredientes particularmente indicados acima, asformulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais natécnica considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelesvantajosos para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.

Os compostos e formulações farmacêuticas de acordo com ainvenção podem ser usados em combinação com, ou incluir, um ou maisoutros agentes terapêuticos, por exemplo, selecionados dentre agentesantiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (particularmente um antagonista dereceptor de M], M2, M1/M2 ou M3), outros agonistas de adrenorreceptor p2>agentes antiinfectivos (p. ex. antibióticos, antivirais), ou anti-histaminas.Assim, a invenção proporciona, em um aspecto adicional, uma combinaçãocompreendendo um sal da invenção em conjunto com um ou mais agentesterapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados dentre um agenteantiinflamatório (por exemplo, um corticosteróide ou um NSAID), um agenteanticolinérgico, outro agonista de adrenorreceptor p2, um agente antiinfectivo(p. ex., um antibiótico ou um antiviral), ou uma anti-histamina. Exemplos decombinações são aqueles compreendendo um sal da invenção em conjuntocom um corticosteróide, e/ou um anticolinérgico, e/ou um inibidor de PDE-4.Combinações vantajosas são aquelas compreendendo um ou dois outrosagentes terapêuticos.

Estará claro para uma pessoa versada na técnica que, ondeapropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s)em forma de sais, (p. ex. como sais de metal alcalino ou sais de amina oucomo sais de adição de ácido), ou pró-drogas, ou como ésteres (p. ex. alquilésteres inferiores), ou como solvatos (p. ex., hidratos) para otimizar aatividade e/ou estabilidade e/ou características físicas (p. ex., solubilidade) doingrediente terapêutico. Também estará claro que, onde apropriado, osingredientes terapêuticos podem ser usados em forma opticamente pura.

Exemplos de agentes antiinflamatórios incluemcorticosteróides e NSAIDs. Corticosteróides que podem ser usados emcombinação com os compostos da invenção são aqueles corticosteróides oraise inalados e suas pró-drogas que apresentam atividade antiinflamatória.Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona,propionato de fluticasona, S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 P-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) éster do ácido 6ct,9a-difluoro-11 P-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, ésteres de beclometasona (p. ex., o éster de 17-propionato ouo éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres demometasona (p. ex., o éster de furoato), acetonida de triamcinolona,rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, e ST-126.Corticosteróides preferidos incluem propionato de fluticasona, S-fluorometiléster de ácido 6a,9a-difluoro-11 P-hidróxi-16a-metil-17ot-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-l 7p-carbotióico e S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l ip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico, maispreferivelmente, S-fluorometil éster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11 |3-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico.

Exemplos de NSAIDs incluem cromoglicato de sódio, sódionedocromil, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (p. ex. teofilina, inibidores dePDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno,inibidores da síntese do leucotrieno, inibidores de iNOS, inibidores de triptasee elastase, antagonistas de beta-2 integrina e antagonistas ou agonistas dereceptor de adenosina (p. ex., agonistas de adenosina 2a), antagonistas decitocina (p. ex., antagonistas de quimiocina) ou inibidores de síntese decitocina.

Outros agonistas de (32-adrenorreceptor incluem salmeterol (p.ex., como o xinafoato), salbutamol (p. ex., como o sulfato ou a base livre),formoterol (p. ex., como o fumarato), fenoterol ou terbutalina e sais dosmesmos.

E possível usar um sal da invenção em combinação com uminibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4) ou um inibidor misto de PDE3/PDE4. Oinibidor específico de PDE4 útil neste aspecto da invenção pode ser qualquercomposto que é conhecido por inibir a enzima PDE4 ou que é se verificouatuar como um inibidor de PDE4, e que são apenas inibidores de PDE4, nãocompostos que inibem outros membros da família de PDE e também PDE4.Geralmente prefere-se usar um inibidor de PDE4 que apresenta uma relaçãoIC5o de cerca de 0,1 ou maior com relação à IC5o para a forma catalítica dePDE4 que liga roliprama com uma alta afinidade, dividido pela IC5o para aforma que liga roliprama com uma baixa afinidade. Para os fins destarevelação, o sítio catalítico de cAMP que liga roliprama R e S com uma baixaafinidade é denominado o sítio de ligação de "baixa afinidade" (LPDE, 4) e aoutra forma deste sítio catalítico que liga roliprama com uma alta afinidade édenominado o sítio de ligação de "alta afinidade" (HPDE 4). Este termo"HPDE4" não deveria ser contundido com o termo "hPDE4" que é usado paraindicar PDE4 humana.

Um método para determinar relações IC50 é apresentado naPatente dos Estados Unidos n° 5,998,428 que é incorporada aquiintegralmente por referência como indicado. Ver também pedido PCT WO00/51599 para outra descrição de referido ensaio.

Inibidores de PDE4 particulares são aqueles que apresentamuma relação de IC50 maior do que 0,5, e, particularmente, aqueles compostosapresentando uma relação acima de 1,0. Exemplos de compostos incluemácido eis 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1 -carboxílico,2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1 -ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol]; estes são exemplos de compostos que se ligam, depreferência, ao sítio de ligação de baixa afinidade e que apresentam umarelação de IC50 de 0,1 ou maior.

