JP2013544261A5

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Publication number: JP2013544261A5
Application number: JP2013541166A
Authority: JP
Filing date: 2010-12-02
Publication date: 2014-01-30
Anticipated expiration: 2030-12-02

Claims

式（Ｉ）の化合物、およびそれらの水和物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩：

式中、Ａはアリールまたは置換アリール；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該置換基はハロゲン、シアノ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、スルホンアミド、低級アルキルアルコキシ、および置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいアリールで置換されたアルキルから成る群から選択され；
Ｂは、アリールまたは置換アリール；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、該置換基はハロゲン、シアノ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、スルホンアミド、低級アルキルアルコキシ、および置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいアリールで置換されたアルキルから成る群から選択され；
Ｑは、環構成原子として少なくとも２つの窒素原子を含む置換されていてもよい複素環基であって、前記少なくとも２つの窒素原子は、それぞれ、独立してカルボニルの炭素原子で−ＣＯ−Ａ−Ｂ基および−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ基に結合していて；モノ複素環基、架橋複素環基、ジ複素環基、およびスピロ複素環基から成る群から選ばれ；そして
Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択される。
Ａが水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロ環式アルキル、カルボン酸、およびカルボン酸エステルから成る群から選択される１以上の置換基を有していてもよいフェニルまたはピリジルであり；
Ｂが、

であって：
Ａｒはフェニルであり、Ｈｅｔはピリジルであり；
Ｒ_２は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、およびハロゲンから成る群から選ばれ；
Ｑは、環構成原子として少なくとも２つの窒素原子を含む置換されていてもよい複素環基であって、前記少なくとも２つの窒素原子は、それぞれ、独立してカルボニルの炭素原子で−ＣＯ−Ａ−Ｂ基および−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ基に結合していて；モノ複素環基、架橋複素環基、ジ複素環基、およびスピロ複素環基から成る群から選ばれ；そして
Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＡ）で表される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの水和物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩：

式中、ＺはＣ−Ｒ_１またはＮであり；
Ｑは、環構成原子として少なくとも２つの窒素原子を含む置換されていてもよい複素環であって、前記少なくとも２つの窒素原子は、それぞれ、独立してカルボニルの炭素原子で−ＣＯ−Ａ−Ｂ基および−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ基に結合していて；モノ複素環基、架橋複素環基、ジ複素環基、およびスピロ複素環基から成る群から選ばれ；
Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリールおよびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され；そして
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、およびハロゲンから成る群から選択される。
式（ＩＢ）で表される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの水和物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩：

式中、Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され；そして
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、およびハロゲンから成る群から選択され；そして

は、これらに限定されないが、

から選択される複素環基を表す。
式（ＩＣ）または（ＩＤ）または（ＩＥ）で表される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの水和物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩：

式中、Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、アルケニルまたは置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、アリールまたは置換アリール、およびヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから成る群から選ばれ、該置換基はハロゲン、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアルコキシ、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルから成る群から選択され；そして
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリルオキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、およびハロゲンから成る群から選択される。
式（ＩＦ）または（ＩＧ）または（ＩＨ）で表される、請求項１に記載の化合物、およびそれらの水和物、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩：

式中、Ｒは、メチル、トリフルオロメチル、

から成る群から選択される。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは溶媒を含有する医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療上の有効量を、治療を必要とする被験者に投与することを特徴とする、ＰＡＲＰの阻害により改善できる疾患を治療するためのＰＡＲＰの阻害剤。
ＰＡＲＰの阻害により改善できる疾患が、癌；血管疾患；炎症性疾患；移植拒絶反応；糖尿病；パーキンソン病；敗血症ショック；虚血性傷害；細胞毒性；出血性ショック；およびウイルス感染症から選択されるものである、請求項８に記載のＰＡＲＰの阻害剤。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＨＲ依存性ＤＮＡＤＳＢ修復過程が欠損している、または癌細胞がＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２が欠損している癌の患者を治療するための薬剤における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療上の許容量を、これらに限定されないが、メチルメタンスルホン酸（ＭＭＳ）、テモゾロミドおよびダカルバジン（ＤＴＩＣ）；および／またはトポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギメテカン、ジフロモテカン（ホモカンプトテシン類）などのトポイソメラーゼ−１阻害剤；および／または７−置換非シラテカン類；７−シリルカンプトテシン類、ＢＮＰ１３５０；および／またはインドロカルバゾール類などの非カンプトテシントポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤；および／またはベンゾフェナジン類、ＸＲ１１５７６/ＭＬＮ５７６およびベンゾピリドインドール類のような二重トポイソメラーゼ−ＩおよびII阻害剤；および／または抗がん剤カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンに基づく白金から選択される電離放射線剤または化学療法剤と組み合わせて患者に投与することを含む、癌患者を治療するための薬剤における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。