Outros compostos de interesse incluem:Compostos apresentados na Patente dos Estados Unidos n°5.552.438 expedida em 03 de setembro de 1996; esta patente e os compostosque ela revela são incorporados aqui integralmente por referência. Ocomposto de interesse particular, que é revelado na Patente dos EstadosUnidos n° 5.552.438, é ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-l-carboxílico (também conhecido comocilomalaste) e seus sais, ésteres, pró-drogas ou formas físicas.

Outros compostos de interesse incluem A WD-12-281 deelbion (Hofgen, N. et ai 15a EFMC Int Symp Med Chem (de 6 a 10 desetembro, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS n° de referência 247584020-9);um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado debenzodioxol revelado pela Kyowa Hakko in W099/16766; K-34 da KyowaHakko; V-l 1294A da Napp (Landells, L.J. et al Eur Resp J [Annu Cong EurResp Soe (de 19 a 23 de setembro, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): AbstP2393); roflumilast (CAS n° de referência 162401-32-3) e uma ftalazinona(WO99/47505, cuja revelação é incorporada aqui por referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[c] [ 1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida queé um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi preparado e publicado pela Byk-Gulden, agora Altana; arofilina em desenvolvimento pela Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji,K. et al J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), e T2585.

Outros inibidores possíveis de PDE-4 e mistos de PDE3/PDE4incluem aqueles listados no WO01/13953, cuja revelação é incorporada aquipor referência.

Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostosque atuam como antagonistas no receptor muscarínico, em particular aquelescompostos que são antagonistas dos receptores de Mj e M2. Compostosexemplares incluem os alcalóides das plantas de beladona como ilustradopelos análogos de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estescompostos são normalmente administrados como um sal, sendo aminasterciárias. Estas drogas, particularmente as formas de sal, são facilmenteobtidas junto a diversas fontes comerciais, ou podem ser realizadas oupreparadas com dados da literatura, a saber:

Atropina - CAS-51-55-8 ou CAS-51-48-1 (forma anidra),sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; oxido de atropina - CAS-4438-22-6 ouseu sal de HC1 - CAS-4574-60-1 e nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.

Homatropina - CAS-87-00-3, sal de bromidrato - CAS-51-56-9, sal de brometo de metila - CAS-80-49-9.Hiosciamina {d, I) - CAS-101-31-5, sal de bromidrato - CAS-306-03-6 e sal de sulfato - CAS-6835-16-1.

Escopolamina - CAS-51-34-3, sal de bromidrato - CAS-6533-68-2, sal de brometo de metila - CAS-155-41-9.

Anticolinérgicos particulares incluem ipratrópio (p. ex., comoo brometo), comercializados sob o nome Atrovent, oxitrópio (p. ex., como obrometo) e tiotrópio (p. ex., como o brometo) (CAS-139404-48-1). Tambémsão interessantes: metantelina (CAS-53-46-3), brometo de propantelina (CAS-50-34-9), brometo de metil anisotropina ou Valpin 50 (CAS- 80-50-2),brometo de clidínio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), iodetode isopropamida (CAS-71-81-8), brometo de mepenzolato (Patente dosEstados Unidos n° 2.918.408), cloreto de tridiexetila (Pathilona, CAS-4310-35-4), e metilsulfato de hexociclio (Trai, CAS-115-63-9). Ver tambémcloridrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4),cloridrato de triexifenidila (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1),telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, ou metoctramina, e oscompostos revelados no WO01/04118, cuja revelação é incorporada aqui porreferência.

Exemplos de anti-histaminas (também referidas comoantagonistas de receptor de Hi) incluem qualquer um ou mais dos numerososantagonistas conhecidos por inibirem receptores de H]5 e são seguros para usohumano. Todos são inibidores competitivos reversíveis da interação dehistamina com receptores de Hj. A maior parte destes inibidores, em suamaior parte antagonistas de primeira geração, apresentam uma estrutura denúcleo, que pode ser representada pela fórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 24</formula>

Esta estrutura generalizada representa três tipos de anti-histaminas geralmente obteníveis: etanolaminas, etilenodiaminas, ealquilaminas. Adicionalmente, outras anti-histaminas de primeira geraçãoincluem aquelas que podem ser caracterizadas com base em piperizina efenotiazinas. Antagonistas de segunda geração, que são não-sedativos,apresentam uma relação estrutura - atividade que é similar pelo fato de queconservam o grupo etileno do núcleo (as alquilaminas) ou que emulam ogrupo amina terciária com piperizina ou piperidina. Antagonistas exemplarescompreendem os seguintes:

Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato declemastina, cloridrato de difenil-hidramina, e dimenidrinato.

Etilenodiaminas: maleato de pirilamina, HC1 de tripelenamina,e citrato de tripelenamina.

Alquilaminas: clorofeniramina e seus sais, como o sal demaleato, e acrivastina.

Piperazinas: HC1 de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HC1de ciclizina, lactato de ciclizina, HC1 de meclizina, e HC1 de cetirizina.

Piperidinas: Astemizol, HC1 de levocabastina, loratadina ouseu análogo de descarboetóxi, e cloridrato de terfenadina e fexofenadina ououtro sal farmaceuticamente aceitável. Cloridrato de azelastina é outroantagonista de receptor de H] que pode ser usado em combinação com uminibidor de PDE4.

Exemplos de anti-histaminas preferidas incluem metapirileno eloratadina.

Assim, a invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com uminibidor de PDE4.

A invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com umcorticosteróide, p. ex., propionato de fluticasona, S-fluorometil éster do ácido6ot,9a-difluoro-11 P-hidróxi-16a-metil-17ct-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17(3-carbotióico ou S-fluorometilaéster do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-turanilcarbonil)óxi]-lip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico.

A invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com umanticolinérgico, p. ex., ipratrópio, oxitrópio ou tiotrópio.

A invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com uma anti-histamina.

A invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com uminibidor de PDE4 e um corticosteróide, p. ex., com uma anti-histamina e umcorticosteróide como descrito acima.

A invenção proporciona, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um sal da invenção em conjunto com umanticolinérgico e um inibidor de PDE-4, p. ex., com um inibidor de PDE4 eum anticolinérgico como descrito previamente.

As combinações referidas acima podem ser apresentadasvantajosamente para uso em forma de uma formulação farmacêutica e, assim,formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação, como definidoacima, em conjunto com um carreador ou diluente fisiologicamente aceitável,representam um aspecto adicional da invenção.

Os compostos individuais de referidas combinações podem seradministrados seqüencialmente ou simultaneamente em formulaçõesfarmacêuticas separadas ou combinadas. Doses apropriadas de agentesterapêuticos conhecidos serão facilmente compreendidas por aqueles comprática na técnica.

Breve descrição dos desenhos

Figura 1 mostra um padrão de difração de raios-X de cinamatode 5 - [(R)-2-(2- {4- [4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino] -fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

Figura 2 mostra um padrão de difração de raios-X de 4-metoxicinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Figura 3 mostra um padrão de difração de raios-X de di-(4-fenilcinamato) de 5-[(R)-2-(2- {4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

Figura 4 mostra um padrão de difração de raios-X de 4-metilcinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona (preparado deacordo com o método do Exemplo 4, Método 1).

Figura 5 mostra um padrão de difração de raios-X de 4-metilcinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (preparado deacordo com o método do Exemplo 4, Método 2).

Para uma melhor compreensão da invenção, os Exemplos aseguir são apresentados a título de ilustração.

Abreviaturas

DMSO Sulfóxido de dimetila

DSC Calorimetria de varredura diferencial

H20 Água

HPLC Cromatografia líquida de alta pressão

TGA Análise termogravimétrica

THF Tetraidrofurano

TLC Cromatografia de camada fina

TMS Trimetilsilano

XRPD Difração de raios X em pó

IMS Alcoólicos metilados industriaisOs métodos analíticos a seguir foram usados com relação aosExemplos de 1 a 6:

Realizou-se análise de XRPD em um difratômetro de raios-Xem pó Panalytical, modelo XTert Pro PW3040/60, número de série DY1850.

O método realiza entre de 2 a 40 graus 2-Teta com um tamanho de etapa 2-Teta de 0,0167 graus e um tempo de coleta de 31,75 segundos em cada etapausando-se um detector X'celerator.

Espectros de RMN *H foram obtidos em um espectrômetroBruker DPX400 a 400M Hz. Amostra foi dissolvida em dmso-d6 e desviosquímicos foram reportados em ppm relativamente ao sinal de TMS a 0 ppm.

Onde necessário, misturas de reação foram purificadas usando-se colunas de sílica empacotadas com Biotage.

No caso do exemplo 1 uma análise de calorimetria devarredura diferencial foi obtida usando-se um Perkin Elmer Pyris 1, númerode série 537N9062304. Amostras foram pesadas em um recipiente dealumínio, uma tampa de alumínio colocada sobre a amostra e comprimidacom uma haste de latão. Uma panela e tampa vazias serviram comoreferência. Amostras foram equilibradas a 30°C e aquecidas a 10°C/min a300°C. O instrumento foi calibrado usando-se padrões de índio, estanho echumbo.

No caso dos exemplos 2, 3 e 4, a análise de calorimetria devarredura diferencial foi obtida usando-se um TA Instruments 2920 MDSC,número de série M2920-234. Amostras foram pesadas em um recipiente dealumínio, colocou-se uma tampa de alumínio com orifícios sobre a amostra, eisto foi comprimido com uma haste de latão. Usou-se como referência umrecipiente e tampa vazia a 30°C e isto foi aquecido a 10°C/min a umatemperatura entre 250 e 350°C. O instrumento foi calibrado usando-sepadrões de índio e chumbo.

No caso do exemplo 1 obteve-se a análise termogravimétricausando-se um Perkin Elmer Pyris 1, número de série 537N9031106. Amostrasforam colocadas em um recipiente de alumínio com tara determinada e,depois, posicionados em um crisol de platina. Amostras foram aquecidas de30°C a 10°C/min a 300°C. O instrumento foi calibrado para temperaturausando-se o ponto de Curie de níquel e alumel.

No caso dos exemplos 2, 3 e 4, a análise termogravimétrica foiobtida usando-se um TA Instruments 2950 TGA, número de série HA2950-226. Amostras foram colocadas em um recipiente de alumínio com taradeterminada e, depois, posicionadas em um crisol de platina. Amostras foramaquecidas da temperatura ambiente a 10°C/min a uma temperatura entre 250 e350°C. O instrumento foi calibrado para temperatura usando-se o ponto deCurie de níquel e alumel.Exemplo de referência

Exceto se indicado de outra forma, neste Exemplo dereferência, reagentes, material de partida e solventes foram adquiridos defornecedores comerciais, por exemplo, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), J.T.Baker (Phillipsburg, NJ), e Honeywell Burdick e Jackson (Muskegon, MI),e usados sem purificação adicional; reações foram realizadas sob atmosfera denitrogênio; misturas de reação foram monitoradas por meio de cromatografia de camada fina (TLC em sílica), cromatografia líquida analítica de altodesempenho (HPLC analítica), ou espectrometria de massa; misturas dereação foram purificadas comumente por meio de cromatografia de coluna deflash em sílica-gel, ou por meio de HPLC preparativa usando-se o protocologeral descrito abaixo; amostras de RMN foram dissolvidas em solvente deuterado (CD3OD, CDC13, ou DMSO-d6), e espectros foram adquiridos comum instrumento Varian Gemini 2000 (300 M Hz) empregando-se parâmetrosconvencionais; e realizou-se a identificação espectrométrica de massa comum método de ionização com eletropulverização (ESMS) empregando uminstrumento Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX).Síntese de 5-r(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilaminol-fenil|-etilaminoVl-hidróxi-etill-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona

a. Preparação de cloridrato de 4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamina

Uma pasta fluida vigorosamente agitada de hidreto de sódio(dispersão a 60% em óleo mineral, 11,32 g, 0,28 mol) em sulfóxido dedimetila (400 ml) foi aquecida a 45°C durante 1 h. Adicionou-se então a estapasta fluida 2-amino-2-metil-l-propanol puro (25,3 g, 1 equiv.). A mistura dereação foi aquecida a 75°C durante 1 h, depois resfriada a 20°C em um banhode gelo. Adicionou-se lentamente l-fluoro-4-nitrobenzeno (40 g, 1 equiv.),mantendo-se a temperatura abaixo de 30°C, e a solução vermelha escura foiagitada à temperatura ambiente durante mais 1 h. A reação foi extinta comágua (1000 ml), extraída com diclorometano (500 ml), e a camada orgânicafoi lavada (cloreto de sódio aquoso saturado:água a 1:1, 1000 ml). O produtofoi precipitado por meio de adição de ácido clorídrico 3M (400 ml) à camadaorgânica. O sólido laranja resultante foi então filtrado e lavado comdiclorometano até o filtrado tornar-se incolor. O material sólido foiimediatamente transferido para um frasco de hidrogenação. Adicionou-sepaládio (10% em peso/peso sobre carbono, 50% em peso/peso água), seguidode metanol (500 ml). A pasta fluida foi agitada vigorosamente sob 3atmosferas de gás de hidrogênio durante 16 h. O catalisador foi então filtrado,o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi secadopor meio de azeotropização com tolueno (3 x 150 ml) dando o intermediáriotitular como um sólido branco (40 g, 0,18 mol, 65%).

b. Preparação de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilaminol-fenil} -etilamino V1 -(t-butil-dimetil-silanilóxi Vetill-8-benzilóxi-1 H-quinolin-2-ona

Uma mistura do produto da etapa a (23,2 g, 1,1 equiv.),cloridrato de 8-benzilóxi-5- {(R)-2-[2-(4-bromo-fenil)-etilamino-1 -(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil}-lH-quinolin-2-ona (66,0 g, 0,1 mol), e t-butóxido desódio (54,0 g, 5,5 equiv.) em tolueno (600 ml) foi agitada a 90°C até obter-seuma solução homogênea. Adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona) paládio (1,4 g,0,015 equiv.), seguido de rac-2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,l'-binaftila (2,87 g, 0,045equiv.). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 3 h, depois deixadaresfriar. A solução foi lavada com água (100 ml), cloreto de sódio aquososaturado:água a 1:1 (100 ml), depois secada sobre sulfato de sódio. O solventefoi removido sob pressão reduzida dando o intermediário titular como um sólidocastanho escuro (40 g bruto), que foi usada sem purificação adicional.

c. Preparação de 5-f(R)-2-(2-{4-r4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilaminol-feniü-etilamino)-l-hidróxi-etill-8-benzilóxi-lH-quinolin-2-ona

O produto da etapa precedente foi tratado com triidrofluoretode trietilamina (36 g) em 2-propanol (500 ml)/etanol (100 ml) à temperaturaambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a umterço de seu volume original. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 1M(500 ml), seguido de acetonitrila (500 ml) e acetato de isopropila (500 ml). Acamada aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódioaquoso saturado:água a 1:1 (400 ml), depois com cloreto de sódio aquososaturado (400 ml). Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio e osolvente foi removido em vácuo dando o intermediário titular (50 g bruto)como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional.

d. Síntese de 5-ITRV2-(2- {4-r4-(2-amino-2-metil-propóxiV fenilaminol-fenil)-etilamino)-1 -hidróxi-etil~|-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona

Adicionou-se hidróxido de paládio (10 g, 20% em peso/pesosobre carbono, 50% em peso/peso água) ao produto da reação precedente,seguido de etanol (500 ml). A pasta fluida foi agitada vigorosamente sob umaatmosfera de gás de hidrogênio durante 8 h. O catalisador foi filtrado e ofiltrado concentrado sob pressão reduzida dando o composto titular (40 g),que foi purificado por meio de HPLC de fase invertida e isolado como seu salde trifluoroacetato por meio de liofilização.RMN 'H (300 M Hz, DMSO-d6)

ô (ppm): 10,4 (s, 1H), 9,3 (br s, 1H), 8,7 (br s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,8 (br s,1H), 7,03 (d, 1H, J 8,2), 6,76-7,01 (m, 10H), 6,42 (d, 1H, J = 9,6), 6,1 (br s,1H), 5,33 (d, 1H, J = 9,1), 3,8 (s, 2H), 2,7-3,1 (m, 6H), 1,21 (s, 6H); m/z:[M+H+] calculado para C29H34N404, 503,3; encontrado 503,5.

Exemplo 1

Cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona(hidrato não quantificado)

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (0,11 g) foitornada em pasta fluida em tetraidrofiirano aquoso (6:4 de THF:H20 vol/vol,1,0 ml). Preparou-se ácido trans-cinâmico (0,03 g) em THF aquoso (6:4 deTHF:H20 vol/vol, 0,1 ml), a maior parte do ácido dissolveu-se. Adicionou-seuma porção da mistura de ácido à solução de base livre que foi semeada comuma pasta fluida do sal em THF aquoso (6:4 de THF:H20 vol/vol). A soluçãode semeadura havia sido preparada por meio de um método similar a estacristalização. Como não se formou uma pasta fluida espessa, adicionou-seuma mistura remanescente de ácido trans cinâmico e mais pasta fluida desemeadura.

Tendo-se agitado à temperatura ambiente de um dia para ooutro, a pasta fluida foi filtrada. O sólido filtrado foi lavado com THF aquoso(2:1 de THF:H20 vol/vol, 2 x 0,2 ml) e secado em vácuo a 45°C de um diapara o outro dando o composto titular.

Rendimento (não considerando o teor de água) de 63%.RMN ]H 400 M Hz em d6-DMSO. TMS como referência a 0 ppm.ô (ppm): 1,20 (6H) s; 2,62 (2H) t J=7,3 Hz; 2,70-2,85 (4H) m; 3,72 (2H) s;5,07 (1 H) m; 6,50 (1H) d J=15,9 Hz; 6,50 (1H) d J=9,8 Hz; 6,85 (2H) d J=8,6Hz; 6,87 (2H) d J=9,l Hz; 6,94 (1H) d J=8,l Hz; 6,99 (2H) d J=8,8 Hz; 7,00(2H) d J=8,3 Hz; 7,06 (1H) d J=8,l Hz; 7,31-7,42 (4H) m; 7,57-7,61 (2H) m;7,76 (1 H) s; 8,18 (1 H) d J=10,0 Hz

DSC: A amostra apresenta uma endotermia com um início emaproximadamente 60°C. Isto é seguido de uma segunda endotermia com um início a 106°C e uma decomposição subseqüente.

TGA: A amostra apresenta uma perda de peso de 2,8% empeso/peso da temperatura ambiente até aproximadamente 63°C. Isto é seguidode uma segunda perda de peso de 5,4% em peso/peso de 63°C aaproximadamente 108°C. Perda de peso subseqüente deve-se àdecomposição.

Análise de XRPD do produto é mostrada na Fig. 1.

Exemplo 2

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona 4-metóxi cinamato (hidrato nãoquantificado)

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (0,101 g) foitornada em pasta fluida em tetraidrofürano aquoso (1:1 de THF:H20 vol/vol,1,2 ml). Adicionou-se ácido 4-metoxicinâmico (0,036 g, predominantementetrans) à mistura. Formou-se uma solução antes que a cristalização ocorresseespontaneamente. A pasta fluida resultante foi agitada de um dia para o outroà temperatura ambiente e, depois, filtrada. O sólido filtrado foi lavado comtetraidrofürano aquoso (1:1 de THF:H20 vol/vol, 3 x 0,2ml) e secado a 45°Cem vácuo de um dia para o outro dando o composto titular.

Rendimento (não considerando o teor de água) 69%, 96% em peso/pesoRMN 'H a 400 M Hz em d6-DMSO. TMS como referência a 0 ppm.ô (ppm): 1,17 (6H) s; 2,61 (2H) t J=7,09 Hz; 2,69-2,83 (4H) m; 3,69 (2H) s;3,78 (3H) s; 5,05 (1H) m; 6,36 (1H) d J=15,9 Hz; 6,49 (1H) d J=10,0 Hz; 6,85(2H) d J=8,l Hz; 6,87(2H) d J=7,8 Hz; 6,91-7,02 (7H) m; 7,06 (1H) d J=8,lHz; 7,41 (1H) d J=15,9 Hz; 7,56 (2H) d J=8,6 Hz; 7,72 (1H) s; 8,18 (1H) dJ=10,0 Hz.

DSC: A amostra apresenta um evento endotérmico com uminício em torno de 112°C seguido de decomposição.

TGA: A amostra apresenta uma perda de peso de 5,7% empeso/peso desde a temperatura ambiente até aproximadamente 125°C. Isto éseguido de uma segunda perda de peso de 2,3% em peso/peso de 125°C aaproximadamente 170°C devido à decomposição.

Análise de XRPD do produto é mostrada na Fig. 2.

Exemplo 3

Di-(4-fenilcinamato) de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona(hidrato não quantificado)

5 - [(R)-2-(2- {4- [4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino] -fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (0,108 g) foitornada em pasta fluida em tetraidrofurano aquoso (1:1 de THF:H20, 1,2 ml).Adicionou-se ácido 4-fenilcinâmico (0,049 g) à mistura agitada à temperaturaambiente e ocorreu cristalização espontânea. A mistura foi agitada durantemais de 1 hora e, depois, filtrada. O sólido filtrado foi lavado comtetraidrofurano aquoso (1:1 de THF^O, 2 x 0,2 ml). Após descansar emcondições ambientes durante várias horas, o sólido úmido foi secado de umdia para o outro a 60°C em vácuo, dando o composto titular.Rendimento (com base em aporte de base livre, não considerando o teor deágua) = 33%, 62% em peso/peso.

Rendimento (baseado em ácido, não considerando o teor de água) = 66%RMN a 400 M Hz em d6-DMSO. TMS como referência a 0 ppm.ô (ppm): 1,23 (6H) s; 2,65 (2H) t J=7,3 Hz; 2,75-2,88 (4H) m; 3,76 (2H) s;5,10 (1H) m; 6,50 (1H) d J=9,8 Hz; 6,56 (2H) d J=15,9 Hz; 6,86 (2H) d J=8,6Hz; 6,88 (2H) d J=9,l Hz; 6,96 (1H) d J=8,l Hz; 6,99 (2H) d J=8,8 Hz; 7,00(2H) d J=8,8 Hz; 7,07 (1H) d J=8,l Hz; 7,38 (2H) t J=7,3 Hz; 7,45-7,49 (4H)m; 7,51 (2H) d J=10,3 Hz; 7,67-7,77 (13H) m; 8,19 (1H) d J=10,0 Hz.

DSC: A amostra apresenta um evento endotérmico com uminício em torno de 60°C. Isto é seguido de uma segunda endotermia com uminício a 145°C e decomposição subseqüente.

Análise de XRPD do produto é mostrada na Fig. 3

Exemplo 4

5 - [(R)-2-(2- {4- [4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona 4-metil cinamato

Método 1

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (0,21 g) foidissolvida em uma mistura de tetraidrofurano (1,2 ml) e água (1,2 ml).Adicionou-se ácido 4-metil cinâmico (0,07 g, predominantemente trans) àsolução agitada à temperatura ambiente e isto foi dissolvido. Apósaproximadamente 10 minutos ocorreu cristalização. A pasta fluida foi agitadade um dia para o outro e filtrada. A torta foi lavada com tetraidrofuranoaquoso (1:1 de THF:água, 2 x 0,4 ml, 1 x 0,2 ml) dando o composto titularque foi secado de um dia para o outro em vácuo a 45°C.

RMN 400 M Hz em D6-DMSO. D5-DMSO como referência a 2,5 ppm.5 (ppm): 1,22 (6H) s; 2,30 (3H) s; 2,64 (2H) t J=6,6 Hz; 2,72-2,86 (4H) m;3,74 (2H) s; 5,09 (1H) m; 6,43 (1H) d J=15,9 Hz; 6,49 (1H) d J=10,0 Hz; 6,86(4H) m; 6,93-7,03 (5H) m; 7,06 (1H) d J=7,8 Hz; 7,17 (2H) d J=7,8 Hz; 7,34(1H) d J=15,9 Hz; 7,45 (2H) d J=7,8 Hz; 7,75 (lH)s; 8,19 (1 H) d J=10,0 Hz

Rendimento esperado de 75%, 100% em peso/peso.

DSC: A amostra apresenta um evento endotérmico com uminício em torno de 106°C. Isto é seguido de decomposição.

TGA: A amostra apresenta uma perda de peso de 6,1% empeso/peso desde a temperatura ambiente até aproximadamente 120°C. Isto éseguido de uma segunda em peso de 2,0% em peso/peso e decomposição.

O padrão de XRPD deste produto é mostrado na Figura 4.

Método 2

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona (17,77g)foi dissolvida em uma mistura de tetraidrofurano (89 ml) e água (89 ml).Ácido 4-metil cinâmico (6,02 g, predominantemente trans) foi pesado eadicionou-se 1/4 à solução de base livre, seguido de alguns cristais desemeadura. A mistura foi agitada e adicionou-se o ácido remanescenteem porções ao longo da 1 1/2 hora seguinte. Após mais 4 horas deagitação, a pasta fluida foi filtrada. A torta foi lavada comtetraidrofurano aquoso (1:1 de THF:água, 36 ml) e, depois, comtetraidrofurano (2x18 ml) dando o composto titular que foi secado deum dia para o outro a 40-50°C em vácuo. RMN a 400 Mhz em CD3OD.

TMS como referência a Oppm.

ô (ppm): 1,39 (6H) s; 2,32 (3H) s; 2,79 (2H) t J=7,2 Hz; 2,92-3,03 (4H) m;3,87 (2H) s; 5,25 (1H) d of d J=3,9 e 8,8 Hz; 6,44 (1H) d J=15,9 Hz; 6,63(1H) d J=9,8 Hz; 6,86-6,93 (4H) m; 6,96 (1 H) d J=8,3 Hz; 6,99-7,05 (4H) m;7,15 (2H) d J=7,8 Hz; 7,19 (1H) d J=8,3 Hz; 7,36 (1H) d J=15,9 Hz; 7,38(2H) d J=7,6 Hz; 8,34 (1H) d J=9,8 Hz

Rendimento esperado: 67%, 95% em peso/peso

DSC: A amostra apresenta um evento endotérmico com uminício em torno de 67°C. Isto é seguido de segunda endotermia com um inícioem torno de 113°C e, depois, decomposição.

TGA: A amostra apresenta uma perda de peso de 3,7% empeso/peso desde a temperatura ambiente até aproximadamente 75°C. Isto éseguido de uma segunda perda de peso de 5,1% em peso/peso de 75 aaproximadamente 125°C, uma terceira perda de peso de 2,1% em peso/peso edecomposição.O padrão de XRPD deste produto é mostrado na Figura 5.

Exemplo 5

(a) Formação de 3,5 hidrato de sal de 4-metil cinamato

Adicionou-se ácido 4-metil cinâmico (33,7 g, 0,85 eq.) a umasolução de base livre 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona(que pode ser preparada de acordo com o método do Ex. 6(d)) em IMSaquoso. A mistura foi semeada, mas a semente foi dissolvida. Adicionou-seágua (3 x 50 ml, 3 x 0,34 volumes) até que a semeadura proporcionasse umacristalização lenta. Após 1,5 hora adicionou-se mais água (50 ml, 0,34volumes) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para ooutro. Adicionou-se mais água (50 ml, 0,34 volumes) à mistura. Após 4 horasa pasta fluida foi filtrada. A torta foi lavada com 15% vol/vol de IMS aquoso(3 x 150 ml, 3x1 vol), ajustando-se a primeira lavagem como 'terra seca'(sem líquido visível sobre a torta) porém removendo-se o licor da tortasignificativamente após as duas lavagens remanescentes. A torta foi secadaem uma estufa a vácuo a -100 mbar a 43°C durante aproximadamente 24horas dando o composto titular (127 g). Rendimento de 71%, 88% empeso/peso.

O XRPD do produto eqüivale ao previamente mostrado na figura 5.

(b) Diidrato de 4-metil cinamato

3,5 hidrato de 4-metil cinamato (134,9 g), preparado por meiodo método acima, foi secado em uma estufa a vácuo a 40°C com uma bombaa vácuo para reduzir até significativamente a menos de 100 mbar. A maiorparte do sólido resultante (67,7 g) foi tornada em pasta fluida em 5% emvol/vol de IMS aquoso (500 ml, 7,4 volumes) durante 7 horas. A pasta fluidafoi filtrada e a torta foi lavada com 5% em vol/vol de IMS aquoso (70 ml x 2,2x1 vol). A torta foi secada em uma estufa a vácuo (42°C, -100 mbar) deum dia para o outro dando o composto titular (61,8 g).Rendimento de 3,5 hidrato 90%, 86% em peso/peso

XRPD do produto equipara-se com aquele previamenteindicado na figura 4.

Exemplo 6

Síntese alternativa de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilaminol-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona

a. {1,1 -dimetil-2- [(4-nitrofenil)óxi] etil} amina

Uma solução de 2-amino-2-metil-l-propanol (488 g, 5,47 mol) em tetraidrofurano (1,46 1) foi adicionada ao longo de 35 min a uma soluçãode t-butóxido de potássio (634 g, 5,65 mol) em tetraidrofurano (2,95 1) a2±3°C. A mistura foi mantida a esta temperatura durante mais 55 minutosantes de se adicionar 4-fluoronitrobenzeno (551 ml, 3,90 mol) ao longo de 1hora e 25 min, mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. A mistura foiaquecida a 20±3°C e agitada durante 2 horas. Carregou-se água (1,95 1) eacetato de isopropila (1,95 1) na mistura que foi agitada, deixada sedimentar eseparada. A fase orgânica foi lavada novamente com água (1,95 1) antes de secarregar ácido clorídrico 5M (1,95 1), mantendo-se a temperatura abaixo de25°C. Adicionou-se isooctano (1,95 1) e as camadas foram separadas.

Adicionou-se ácido clorídrico 5M (322 ml) à fase aquosa que, então, foireduzida a aproximadamente 3,9 1 por meio de destilação a vácuo, causandocristalização espontânea, e isto foi agitado à temperatura ambiente de um diapara o outro. Filtração, lavagem com água (2 x 488 ml) e secagem em vácuoem torno de 48°C deu o intermediário titular como um sólido branco (972,1 g, 72%).

b. Dicloridrato de {4-r(2-amino-2-metilpropi0óxi1fenil)amina

{1,1-dimetil-2-[(4-nitrofenil)óxi] etil} amina (752,5 g, 3,05mol), 5% de Pd/C (Escat 160, 30,1 g, 53,6% em peso/peso água, 6,6 mmol dePd) e IMS (6,0 1) foram agitados sob hidrogênio à pressão atmosférica até aexotermia cessar. O catalisador foi removido por filtração através de um filtrode celite CUNO que foi lavado com IMS (3,0 1). Adicionou-se ácidoclorídrico concentrado (300 ml) à solução orgânica combinada ao longo de 45minutos dando uma pasta fluida que foi agitada à temperatura ambiente de umdia para o outro. Filtração, lavagem da torta com IMS (2 x 1,12 1) e secagemem vácuo a 37°C deu o intermediário titular como um sólido rosa (646 g,84%).

c. 5-r(R)-2-(2-{4-r4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil1-8-benzilóxi-lH-quinolin-2-ona

Adicionou-se 1,4-dioxano (4,33 1) a uma mistura dedicloridrato de {4-[(2-amino-2-metilpropil)óxi]fenil}amina (406,7 g, 1,61mol), cloridrato de 8-benzilóxi-5-{(R)-2-[2-(4-bromo-fenil)-etilamino-l-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil}-lH-quinolin-2-ona (865,4 g, 1,34 mol), t-butóxido de sódio (900 g, 9,36 mol), bis(dibenzilidenoacetona) paládio (9,4 g)e BINAP (rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l,-binaftila, 15,58 g). A mistura foiagitada e aquecida a 87±3°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, extinta com água (2,60 1) e passada através de um filtroCUNO de zetacarbono. Adicionou-se acetato de metila (2,60 1) e soluçãosaturada de cloreto de sódio (preparada com 1,66 1 de água), a solução foimisturada e as fases sedimentaram e foram separadas. A fase orgânica foilavada com solução de cloreto de sódio (623 g em 2,84 1 de água). Adicionou-se metanol (3,46 1) e ácido clorídrico concentrado (735,6 ml) à mistura dereação que foi aquecida a 50±3°C durante 17 horas antes de retornar a20±3°C. Adicionou-se solução de hidróxido de sódio 5M (3,46 1) acetato demetila (3,46 1) e salmoura saturada (preparada com 1,1 1 de água), a misturafoi agitada e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com solução decloreto de sódio (622,8 g em 2,84 1 de água) e evaporada a uma espumaescura em um evaporador rotativo (851,2 g, rendimento bruto de 107%, 98%em peso/peso).A espuma foi redissolvida em metanol (1,2 1). Uma porção dasolução (1069 g) que continha 500 g do material bruto foi injetada em umacoluna em um sistema biotage flash 150 e isto foi eluído isocraticamente (99partes de metanol, 1 parte de amônia 2M em metanol). As frações contendoproduto foram agrupadas de acordo com a pureza, frações limpas, e aquelascom baixos níveis de impurezas foram combinadas e evaporadas dando ocomposto titular como 2 espumas amarelas (massa combinada de 305,6 g,0,51 mol, rendimento de cloridrato de 8-benzilóxi-5-{(R)-2-[2-(4-bromo-fenil)-etilamino-1 -(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil}-1 H-quinolin-2-ona, 65%)

d. Síntese de 5-IYR)-2-(2- (4-r4-(2-amino-2-metil-propóxiVfenilaminol-fenil I -etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona

5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-8-benzilóxi-lH-quinolin-2-ona (145 g, 0,24 mol), preparada e purificada de uma maneira similar àquela descrita na seção c acima, hidróxido de paládio sobre carbono (29 g,20% em peso/peso de Pd numa base seca, úmido) e IMS (1,075 1) foramagitados sob hidrogênio à pressão atmosférica e aquecidos com um banho deágua a 45°C durante um total de 11,5 horas (ao longo de 2 dias). O catalisadorfoi removido por meio de filtração em um leito de celite que foi [] duas vezes com IMS (300 ml, depois 150 ml) e, depois, com IMS aquoso (2:1 deIMS:água, 150 ml). Esta solução aquosa alcoólica de base livre poderia,então, ser usada diretamente para formação de sal ou secada e evaporadadando um sólido que poderia ser redissolvido para formação de sal.

Claims (23)

1. Sal do composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): <formula>formula see original document page 41</formula>em que referido sal é selecionado dentre um sal de cinamato,-4-metoxicinamato, di-(4-fenilcinamato) e 4-metil cinamato.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser metil cinamato de-5 - [(R)-2-(2- { 4- [4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino] -fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

3. Composto, caracterizado pelo fato de ser cinamato de 5-[(R)-2-(2- {4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

4. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-metóxi cinamatode 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser di-(4-fenilcinamato) de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.

6. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de 4-metilcinamato do composto que é de fórmula: <formula>formula see original document page 41</formula>

7.Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de cinamato docomposto que é de fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de cinamato docomposto que é de fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>

9. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal 4-fenilcinamato do composto de fórmula:<formula>formula see original document page 42</formula>

10. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-metil cinamatode 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino.

11. Composto, caracterizado pelo fato de ser cinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona cristalino.

12. Composto, caracterizado pelo fato de ser 4-metóxicinamato de 5-[(R)-2-(2- {4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-l-hidróxi-etil]-8-hidróxi-lH-quinolin-2-ona cristalino.

13. Composto, caracterizado pelo fato de ser di-4-fenilcinamato de 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona cristalino.

14. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de 4-metilcinamato cristalino que é do composto de fórmula:<formula>formula see original document page 43</formula>

15. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de cinamatocristalino do composto de fórmula:<formula>formula see original document page 43</formula>

16. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de 4-metóxicinamato cristalino do composto de fórmula:<formula>formula see original document page 43</formula>

17. Composto, caracterizado pelo fato de ser sal de 4-fenilcinamato cristalino do composto de fórmula:<formula>formula see original document page 44</formula>

18. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17 e um carreador ou excipiente farmaceuticamenteaceitável, e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos.

19. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreendeum composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 eum ou mais outros ingredientes terapêuticos.

20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para a profilaxia ou tratamento de uma condição clínica para aqual se indica um agonista seletivo de adrenorreceptor p2.

21. Método para a profilaxia ou tratamento de uma condiçãoclínica em um mamífero, como um humano, para o qual se indica um agonistaseletivo de adrenorreceptor Ç>2, caracterizado pelo fato de que compreende aadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia médica.

23. Método para preparar um composto cristalino comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelofato de que compreende contatar em solução 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona com um ácido selecionado dentre ácido cinâmico, ácido 4-metoxicinâmico, ácido di-(4-fenilcinâmico) e ácido 4-metilcinâmico.